Anastrogratis 1 mg film-coated tablets

Фармакокинетична група: ензимни инхибитори, АТС код: L02BG03

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Анастрозол е мощен и високо селективен нестероиден инхибитор на ароматазата. При жени след менопауза естрадиолът се произвежда предимно чрез превръщане на андростендиона в естрон с помощта на ензимния комплекс ароматаза в периферните тъкани. След това естрон се превръща в естрадиол. Доказано е, че намаляването на нивата на циркулиращия естрадиол оказва благоприятно въздействие при жени с карцином на гърдата. При жени след менопауза дневна доза от 1 mg анастрозол води до потискане на естрадиола над 80%. което е доказано чрез високо чувствителна проба.

Анастрозол не притежава прогестагенно, андрогенно или естрогенно действие.

До 10 mg дневна доза анастрозол не е повлияла секрецията на кортизола или алдостерона, измерена преди и след обичайното стимулиране на АКТХ. Поради това не е необходимо добавяне на кортикостероиди.

Клинична ефикасност и безопасност

Авансирал рак на гърдата

Лечение от първа линия при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата

Проведени са 2 двойнослепи, контролирани клинични проучвания със сходен дизайн (Проучване 1033IL/0030 и Проучване 1033IL/0027) с цел оценка на ефикасността на Анастрогратис в сравнение с тамоксифен, като лечение от първа линия на положителен за хормонални рецептори или с неизвестна експресия на хормонални рецептори локално авансирал или метастазирал рак на гърдата при постменопаузални жени. Общо 1 021 пациентки са рандомизирани да получават или Анастрогратис 1 mg еднократно дневно, или тамоксифен 20 mg еднократно дневно. И в двете проучвания първичните крайни точки са време до прогресия на тумора, степен на обективно повлияване на тумора и безопасност.

По отношение на първичните крайни точки, Проучване 1033IL/0030 показва, че Анастрогратис е със статистически значимо предимство пред тамоксифен за времето до прогресия на тумора (Коефициент на риск (HR) 1,42; 95% Доверителен интервал (С1) [1,11; 1,82]; Медиана на времето до прогресия 11,1 и 5,6 месеца съответно за Анастрогратис и тамоксифен, р=0,006); степента на обективно повлияване на тумора е сходна при Анастрогратис и тамоксифен. Проучване 1033IL/0027 показва, че Анастрогратис и тамоксифен са със сходни степен на обективно повлияване на тумора и време до прогесия на тумора. Резултатите за вторичните крайни точки подкрепят резултатите за първичните крайни точки за ефикасност. В терапевтичните групи и в двете проучвания има твърде малко смъртни случаи, за да може да се правят заключения относно разликите в общата преживяемост.

Лечение от втора линия при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата

Анастрогратис е проучван в две контролирани клинични проучвания (Проучване 0004 и Проучване 0005) при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата и прогресия на заболяването след лечение с тамоксифен за авансирал или ранен рак на гърдата Общо 764 пациентки са рандомизирани да получават или единична дневна доза Анастрогратис 1 mg или 10 mg, или мегестрол ацетат 40 mg четири пъти дневно. Първичните променливи за ефикасност са време до прогресия и степени на обективно повлияване. Изчислена е и степента на дългосрочно стабилизиране (над 24 седмици), степента на прогресия и на преживяемост. По отношение на показателите за ефикасност и в двете проучвания няма значими разлики между терапевтичните рамена.

Адювантно лечение на ранен инвазивеп рак на гърдата при положителни за хормонални реиептори пациентки

В голямо проучване във фаза III, проведено при 9 366 постменопаузални жени с операбилен рак на гърдата, лекувани в продължение на 5 години (вж. по-долу), Анастрогратис показва статистически значимо превъзходство пред тамоксифен по отношение на свободната от заболяване преживяемост. В проспективно дефинираната положителна за хормонални рецептори популация се установява превъзходство на Анастрогратис по отношение на свободната от заболяване преживяемост в сравнение с тамоксифен.

Таблица 3 Резюме на крайните точки от АТАС: Анализ след приключване на 5-годишното лечение

^аВ свободната от заболяване преживяемост се включват всички рецидиви и се дефинира като времето до първи локо-регионален рецидив, нов рак на контралатералната гърда, далечен рецидив или смърт (по каквато и да е причина).

^bОтдалечена свободна от заболяване преживяемост се дефинира като времето до първи далечен рецидив или смърт (по каквато и да е причина).

