CARVYKTI 3.2 X 10^6 to 1 x 10^8 cells - Dispersion for infusion

CARVYKTI е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко една предходна терапия, включваща имуномодулиращо средство и протеазомен инхибитор, получили са прогресия на заболяването по време на последната терапия и са рефрактерни към леналидомид.

CARVYKTI трябва да се прилага в квалифициран център за лечение.

Терапията трябва да се започва по указания и под наблюдението на медицински специалист с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен за прилагането и лечението на пациенти с CARVYKTI.

Преди инфузията квалифицираният център за лечение трябва да разполага с най-малко 1 доза тоцилизумаб за употреба в случай на синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS) с достъп до допълнителна доза в рамките на 8 часа от всяка предходна доза (вж. точка 4.4). В случай на извънредна ситуация, когато няма наличност на тоцилизумаб поради недостиг, описан в каталога за липсващи продукти на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията трябва да са на разположение подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб.

Преди инфузията и по време на възстановителния период трябва да има на разположение апаратура за спешна помощ.

Дозировка

CARVYKTI е предназначен за автоложно приложение (вж. точка 4.4).

Лечението се състои от една доза за инфузия, съдържаща дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни T клетки в един инфузионен сак.

Таргетната доза е 0,75 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни T клетки на kg телесно тегло (не надхвърляща 1 × 10⁸ CAR-положителни жизнеспособни T клетки).

Пациенти с тегло 100 kg и по-ниско: 0,5 - 1 х10⁶ CAR-положителни жизнеспособни T клетки на kg телесно тегло.

Пациенти с тегло над 100 kg: 0,5 - 1 х 10⁸ CAR-положителни жизнеспособни T клетки (не се базира на телесното тегло).

Вижте придружаващия информационен лист на партидата (LIS) за допълнителна информация, отнасяща се до дозата.

Мостова (bridging) терапия

Преди инфузия на CARVYKTI помислете за мостова терапия по избор на предписващия лекар за намаляване на туморния товар или стабилизиране на заболяването (вж. точка 4.4).

Предварително лечение (схема за лимфоцитно изчерпване)

Схемата за лимфоцитно изчерпване трябва да се отложи, ако някой пациент има сериозни нежелани реакции от предшестващите мостови терапии (включително клинично значима активна инфекция, сърдечна токсичност и белодробна токсичност) (вж. точка 5.1).

Наличието на CARVYKTI трябва да бъде потвърдено преди започване на схемата за лимфоцитно изчерпване.

Схема за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 300 mg/m² интравенозно и флударабин 30 mg/m² интравенозно, трябва да се прилага всеки ден в продължение на 3 дни. Инфузията на CARVYKTI трябва да се приложи 5 до 7 дни след започване на схемата за лимфоцитно изчерпване. Ако отзвучаването на токсичността, дължаща се на схемата за лимфоцитно изчерпване, до степен 1 или по-ниска продължи повече от 14 дни, като по този

начин се забави приложението на CARVYKTI, схемата за лимфоцитно изчерпване трябва да се приложи отново след най-малко 21 дни след първата доза на първата схема за лимфоцитно изчерпване.

За измененията на дозата на циклофосфамид и флударабин вижте съответните Кратки характеристики на продукта на циклофосфамид и флударабин.

Премедикация

Следните лекарства трябва да се приложат на всички пациенти 30 до 60 минути преди инфузия на CARVYKTI:

• Антипиретик (парацетамол 650 до 1 000 mg перорално или интравенозно).

• Антихистамин (дифенхидрамин 25 до 50 mg или еквивалент перорално или интравенозно).

Профилактичната употреба на системни кортикостероиди трябва да се избягва, тъй като може да повлияе върху действието на CARVYKTI.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години.

Пациенти, серопозитивни за вируса на хепатит B (HBV), вируса на хепатит C (HCV) или човешкия имунодефицитен вирус (HIV)

Понастоящем липсва опит в производството на CARVYKTI за пациенти с положителен тест за HIV, активен HBV или активен HCV. Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се извърши скрининг за HBV, HCV и HIV и други инфекциозни агенти.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на CARVYKTI при деца на възраст под 18 години не са установени.

Липсват данни.

Начин на приложение

CARVYKTI е само за интравенозно приложение. НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.

Подготовка на CARVYKTI за инфузия

Преди инфузията и по време на възстановителния период трябва да се осигури наличието на тоцилизумаб и оборудване за спешна помощ, или подходящи алтернативни мерки в случай на извънредна ситуация, когато няма наличност на тоцилизумаб поради недостиг, описан в каталога за липсващи продукти на Европейската агенция по лекарствата.

Преди инфузията трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съответства на уникалната информация за пациента върху криокасетата на CARVYKTI, инфузионния сак и в информационния лист на партидата (вж. точка 4.4).

Лекарственият продукт не трябва да се размразява, докато няма готовност за употреба. Времето за размразяване на CARVYKTI и за инфузия трябва да се координира. Времето за инфузия трябва да се потвърди предварително и времето за започване на размразяването трябва да се адаптира така, че CARVYKTI да бъде на разположение за инфузия, когато пациентът е готов.

Лекарственият продукт трябва да се приложи незабавно след размразяване и инфузията трябва да се завърши в рамките на 2,5 часа от размразяването.

За подробни указания относно подготовката, приложението, предприемането на мерки в случай на случаен контакт и изхвърлянето на CARVYKTI вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапията за лимфоцитно изчерпване и поддържащата терапия.

Проследимост

Трябва да се приложат изискванията за проследимост на базираните на клетки лекарствени продукти за модерна терапия. За да се осигури проследимост, името на лекарствения продукт, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от

30 години след датата на изтичане на срока на годност на лекарствения продукт.

Общи положения

Автоложна употреба

CARVYKTI е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. CARVYKTI не трябва да се влива, ако информацията върху етикетите на продукта и информационния лист на партидата не съответстват на самоличността на пациента.

Клинична оценка преди инфузия на CARVYKTI

Инфузията на CARVYKTI трябва да се отложи, ако даден пациент има някои от следните състояния:

• клинично значима активна инфекция или възпалителни заболявания,

• нехематологична токсичност на циклофосфамид и флударабин степен ≥ 3 при схема за лимфоцитно изчерпване, с изключение на гадене, повръщане, диария или запек степен 3. Инфузията на CARVYKTI трябва да се отложи до отзвучаване на тези събития до степен

  ≤ 1,

• активна болест на присадката спрямо гостоприемника.

  Има вероятност пациентите с активно значимо заболяване на централната нервна система (ЦНС) или с минала анамнеза за такова заболяване или пациентите с намалена бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция да бъдат по-чувствителни към последствията от описаните по-долу нежелани реакции и да се нуждаят от специално внимание. Липсва опит с употребата на CARVYKTI при пациенти със засягане на ЦНС от миелом и други съществуващи клинично значими заболявания на ЦНС.

  Ефикасността/безопасността на CARVYKTI при пациенти с предходна експозиция на други анти-BCMA лечения, са неизвестни.

  Съществуват ограничени данни относно ефикасността/безопасността на CARVYKTI при повторно лекувани пациенти.

  Бързо прогресиращо заболяване

  Когато се обмисля лечение на пациентите с CARVYKTI, лекарите трябва да оценят въздействието на бързо прогресиращото заболяване върху способността на пациентите да получат CAR-T инфузия. Някои пациенти може да нямат полза от лечението с CARVYKTI поради потенциално повишен риск от ранна смърт, ако заболяването прогресира бързо по време на мостовата терапия.

  Проследяване след инфузия

  Пациентите трябва да се проследяват всеки ден в продължение на 14 дни след инфузията на CARVYKTI в квалифициран център за лечение, а след това периодично за още 2 седмици след инфузията на CARVYKTI за признаци и симптоми на CRS, неврологични събития и други прояви на токсичност (вж. точка 4.4).

  Пациентите трябва да бъдат инструктирани да останат в близост до квалифицирано лечебно заведение за най-малко 4 седмици след инфузията.

  Синдром на освобождаване на цитокини

  След инфузия на CARVYKTI може да се развие синдром на освобождаване на цитокини, включително летални или животозастрашаващи реакции.

  Почти всички пациенти получават CRS след инфузия на CARVYKTI, като повечето от тези събития са степен 1 или степен 2 (вж. точка 4.8). Медианата на времето от инфузията на CARVYKTI (Ден 1) до появата на CRS е 7 дни (диапазон: 1 до 23 дни). При приблизително 83% от пациентите началото на CRS е след Ден 3 от получаване на инфузията на CARVYKTI.

  В почти всички случаи продължителността на CRS варира от 1 до 18 дни (медиана на продължителността 4 дни). При осемдесет и девет % от пациентите продължителността на CRS е ≤ 7 дни.

  Клиничните признаци и симптоми на CRS могат да включват, но без да се ограничават до повишена температура (със или без втрисане), студени тръпки, хипотония, хипоксия и повишени чернодробни ензими. Потенциално животозастрашаващите усложнения на CRS могат да включват сърдечна дисфункция, неврологична токсичност и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH). Пациентите, които развият HLH, може да бъдат изложени на повишен риск от тежко кървене. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на тези събития, включително повишена температура. Рисковите фактори за тежък CRS включват висок туморен товар преди инфузията, активна инфекция и ранна поява на повишена температура или персистираща повишена температура след 24 часа симптоматично лечение.

  Инфузията на CARVYKTI трябва да се отложи, ако пациентът има не отзвучали сериозни нежелани реакции от предходната терапия за лимфоцитно изчерпване или мостовата терапия (включително сърдечна токсичност и белодробна токсичност), бърза прогресия на заболяването и клинично значима активна инфекция (вж. точка 4.2). Преди инфузия на CARVYKTI трябва да се приложи подходящо профилактично и терапевтично лечение на инфекциите, като трябва да се осигури пълно отзвучаване на всяка активна инфекция. Инфекции могат да възникнат и едновременно със CRS и да повишат риска от летално събитие.

  Преди инфузията трябва да се осигури наличието на поне една доза тоцилизумаб за употреба в случай на CRS. Квалифицираният център за лечение трябва да има достъп до една допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В случай на извънредна ситуация, когато няма наличност на тоцилизумаб поради недостиг, описан в каталога за липсващи продукти на Европейската агенция по лекарствата, центърът на лечение трябва да има достъп до подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на CRS всеки ден в продължение на 14 дни след инфузията на CARVYKTI в квалифициран център за лечение и периодично след това за още две допълнителни седмици след инфузията на CARVYKTI.

  Пациентите трябва да се съветват да потърсят незабавно медицинска помощ при поява на признаци или симптоми на CRS по всяко време. При първи признаци на CRS пациентът трябва незабавно да се оцени за хоспитализация и трябва да се започне лечение с поддържащи грижи и тоцилизумаб или тоцилизумаб и кортикостероиди, както е показано в Таблица 1 по-долу.

  При пациенти с тежък или не повлияващ се CRS трябва да се обмисли оценка за HLH. При пациенти с висок туморен товар преди инфузията, ранна поява на повишена температура или персистираща повишена температура след 24 часа трябва да се обмисли ранно приложение на тоцилизумаб. Употребата на миелоидни растежни фактори, особено гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF), трябва да се избягва по време на CRS. При пациенти с висок туморен товар помислете за намаляване на изходния болестен товар с мостова терапия преди инфузия на CARVYKTI (вж. точка 4.2).

  Овладяване на синдрома на освобождаване на цитокини, свързан с CARVYKTI

  Ако има съмнение за CRS, лекувайте според препоръките в Таблица 1. Трябва да се прилага поддържащо лечение за CRS (включващо, но без да се ограничава до антипиретици, поддържане с i.v. разтвори, вазопресори, допълнителен кислород и др.) според нуждите. Трябва да се имат предвид лабораторни изследвания за проследяване за дисеминирана вътресъдова коагулация (disseminated intravascular coagulation, DIC), проследяване на хематологичните показатели, както и на белодробната, сърдечната, бъбречната и чернодробната функция. При пациенти, които развиват високостепенен CRS и HLH, които остават тежки или животозастрашаващи след предходно приложение на тоцилизумаб и кортикостероиди, могат да се имат предвид други моноклонални антитела, таргетиращи цитокините (например, анти-IL1 и/или анти-TNFα), или терапия, насочена към намаляване и елиминиране на CAR-T клетките.

  Ако се подозира съпътстваща неврологична токсичност по време на CRS, прилагайте:

• Кортикостероиди в съответствие с по-агресивната интервенция въз основа на степента на CRS и неврологичната токсичност в Таблици 1 и 2,

• Тоцилизумаб според степента на CRS в Таблица 1,

• Противогърчови лекарства в съответствие с неврологичната токсичност в Таблица 2.