^сВремето до настъпване на рецидив се дефинира като времето до първи случай на локо-регионален рецидив, нов рак на контралатералната гърда, далечен рецидив или смърт вследствие на рака на гърдата.

^dВремето до настъпване на далечен рецидив се дефинира като времето до настъпване на първи далечен рецидив или смърт вследствие на рак на гърдата ^е Брой (%) починали пациенти

В сравнение с тамоксифен, комбинацията от анастрозол и тамоксифен не показва предимство по отношение на ефикасността - както в общата група, така и в популацията положителни за хормонални рецептори пациентки. Този терапевтичен ръкав отпадна от проучването.

При удължаване на проследяването до средно 10 години се установява, че дългосрочното сравнение на терапевтичните ефекти на анастрозол и тамоксифен е в съответствие с предшестващите анализи.

Адювантно лечение на ранен инвазивен рак на гърдата, при патентни, положителни за хормонални рецептори, на адювантно лечение с тамоксифен В проучване във фаза III (Проучване 8 на Австрийската група за изучаване на рака на гърдата и колоректалния карцином, Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), проведено при 2 579 постменопаузални жени с положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата, които са оперирани с или без провеждане на лъчелечение, и без провеждане на химиотерапия (вж. по-долу), при които след 2-годишно адювантно лечение с тамоксифен се преминава към лечение с Анастрогратис, след средно 24-месечно проследяване анализът показва статистически значимо превъзходство по отношение свободната от заболяване преживяемост в сравнение с групата пацинетки останали на лечение с тамоксифен.

Тези резултати се подкрепят и от данните от две други сходни проучвания (GABG/ARNO 95 и ITA), в едното от които пациентките са оперирани и преминали курс химиотерапия, както и комбинираният анализ на ABCSG 8 и GABG/ARNO 95.

В тези 3 проучвания профилът на безопасност на Анастрогратис е в съответствие с профила на безопасност, уточнен при постменопаузални жени с положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата.

Минерална костна плътност (МКП)

В проучване във фаза III/IV (Проучване на приложението на анастрозол с бифосфоната ризедронат, Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), 234 постменопаузални жени c положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата, планирани за лечение с Анастрогратис 1 mg/дневно, са разделени в групи с нисък, умерен и висок риск според риска за развитие на патологична фрактура. Първичният показател за ефикасност е анализът на костната плътност на поясните прешлени, определена чрез DEXA сканиране. Всички пациентки са получавали витамин D и калций. Пациентките в групата с нисък риск са получавали само Анастрогратис (N=42), пациентките в групата с умерен риск са рандомизирани да получават или Анастрогратис плюс ризедронат

35 mg веднъж седмично (N=77), или Анастрогратис плюс плацебо (N=77), а

пациентките в групата с висок риск са получавали Анастрогратис плюс ризедронат 35 mg веднъж седмично (N=38). Първичната крайна точка е промяната на костната плътност на поясните прешлени на 12-ия месец в сравнение с изходното ниво.

Главният 12-месечен анализ показва, че пациентките, които изходно са били с умерен и висок риск за патологични фрактури, не показват понижаване на костната плътност (определена като костна плътност на поясните прешлени чрез DEXA сканиране) при лечение с анастрозол 1 mg/дневно в комбинация с ризедронат 35 mg еднократно седмично. В допълнение, в групата пациентки с нисък риск, лекувани само с анастрозол 1 mg/дневно, се установява понижаване на МКП, което не е статистически значимо. Тези резултати се потвърждават и от вторичния показател за ефикасност - промяната на 12-ия месец в сравнение с изходната стойност на МКП на проксималната бедрена кост.

Това проучване предоставя данни, според които в лечението на евентуалното намаляване на минералната костна плътност при постменопаузални жени с ранен рак на гърдата, предвидени за лечение с анастрозол, може да се има предвид прилагане на бифосфонати.

Педиатрична популация

Анастрогратис не е показан за употреба при деца и юноши. Ефикасността му не е установена в проучваните педиатрични популации (вж. по-долу). Броят лекувани деца е твърде малък, за да се направят надеждни заключения относно безопасността. Няма данни за потенциалните дългосрочни ефекти на лечението с Анастрогратис при деца и юноши (вж. точка 5.3).