  Таблица 1: Указания за определяне на степента и овладяване на CRS

  Степен на CRSa	Тоцилизумабб	Кортикостероидие
  Степен 1Температура ≥38 °Cв	Може да се обмисли приложение на тоцилизумаб 8 mg/kg интравенозно (i.v.) впродължение на 1 час (да не се превишават 800 mg).	N/A
  Степен 2За овладяването на симптомите се изисква умерена намеса и те се повлияват от неяТемпература ≥38 °Cc с:Хипотония, налагаща приложението на вазопресори, и/илиХипоксия, налагаща подаване на кислород през канюлад или чрез„blow-by“ метод, илиОрганна токсичност степен 2.	Прилагайте тоцилизумаб8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (да не се превишават 800 mg).Повтаряйте тоцилизумаб според нуждите на всеки 8 часа, ако не се повлиява от интравенозни разтворидо 1 литър или увеличаване на допълнителниякислород.	Обмислете приложение на метилпреднизолон 1 mg/kg интравенозно (i.v.) два пъти дневно или дексаметазон (напр. 10 mg i.v. през 6 часа).
  	Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или се наблюдава бърза прогресия, повторете тоцилизумаб и увеличете дозата на дексаметазон (20 mg i.v. на всеки 6 до 12 часа).След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативни антицитокинови средства.гНе превишавайте 3 дози тоцилизумаб в рамките на 24 часа или общо 4 дози.
  Степен 3Симптомите изискват и се повлияват от агресивна намеса.Температура ≥38 °Cв с:	Като степен 2	Приложете метилпреднизолон 1 mg/kg i.v. два пъти дневно или дексаметазон (напр. 10 mg i.v. през 6 часа).

  Хипотония, налагаща прилагането на един вазопресор със или без вазопресин,и/илиХипоксия, налагаща подаване на кислород през високо поточна канюлад, маска, нереверсивна маска, или маска Вентури,илиОрганна токсичност степен 3 или трансаминаземия степен 4.	Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или се наблюдава бърза прогресия, повторете тоцилизумаб и увеличете дозата на дексаметазон (20 mg i.v. на всеки 6 до 12 часа).Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или се наблюдава бърза прогресия, преминете към метилпреднизолон 2 mg/kgi.v. през 12 часа.След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативни антицитокинови средства.гНе превишавайте 3 дози тоцилизумаб в рамките на 24 часа или общо 4 дози.
  Степен 4Животозастрашаващи симптоми. Необходимост от механична вентилация, непрекъсната вено-венозна хемодиализа (CVVHD).Температура ≥38 °Cв с:Хипотония, налагаща приложението на няколко вазопресора (с изкл. на вазопресин),и/или,Хипоксия, налагаща подаване на кислород с положително налягане (напр. CPAP, BiPAP, интубация и механична вентилация),илиорганна токсичност степен 4 (с изключение натрансаминаземия).	Като степен 2	Приложете дексаметазон 20 mg i.v. през 6 часа.
  	След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативни антицитокинови средстваг. Не превишавайте 3 дози тоцилизумаб в рамките на 24 часа или общо 4 дози.Ако няма подобрение в рамките на 24 часа, помислете за метилпреднизолон (1-2 g i.v., при нужда повтаряйте на всеки 24 часа; намалявайте постепенно дозата според клиничните показания) или други имуносупресори (напр. други анти-T клетъчни терапии).

  ^a Въз основа на системата за определяне на степента на ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), модифицирана така, че да включва органна токсичност.

  б За повече информация вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ тоцилизумаб. Обмислете алтернативни мерки (вж. точки 4.2. и 4.4).

  в Приписана на CRS. Хипотонията или хипоксията може не винаги да се съпровождат от повишена температура, тъй като тя може да се маскира от интервенции като напр. антипиретици или антицитокинова терапия (напр.

  тоцилизумаб или стероиди). Липсата на повишена температура не повлиява решението за лечение на CRS. В този случай лечението на CRS се ръководи от хипотонията или хипоксията и от по-тежкия симптом, който не може да се отдаде на друга причина.

  г При неповлияващ се CRS може да се имат предвид моноклонални антитела, насочени срещу цитокините (например анти-IL1 като анакинра), въз основа на практиката на лечебното заведение.

  д Ниско поточната назална канюла е ≤6 l/min; високо поточната назална канюла е >6 l/min.

  е Продължете употребата на кортикостероиди, докато събитието достигне степен 1 или по-малка; намалете постепенно дозата на стероидите, ако общата експозиция е повече от 3 дни.

  Неврологична токсичност

  Неврологична токсичност възниква често след лечение с CARVYKTI и може да бъде летална или животозастрашаваща (вж. точка 4.8). Неврологичната токсичност включва ICANS,

  двигателна и неврокогнитивна токсичност (neurocognitive toxicity, MNT) с признаци и симптоми на паркинсонизъм, синдром на Guillain-Barré, периферни невропатии и парализа на черепно-мозъчни нерви. Пациентите трябва да бъдат консултирани относно признаците и симптомите на тези прояви на неврологична токсичност, както и относно забавеното начало на някои от тези прояви на токсичност. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавно медицинска помощ за по-нататъшна оценка и лечение, ако когато и да е се появят признаци или симптоми на някоя от тези прояви на неврологична токсичност.

  Синдром на невротоксичност, свързан с имунните ефекторни клетки (Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

  При пациенти, получаващи CARVYKTI, може да се появи летален или животозастрашаващ ICANS след лечение с CARVYKTI, включително преди появата на CRS, едновременно със CRS, след отзвучаване на CRS или при отсъствие на CRS. Симптомите включват афазия, забавен говор, дисграфия, енцефалопатия, потиснато ниво на съзнание и състояние на обърканост.

  При пациенти с висок туморен товар трябва да се обмисли намаляване на изходния болестен товар с мостова терапия преди инфузия на CARVYKTI, което може да намали риска от развитие на неврологична токсичност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци или симптоми на ICANS в продължение на четири седмици след инфузията. При първи признаци на ICANS пациентът трябва незабавно да се оцени за хоспитализация и да се започне поддържащо лечение както е указано в Таблица 2 по-долу. Ранното откриване и агресивното лечение на CRS или ICANS може да бъде важно за предотвратяване на появата или влошаването на неврологичната токсичност. Продължавайте да наблюдавате пациентите за признаци и симптоми на неврологична токсичност след възстановяване от CRS и/или ICANS.

  Овладяване на неврологичната токсичност, свързана с CARVYKTI

  При първи признаци на неврологична токсичност, включваща ICANS, трябва да се обмисли неврологична оценка. Изключете други причини за неврологичните симптоми. Осигурете интензивни грижи и поддържаща терапия за тежка или животозастрашаваща неврологична токсичност.

  Ако по време на проявената неврологична токсичност се подозира съпътстващ CRS, прилагайте:

• Кортикостероиди в съответствие с по-агресивната интервенция въз основа на степента на CRS и на неврологичната токсичност в Таблици 1 и 2,

• Тоцилизумаб според степента на CRS в Таблица 1,

• Противогърчови лекарства в съответствие с неврологичната токсичност в Таблица 2.

  Таблица 2: Указания за овладяване на ICANS

  Степен на ICANSa	Кортикостероиди
  Степен 1	Обмислете приложение на дексаметазонв 10 mg интравенозно на всеки 6 до 12 часа за 2 до 3 дни.
  ICE скор 7-9б
  или потиснато ниво на съзнание: реагира спонтанно.	Обмислете приложение на неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчовете.
  Степен 2ICE скор-3-6б	Прилагайте дексаметазонв 10 mg интравенозно на всеки 6 часа за 2-3 дни или по-продължително при персистиращи симптоми.
  или потиснато ниво на съзнание: реагира на глас	Обмислете постепенно намаляване на дозата на стероидите, ако общата експозиция на кортикостероиди е повече от 3 дни.
  	Обмислете неседативни противогърчови

  	лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчовете.
  Степен 3ICE скор-0-2б(Ако ICE скорът е 0, но пациентът реагира (напр. буден с глобална афазия) и може да се извърши оценка)или потиснато ниво на съзнание: реагира само при тактилен стимул,или гърчове, както и:или повишено вътречерепно налягане (ICP): фокален/локален оток приобразно изследване на нервната системаг.	Прилагайте дексаметазонв 10 mg-20 mg интравенозно на всеки 6 часа.Ако няма подобрение след 48 часа или проявите на неврологичната токсичност се влошат, увеличете дозата на дексаметазонв до най-малко 20 mg интравенозно на всеки 6 часа; намалете постепенно дозата в рамките на 7 дни,ИЛИ увеличете до висока доза метилпреднизолон (1 g/ден, при нужда повтаряйте на всеки 24 часа; намалявайте постепенно дозата според клиничните показания).Обмислете приложение на неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчовете.
  Степен 4ICE скор -0б (пациентът не реагира и не може да се извърши оценка на ICE)или потиснато ниво на съзнание:или гърчове, както и:или моторни находкид:или повишено ICP/мозъчен оток с признаци/симптоми като напр.:	Прилагайте дексаметазонв 10 mg-20 mg интравенозно на всеки 6 часа.Ако няма подобрение след 24 часа или неврологичната токсичност се влоши, увеличете до висока доза метилпреднизолон (1-2 g/ден, при нужда повтаряйте на всеки 24 часа; намалявайте постепенно дозата според клиничните показания).Обмислете приложение на неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчовете.При подозрение за повишено ICP/мозъчен оток обмислете хипервентилация и хиперосмоларна терапия. Приложете високи дози метилпреднизолон (1-2 g/ден, при нужда повтаряйте на всеки 24 часа; намалявайте постепенно дозата според клиничните показания) и обмислете консултация с невролог и/или неврохирург.

  • всеки клиничен гърч, фокален или генерализиран, който отзвучава бързо, или

  • неконвулсивни припадъци на ЕЕГ, които отзвучават с интервенция,

  • пациентът не реагира или са необходими енергични или многократни тактилни стимули, за да реагира, или

  • ступор или кома,

  • животозастрашаващ продължителен гърч (>5 min) или

  • многократни клинични или установени чрез ЕЕГ гърчове без връщане към изходното ниво между тях,

  • дълбока фокална моторна слабост, като напр. хемипареза или парапареза

  • дифузен мозъчен оток при образно изследване на нервната система или

  • децеребрационна или декортикационна поза или

  • парализа на черепномозъчен нерв VI или

  • оток на папилата или

  • триада на Cushing

  EEГ=Електроенцефалограма; ICE= Енцефалопатия, свързана с имунните ефекторни клетки (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy)

  Бележка: Степента на ICANS и лечението се определят от най-тежкото събитие (скор на ICE, ниво на съзнание, гърч, моторни находки, повишено ICP/мозъчен оток), което не може да се отдаде на друга причина.

  a Критерии за определяне на степента на неврологична токсичност на ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019).

  б Ако пациентът реагира и може да се извърши оценка за енцефалопатия, свързана с имунните ефекторни клетки (ICE), оценете съгласно Таблица 3 по-долу.

  в Всички референции за приложение на дексаметазон се отнасят за дексаметазон или еквивалент.

  г Вътречерепният кръвоизлив със или без свързан с него оток не се счита за характеристика на невротоксичност и се изключва от класификацията на ICANS. Той може да бъде класифициран съгласно CTCAE v5.0.

  д Степента на тремора и миоклонуса, свързани с терапии с имунни ефекторни клетки, може да бъде определена в съответствие с CTCAE v5.0, но те не влияят на степента на ICANS.

  Таблица 3: Оценка за енцефалопатия, свързана с имунните ефекторни клетки (ICE)

  Инструмент при енцефалопатия, свързана с имунните ефекторни клетки (ICE)a
  	Точки
  Ориентация: ориентиран за година, месец, град, болница	4
  Наименование: назовава 3 предмета (напр. сочи часовник, писалка, копче)	3
  Изпълнява команди: (напр. „Покажи ми 2 пръста“ или„Затвори очи и покажи езика си“):	1
  Писане: способност за писане на стандартно изречение	1
  Внимание: обратно броене от 100 по десетици:	1

  a Инструмент за образуване на ICE скор

  • Скор 10: Без увреждане

  • Скор 7-9: ICANS степен 1

  • Скор 3-6: ICANS степен 2

  • Скор 0-2: ICANS степен 3

  • Скор 0: пациентът не реагира и не може да се извърши оценка за ICE: ICANS степен 4

  Двигателна и неврокогнитивна токсичност с признаци и симптоми на паркинсонизъм

  При клиничните изпитвания на CARVYKTI се съобщава за двигателна и неврокогнитивна токсичност с признаци и симптоми на паркинсонизъм. Наблюдаван е клъстър от симптоми с променливо начало, обхващащ повече от една симптоматична област, включително двигателни (напр. микрография, тремор, брадикинезия, ригидност, приведена стойка, провлачена походка), когнитивни (напр, загуба на памет, нарушение на вниманието, объркване) и промени на личността (напр. намалена мимика на лицето, изравнен афект, масковидно лице, апатия), често с едва доловимо начало (напр. микрография, изравнен афект), които при някои пациенти прогресират до невъзможност да работят или да се грижат за себе си. При повечето от тези пациенти е налице комбинация от два или повече фактора, като например високо туморно натоварване на изходно ниво (плазмоцити в костния мозък ≥ 80 %, серумен М-спайк ≥ 5 g/dl или свободна лека верига в серума ≥ 5 000 mg/l), предшестващ CRS степен 2 или по-висока, предшестващ ICANS и голяма експанзия и персистиране на CAR-T клетките. Лечението с леводопа/карбидопа (n=4) не е ефективно за подобряване на симптоматиката при тези пациенти.

  Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на паркинсонизъм, чието начало може да е забавено, и да бъдат лекувани с поддържащи грижи.

  Синдром на Guillain-Barré

  Съобщава се за синдром на Guillain-Barré (GBS) след лечение с CARVYKTI. Съобщените симптоми включват такива, които съответстват на варианта на GBS на Miller-Fisher, двигателна слабост, нарушения на говора и полирадикулоневрит (вж. точка 4.8).

  Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за GBS. Пациентите, при които се наблюдава периферна невропатия, трябва да бъдат оценени за GBS. В зависимост от тежестта на

  токсичността трябва да се обмисли лечение с интравенозен имуноглобулин (IVIG) и ескалация до плазмафереза.

  Периферна невропатия

  При клиничните изпитвания на CARVYKTI се съобщава за поява на периферна невропатия, включително сензорна, моторна или сензомоторна.

  Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на периферна невропатия. Трябва да се обмисли краткосрочно лечение със системни кортикостероиди в зависимост от тежестта и прогресията на признаците и симптомите.

  Парализа на черепно-мозъчни нерви

  При клиничните изпитвания на CARVYKTI се съобщава за поява на парализа на 7-ми, 3-ти,

  5-ти и 6-ти черепно-мозъчни нерви, някои от които са двустранни, влошаване на парализата на черепно-мозъчните нерви след подобрение и поява на периферна невропатия при пациенти с парализа на черепно-мозъчните нерви.

  Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на парализа на черепно-мозъчните нерви. Трябва да се обмисли краткосрочно лечение със системни кортикостероиди в зависимост от тежестта и прогресията на признаците и симптомите.

  Продължителни и рецидивиращи цитопении

  Пациентите може да получат цитопении в продължение на няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на CARVYKTI и трябва да се лекуват според местните ръководства. В клиничните изпитвания на CARVYKTI почти всички пациенти имат една или повече цитопенични нежелани реакции степен 3 или 4. Повечето пациенти имат медиана на времето от инфузията до първата поява на цитопения степен 3 или 4 по-малко от две седмици, като повечето пациенти се възстановяват до степен 2 или по-ниска към Ден 30 (вж. точка 4.8).

  Кръвната картина трябва да се наблюдава преди и след инфузия на CARVYKTI. При тромбоцитопения трябва да се обмисли поддържащо лечение с трансфузии. Продължителната неутропения е свързана с повишен риск от инфекция. Миелоидните растежни фактори, особено GM-CSF, имат потенциал за влошаване на симптомите на CRS и не се препоръчват по време на първите 3 седмици след CARVYKTI или до отзвучаване на CRS.

  Сериозни инфекции и фебрилна неутропения

  Сериозни инфекции, включително животозастрашаващи или летални инфекции, възникват при пациентите след инфузия на CARVYKTI (вж. точка 4.8).

  Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция преди и по време на лечение с CARVYKTI и да се лекуват по подходящ начин. Трябва да се прилагат профилактично антимикробни средства според местните ръководства. Известно е, че инфекциите усложняват протичането и лечението на съпътстващ CRS. Пациентите с клинично значима активна инфекция не трябва да започват лечение с CARVYKTI докато инфекцията не е овладяна.

  В случай на фебрилна неутропения трябва да се направи оценка за инфекция и да се лекува с широкоспектърни антибиотици, i.v. разтвори и други поддържащи грижи според медицинските показания.

  Пациентите, лекувани с CARVYKTI, може да са изложени на повишен риск от инфекция и тежко протичане на COVID-19 с възможен летален изход. Пациентите трябва да бъдат информирани относно значението на мерките за превенция.

  Вирусна реактивация

  HBV реактивация, в някои случаи водеща до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт, може да възникне при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу B клетките.

  Понастоящем няма опит в производството на CARVYKTI за пациенти, положителни за HIV, активен HBV или активен HCV. Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се направи скрининг за HBV, HCV и HIV и други инфекциозни агенти (вж. точка 4.2).

  Реактивиране на вируса на John Cunningham (JC), водещо до прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), се съобщава при пациенти, лекувани с CARVYKTI, които са получавали предходно лечение с други имуносупресивни лекарства. Съобщава се и за случаи с летален изход.

  Хипогамаглобулинемия

  При пациенти, получаващи CARVYKTI, може да възникне хипогамаглобулинемия.

  Нивата на имуноглобулините трябва да се проследяват след лечение с CARVYKTI: трябва да се прилага IVIG при IgG <400 mg/dl. Лекувайте според стандартните ръководства, включително чрез приложение на профилактика с антибиотици или антивирусни средства и проследяване за инфекция.

  Имуномедииран ентероколит

  Възможно е пациентите да развият имуномедииран ентероколит, който може да възникне няколко месеца след инфузията на Carvykti. Възможно е някои случаи да са рефрактерни на лечение с кортикостероиди и може да е уместно да се обмислят други терапевтични възможности. Има събития на перфорация на стомашно-чревния тракт, включително такива с летален изход.

  Вторични злокачествени заболявания, включително от миелоиден и Т-клетъчен произход Пациентите, лекувани с CARVYKTI, може да развият вторични злокачествени заболявания. След лечение на хематологични злокачествени заболявания с ВСМА- или CD19-насочена терапия с CAR T-клетки, включително CARVYKTI, е съобщено за развитие на злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките. Злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR-положителни злокачествени заболявания, са съобщавани в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19- или ВСМА-насочена CAR T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход.

  Пациентите трябва да се наблюдават през целия им живот за вторични злокачествени заболявания. В случай на възникване на вторично злокачествено заболяване трябва да се влезе във връзка с фирмата за докладване и получаване на указания за вземане на проби от пациента за изследване за вторично злокачествено заболяване с Т-клетъчен произход. При пациенти с HIV инфекция, свържете се с фирмата за изследване на вторични злокачествени заболявания, включително такива, които не са свързани с Т-клетките.

  Миелодиспластичен синдром (myelodysplastic syndrome, MDS) и остра миелоидна левкемия (ОМЛ), включително случаи с летален изход, възникват при пациенти след инфузия на CARVYKTI (вж. точка 4.8).

  Влияние върху вирусологични тестове

  Поради ограничените и кратки последователности на идентична генетична информация при лентивирусния вектор, използван за създаване на CARVYKTI, и HIV, някои тестове за HIV, базирани на нуклеинова киселина (NAT), може да дадат фалшиво положителен резултат.

  Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

  Пациентите, лекувани с CARVYKTI, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация. Тази информация е включена в Сигналната карта на пациента, която трябва да бъде предоставена на пациента.

  Свръхчувствителност

  При инфузия на CARVYKTI може да възникнат алергични реакции. Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, може да настъпят поради наличието на диметил сулфоксид (DMSO) или остатъчни количества канамицин в CARVYKTI. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани в продължение на 2 часа след инфузията за признаци и симптоми на тежка реакция. Започнете лечение незабавно и използвайте при пациентите този подход, който съответства на тежестта на реакцията на свръхчувствителност.

  Дългосрочно проследяване

  Очаква се пациентите да бъдат включени и проследявани в регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на CARVYKTI.

Не са провеждани проучвания за фармакокинетичните или фармакодинамичните лекарствени взаимодействия с CARVYKTI.

Едновременното приложение на продукти, за които е известно, че инхибират функцията на T клетките, не е проучвано официално. Едновременното приложение на продукти, за които е

известно, че стимулират функцията на T клетките, не е изследвано и ефектите не са известни.

Някои пациенти в клиничните изпитвания с CARVYKTI се нуждаят от тоцилизумаб, кортикостероиди и анакинра за овладяване на CRS. Клетъчната експанзия и персистирането на CARVYKTI продължават след приложение на тоцилизумаб. В Проучване MMY2001 пациентите, лекувани с тоцилизумаб (n=68), имат съответно с 81% и 72% по-висока Cmax и AUC0-28d на CARVYKTI в сравнение с пациентите (n=29), които не са получавали тоцилизумаб. Пациентите, които получават кортикостероиди (n=28), имат съответно със 75% и 112% по-висока Cmax и AUC0-28d в сравнение с пациентите, които не са получавали кортикостероиди (n=69). Освен това пациентите, които са получавали анакинра (n=20), имат съответно с 41% и 72% по-висока Cmax и AUC0-28d в сравнение с пациентите, които не са получавали анакинра (n=77). В Проучване MMY3002 резултатите, свързани с тоцилизумаб и кортикостероид, съответстват на Проучване MMY2001.

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с CARVYKTI не е проучена. Като предпазна мярка ваксинацията с живи вирусни ваксини не се препоръчва за най-малко 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечение с CARVYKTI и до имунното възстановяване след лечение с CARVYKTI.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Статусът по отношение на бременност при жените с детероден потенциал трябва да бъде проверен преди започване на лечение с CARVYKTI.

Няма достатъчно данни за експозицията, за да се даде препоръка относно продължителността на контрацепция след лечение с CARVYKTI.

В клиничните изпитвания на пациентките с детероден потенциал е препоръчвано да изполват високо ефективен метод за контрацепция, а болните мъже с партньорки с детероден потенциал или с бременни партньорки са съветвани да използват бариерен метод за контрацепция до една година след получаване на CARVYKTI.

Вижте кратката характеристика на продукта, използван за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване за информация относно необходимостта от контрацепция при пациенти, които получават такава химиотерапия.

Бременност

Липсват данни от употребата на CARVYKTI при бременни жени. Не са провеждани проучвания при животни за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието с CARVYKTI. Не е известно дали CARVYKTI има потенциал да се предава на фетуса и да предизвика фетална токсичност.

Поради това CARVYKTI не се препоръчва при бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените трябва да бъдат уведомени, че може да съществуват рискове за плода. Бременност след терапия с CARVYKTI трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Бременни жени, които са получили CARVYKTI, може да имат хипогамаглобулинемия. Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулините при новородени от майки, лекувани с CARVYKTI.

Кърмене

Не е известно дали CARVYKTI се екскретира в кърмата. Жени, които кърмят, трябва да са уведомени за потенциалния риск за кърмачето.

След приложение на CARVYKTI решението за кърмене трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на CARVYKTI върху фертилитета. Ефектите на CARVYKTI върху фертилитета при мъже и жени не са оценени в проучвания при животни (вж. точка 5.3).

CARVYKTI повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциала за неврологични събития пациентите, получаващи CARVYKTI, са изложени на риск от променено или намалено ниво на съзнание или нарушена координация в 8-те седмици след инфузия на CARVYKTI (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да се съветват да се въздържат от шофиране и практикуване на рискови професии или дейности, като напр. работа с тежки или потенциално опасни машини, по време на този начален период и в случай на нова проява на неврологичните симптоми.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на CARVYKTI е оценена при 396 възрастни пациенти с мултиплен миелом, на които е приложен CARVYKTI, в три открити клинични изпитвания: Проучване MMY2001 (N=106), което включва пациенти от основната кохорта фаза 1b/2 (Съединени щати; n=97) и допълнителна кохорта (Япония; n=9), и Проучване MMY2003 фаза 2 (n=94) и Проучване MMY3002 фаза 3 (n=196). Пациентите, завършили Проучване MMY2001, MMY2003 или MMY3002, са подходящи за включване в отделно дългосрочно проучване за проследяване (MMY4002).

Най-честите нежелани реакции на CARVYKTI (≥20%) са неутропения (90%), пирексия (85%), CRS (83%), тромбоцитопения (60%), анемия (60%), мускулно-скелетна болка (40%),

лимфопения (38%), умора (35%), левкопения (34%), хипотония (34%), хипогамаглобулинемия (33%), диария (32%), инфекция на горните дихателни пътища (32%), повишение на трансаминазите (26%), главоболие (25%), гадене (23%) и кашлица (22%).

Сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 44% от пациентите; сериозни нежелани реакции, съобщени при ≥2% от пациентите, са CRS (11%), пневмония (9%), сепсис (5%), вирусна инфекция (5%), неутропения (4%), парализа на черепните нерви (4%), ICANS (4%), енцефалопатия (3%), инфекция на горните дихателни пътища (3%), бактериални инфекции (2%), гастроентерит (2%), фебрилна неутропения (2%), тромбоцитопения (2%), хемофагоцитна

лимфохистиоцитоза (2%), моторна дисфункция (2%), диспнея (2%), диария (2%) и бъбречна

недостатъчност (2%).

Най-честите (≥5%) нехематологични нежелани реакции степен ≥ 3 са повишение на трансаминазите (11%), пневмония (11%), фебрилна неутропения (8%), сепсис (7%), пирексия

(7%), повишена гама-глутамилтрансфераза (6%), хипотония (6%), бактериална инфекция (5%) и

хипогамаглобулинемия (5%).

Най-честите (≥20%) хематологични отклонения степен ≥3 са неутропения (89%), тромбоцитопения (45%), анемия (44%), лимфопения (36%) и левкопения (33%).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

В Таблица 4 са обобщени нежеланите реакции, настъпили при пациенти, получили CARVYKTI.

В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са класифицирани по честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, където е от значение, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляваща сериозност, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 4: Нежелана реакция при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с CARVYKTI

Нежеланите реакции са съобщени, като е използван MedDRA версия 26.1

# Включва летален(ни) изход(и).

* Въз основа на групирани термини

1 Сепсис включва бактериемия, бактериален сепсис, сепсис, причинен от Candida, бактериемия, свързана с устройството, ентерококова бактериемия, ентерококов сепсис, сепсис, причинен от Haemophilus, неутропеничен сепсис, бактериемия, предизвикана от псевдомонас, сепсис, предизвикан от псевдомонас, сепсис, септичен шок, стафилококова бактериемия, стрептококов сепсис, системна инфекция, причинена от Candida и уросепсис.

2 Гастроентерит включва бактериален ентероколит, инфекциозен ентероколит, вирусен ентероколит, ентеровирусна инфекция, гастроентерит, гастроентерит, причинен от Cryptosporidium, гастроентерит, причинен от ротавирус, гастроентерит, причинен от салмонела, вирусен гастроентерит, гастроентерит, причинен от Escherichia coli, инфекция на стомашно-чревния тракт и инфекция на дебелото черво.

3 Инфекция на пикочните пътища включва цистит, инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia, инфекция на пикочните пътища, бактериална инфекция на пикочните пътища и вирусна инфекция на

пикочните пътища.

4 Анемия включва анемия, хипохромна анемия, желязодефицитна анемия и бледост.

5 Коагулопатия включва удължено активирано парциално тромбопластиново време, намален фибриноген в кръвта, отклонение в коагулационните тестове, удължено време на кръвосъсирване, коагулопатия, дисеминирана вътресъдова коагулация, хипофибриногенемия, повишено международно нормализирано съотношение, повишено ниво на протромбин и удължено протромбиново време.

6 Хиперферитинемия включва хиперферитинемия и повишен серумен феритин.

7 Делир включва възбуда, делир, дезориентация, еуфорично настроение, халюцинация, раздразнителност и безпокойство.

8 Промени на личността включва афективна лабилност, апатия, изравнен афект, безразличие, промяна на личността и масковидно изражение на лицето.

9 Енцефалопатия включва амнезия, брадифрения, когнитивно разстройство, състояние на обърканост, потиснато

ниво на съзнание, нарушение на вниманието, енцефалопатия, летаргия, увреждане на паметта, психическо увреждане, промени в психичното състояние, неинфекциозен енцефалит, психомоторно забавяне и забавен отговор на стимули.

10 Моторна дисфункция включва аграфия, брадикинезия, ригидност тип зъбчато колело, отклонения в координацията, дисграфия, птоза на клепача, екстрапирамидно разстройство, микрография, моторна дисфункция, мускулна ригидност, мускулни спазми, мускулно стягане, мускулна слабост, миоклонус, паркинсонизъм неправилна стойка и стереотипия.

11 Нарушение на съня включва хиперсомния, безсъние, нарушение на съня и сомнолентност.

12 Афазия включва афазия, дизартрия, забавена реч и нарушение на речта.

13 Парализата на черепно-мозъчни нерви включва парализа на Bell, парализа на черепно-мозъчни нерви, нарушение на лицевия нерв, лицева парализа, лицева пареза, парализа на III-ти нерв, тригеминусова парализа и парализа на VI-ти нерв.

14 Пареза включва пареза, хемипареза и парализа на перонеалния нерв.

15 Атаксия включва атаксия, нарушение на равновесието, дисметрия и нарушение на походката.

16 Периферна невропатия включва периферна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, периферна сензорна невропатия и полиневропатия.

17 Сърдечни аритмии включват предсърдно мъждене, предсърдно трептене, пълен атриовентрикуларен блок, атриовентрикуларен блок втора степен, надкамерна тахикардия, камерни екстрасистоли и камерна тахикардия.

18 Кръвоизлив включва кръвоизлив на мястото на катетъра, мозъчен кръвоизлив, конюнктивален кръвоизлив,

контузия, епистаксис, очна контузия, стомашно-чревен кръвоизлив, хематемеза, хематохезия, хематом, хематурия, хемофтиза, хематом на мястото на инфузия, кръвоизлив в долната част на стомашно-чревния тракт, контузия на устата, кръвоизлив след процедура, белодробен кръвоизлив, ретинален кръвоизлив, ретроперитонеален кръвоизлив, субарахноидален кръвоизлив и субдурален хематом.

19 Диспнея включва остра дихателна недостатъчност, диспнея, диспнея при усилие, дихателна недостатъчност, тахипнея и свиркащи хрипове.

20 Диария включва колит и диария.

21 Бъбречна недостатъчност включва остро бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта, хронична бъбречна болест, бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане.

22 Оток включва оток на лицето, задържане на течности, генерализиран оток, хиперволемия, локализиран оток,

оток, периферен оток, оток на небцето, периорбитален оток, периферно подуване, белодробна конгестия, белодробен оток, оток на скротума и отичане на езика.

От 196-те пациенти в Проучване MMY3002 20 пациенти със заболяване с по-висок риск са получили прогресия рано и бързо по време на мостова терапия преди инфузията CARVYKTI и са получили CARVYKTI като последваща терапия (вж. точка 5.1). При тези пациенти MNT се съобщава при един пациент (5%) и е лека (степен 1 или 2). Съобщенията за CRS са с по-висока честота на степен 3 и степен 4 (25%), включително случаи на CRS, усложнени с HLH (10%) или DIC (10%). ICANS се съобщава с по-висока честота (35%) и тежест (10%) при степен 3. Петима пациенти са починали от летални събития, свързани с CARVYKTI (2 поради кръвоизлив в контекста на HLH или DIC и 3 поради летални инфекции).

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

CRS се съобщава при 83% от пациентите (n=330); 79% (n=314) от пациентите имат събития на CRS, които са степен 1 или степен 2, 4% (n=15) от пациентите имат събития на CRS степен 3 или степен 4 и <1% (n=1) от пациентите имат събитие на CRS степен 5. Деветдесет и осем процента от пациентите (n=324) се възстановяват от CRS.

Продължителността на CRS е ≤18 дни при всички освен при един пациент, при който продължителността е 97 дни, усложнен от вторична HLH с последващ летален изход. Най-честите (≥10%) признаци или симптоми, свързани с CRS, включват пирексия (82%), хипотония (28%), повишена аспартат аминотрансфераза (ASAT) (12%) и хипоксия (10%). Вижте точка 4.4 за указания за проследяване и лечение.

Неврологична токсичност

Неврологична токсичност възниква при 23% от пациентите (n=90), 6% (n=22) от пациентите имат неврологична токсичност степен 3 или степен 4, а 1% (n=3) от пациентите имат неврологична токсичност степен 5 (един случай на ICANS, един - на неврологична токсичност с продължаващ паркинсонизъм, и един - на енцефалопатия). В допълнение, единадесет пациенти са с летален изход, които са имали неврологична токсичност към момента на смъртта. Осем летални случая се дължат на инфекция (включително два смъртни случая при пациенти с налични признаци и симптоми на паркинсонизъм, както е описано по-долу) и един смъртен случай се дължи на дихателна недостатъчност, кардиореспираторен арест и интрапаренхимен кръвоизлив. Вижте точка 4.4 за указания за наблюдение и лечение.

Синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (ICANS)

В сборни проучвания (n=396) ICANS възниква при 11% от пациентите (n=45), като 2% (n=8) получават ICANS степен 3 или 4, а <1% (n=1) са получили ICANS степен 5. Симптомите включват афазия, забавяне на речта, дисфагия, енцефалопатия, потиснато ниво на съзнание и състояние на обърканост. Медианата на времето от инфузията на CARVYKTI до първата поява на ICANS е 8 дни (диапазон: 2 до 15 дни, с изключение на 1 пациент с поява след 26 дни), а медианата на продължителността е 3 дни (диапазон: 1 до 29 дни, с изключение на 1 пациент с последващ летален изход след 40 дни).

Двигателна и неврокогнитивна токсичност с признаци и симптоми на паркинсонизъм

От 90 пациенти в сборните проучвания (n=396), които са получили някаква проява на невротоксичност, деветима пациенти от мъжки пол са получили неврологична токсичност с няколко признака и симптома на паркинсонизъм, различни от ICANS. Максималните степени на токсичност на паркинсонизма са: степен 1 (n=1), степен 2 (n=2), степен 3 (n=6). Медианата на времето до поява на паркинсонизъм е 38,0 дни (диапазон: 14 до 914 дни) от инфузията на CARVYKTI. Един пациент (степен 3) е починал от неврологична токсичност и наличен паркинсонизъм 247 дни след приложението на CARVYKTI, а двама пациенти (степен 2 и степен 3) с наличен паркинсонизъм са починали от инфекциозни причини 162 и 119 дни след приложението на CARVYKTI. Един пациент се възстановява (степен 3). При останалите

5 пациенти симптомите на паркинсонизъм са се задържали до 996 дни след приложението на CARVYKTI. Всичките 9 пациенти имат анамнеза за предшестващ CRS (n=1 степен 1; n=6 степен 2; n=1 степен 3; n=1 степен 4), а 6 от 9 пациенти имат предшестващ ICANS (n=5 степен 1; n=1 степен 3).

Синдром на Guillain-Barré

В сборните проучвания (n=396) при един пациент се съобщава за GBS след лечение с CARVYKTI. Въпреки че симптомите на GBS са се подобрили след лечение със стероиди и IVIG, пациентът е починал 139 дни след приложението на CARVYKTI поради енцефалопатия след гастроентерит с налични симптоми на GBS.

Периферна невропатия

В сборните проучвания (n=396) 28 пациенти са развили периферна невропатия, която се проявява като сензорна, моторна или сензомоторна невропатия. Медианата на времето на поява на симптомите е 58 дни (диапазон: 1 до 914 дни), медианата на продължителността на случаите на периферна невропатия е 142 дни (диапазон: 1 до 1062 дни), включително тези с налична невропатия. От тези 28 пациенти, 5 имат периферна невропатия степен 3 или 4 (която отзвучава при 1 пациент или без съобщено лечение, като продължава при другите 4 пациенти, включително при един пациент, който се подобрява след лечение с дексаметазон). При останалите 23 с периферна невропатия степен ≤ 2, периферната невропатия отзвучава без съобщено лечение при 7 пациенти и след лечение с дулоксетин при 3 пациенти, като продължава при другите 9 пациенти.

Парализа на черепно-мозъчни нерви

В сборните проучвания (n=396) при 27 пациенти е наблюдавана парализа на черепно-мозъчни нерви. Медианата на времето до появата на симптомите е 22 дни (диапазон: 17 до 101 дни) след инфузията на CARVYKTI, а медианата на времето до отзвучаването е 61 дни (диапазон: 1 до 443 дни) след появата на симптомите.

Продължителни и рецидивиращи цитопении

Цитопении степен 3 или 4 в Ден 1 след приложението, които не отзвучават до степен 2 или по-ниска към Ден 30 след инфузията на CARVYKTI, включват тромбоцитопения (33%), неутропения (28%), лимфопения (25%) и анемия (3%). След Ден 60 след CARVYKTI при 23%, 21%, 7% и 4% от пациентите се наблюдава съответно лимфопения, неутропения, анемия и тромбоцитопения степен 3 или 4 след първоначалното възстановяване от цитопения степен 3 или 4.

В Таблица 5 е показана честотата на цитопении степен 3 или степен 4, възникващи след приложение, които не отзвучават до степен 2 или по-ниска съответно към Ден 30 и Ден 60.

Таблица 5: Честота на продължителни и рецидивиращи цитопении след лечение с CARVYKTI (N=396)

a Лабораторният резултат с най-тежката степен на токсичност се използва за календарен ден. Дефиниция за възстановяване: трябва да има 2 последователни резултата степен ≤ 2 в различни дни при възстановителен период ≤10 дни.

Бележки: Лабораторните резултати, оценени след Ден 1 до Ден 100 за MMY2001 и MMY2003, Ден 112 за MMY3002, или началото на последващата терапия, което настъпи първо, са включени в анализа.

Тромбоцитопения: степен 3/4 – брой тромбоцити < 50 000 клетки/µl. Неутропения: степен 3/4 - брой неутрофили < 1 000 клетки/µl.

Лимфопения: степен 3/4 - брой лимфоцити < 0,5×10⁹ клетки/l.

Анемия: степен 3 – хемоглобин <8g/dl. Степен 4 не е дефинирана чрез лабораторни данни по NCI-CTCAE v5. Процентите се основават на броя лекувани пациенти.

Сериозни инфекции

Инфекции възникват при 54% от пациентите (n=213); 18% от пациентите (n=73) получават инфекции степен 3 или степен 4, а летални инфекции (пневмония, причинена от COVID-19, пневмония, сепсис, колит, причинен от Clostridium difficile, септичен шок, бронхопулмонална аспергилоза, псевдомонален сепсис, неутропеничен сепсис и белодробен абсцес) възникват при 4% от пациентите (n=17). Най-често съобщаваните (≥ 2%) инфекции от степен 3 или по-висока са пневмония, пневмония, причинена от COVID-19, и сепсис. Фебрилна неутропения е наблюдавана при 6% от пациентите, като 2% получават сериозна фебрилна неутропения.

Вижте точка 4.4 за указания за наблюдение и лечение.

Хипогамаглобулинемия

В сборните проучвания (n=396) хипогамаглобулинемия се наблюдава при 34% от пациентите, като 5% от пациентите получават хипогамаглобулинемия степен 3. Лабораторните нива на IgG спадат под 500 mg/dl след инфузията при 91% (360/396) от пациентите, лекувани с CARVYKTI. Хипогамаглобулинемия се наблюдава при 92% (364/396) от пациентите след инфузия или като нежелана реакция, или като лабораторно ниво на IgG под 500 mg/dl. Петдесет и осем процента от пациентите са получили IVIG след CARVYKTI или поради нежелана реакция, или за профилактика. Вижте точка 4.4 за указания за наблюдение и лечение.

Имуногенност

Имуногенността на CARVYKTI е оценена с помощта на валидиран метод за откриване на свързващи антитела срещу CARVYKTI преди приложението, а в множество времеви точки - след инфузията. В сборните проучвания (N=369) 23% (83/363) от пациентите с подходящи проби са положителни за анти-CAR антитела, появяващи се в хода на лечението.

Няма категорични доказателства, че наблюдаваните анти-CAR антитела повлияват кинетиката на първоначалната експанзия и персистиране, ефикасността или безопасността на CARVYKTI.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсват данни относно признаците или последствията от предозиране с CARVYKTI.