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с анастрозол в една или повече подгрупи на педиатричната популация при деца с нисък ръст в резултат на дефицит на хормон на растежа, гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет, гинекомастия и синдром на McCune-Albright (вж. точка 4.2)

Нисък ръст в резултат на дефицит на хормона на растежа

Проведено е рандомизирано двойносляпо многоцентрово проучване, оценяващо 52 момчета в пубертета (на възраст от 11 до 16 години включително) с дефицит на хормон на растежа (ДХР), лекувани в продължение на 12 до 36 месеца с анастрозол 1 mg/дневно или плацебо в комбинация с хормон на растежа. Само 14 от пациентите на лечение с анастрозол са завършили 36-месечния курс на лечение.

Не се установява статистически значима разлика от плацебо по отношение на свързаните с растежа параметри - очакван ръст при завършване на растежа, ръст, ръст ИСО (индекс на стандартното отклонение) и скорост на растеж. Не са налични данните за окончателния ръст. Макар броят на лекуваните деца да е твърде малък, за да може да се направи достоверно заключение относно безопасността, в сравнение с групата на плацебо в групата на лечение с анастрозол се установява повишена честота на фрактурите и тенденции към намаляване на минералната костна плътност.

Гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет

Открито, несравнително, многоцентрово проучване оценява 14 момчета (на възраст от 2 до 9 години) с наследствен гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет, лекувани с комбинация от анастрозол и бикалутамид. Първичната цел на проучването е оценката на ефикасността и безопасността на тази терапевтична схема при приложението й в продължение на 12 месеца. Тринадесет от включените 14 пациента са завършили 12-месечното комбинирано лечение (един пациент е загубен за проследяването). След 12-месечно лечение няма значима разлика в скоростта на растеж в сравнение със скоростта на растеж през 6-те месеца преди включване в проучването.

Проучвания за лечение на гинекомастия

Проучване 0006 е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване при 82 момчета в пубертет (на възраст от 11 до 18 години включително) с гинекомастия с давност над 12 месеца, лекувани с анастрозол 1 mg/дневно или плацебо в продължение на не повече от 6 месеца. След 6-месечно лечение не се наблюдава значима разлика между групите на анастрозол 1 mg и плацебо по отношение на броя пациенти с намаляване с 50% или повече на общия обем на гърдите.

Проучване 0001 е открито фармакокинетично проучване с многократно прилагане на анастрозол 1 mg/дневно при 36 момчета в пубертет с гинекомастия с давност под 12 месеца. Вторичните цели на проучването са определянето на процента пациенти с намаляване след 6-месечно лечение на изчисления общ обем на двете гърди с поне 50% в сравнение с изходния, определяне на поносимостга и определяне на безопасността на лечението. Наблюдавано е намаляване с 50% и повече от общия обем на гърдите при 56% (20/36) от момчетата след 6 месеца.

Проучване при синдром наMcCune-Albright

Проучване 0046 е международно, многоцентрово, открито експлораторно проучване на приложение на анастрозол при 28 момичета (на възраст от 2 до <10 години) със синдром на McCune-Albright(MAS). Първичната цел на проучването е оценката на безопасността и ефикасността на приложението на анастрозол 1 mg/дневно при пациенти с MAS. Оценката на ефикасността на проучваното лечение се прави въз основа на процента пациентки, покриващи дефинираните критерии, свързани с вагинално кървене, костна възраст и скорост на растеж. Не се установява статистически значима промяна в резултат на лечението на броя дни с вагинално кървене. Няма клинично значима промяна в стадирането по Танер, средния яйчников обем и средния маточен обем. Не е наблюдавана статистически значима промяна в скоростта на увеличаване на костната възраст по време на лечението в сравнение с изходната. Скоростта на растеж (в cm/годишно) показва значимо намаляване (р<0,05) между изходна стойност преди лечението) и по време на 12-месечното лечение, като и между изходната стойност (преди лечението) и второто 6-месечие от лечението (от 7-и до 12-ти месец).

Абсорбцията на анастрозол е бърза и максималните плазмена концентрации се достигат до 2 часа след приемането (на гладно). Анастрозол се елиминира бавно с време на полуживот от 40 до 50 часа. Приемът с храната слабо намалява скоростта, но не и степента на резорбция. Не се очаква слабото намаление на скоростта на резорбцията да доведе до клинично значим ефект върху стационарната плазмена концентрация при приемане на Анастрогратис таблетки веднъж дневно. Приблизително 90% до 95% от плазмените равновесни концентрации на анастрозол се достигат след 7 дни. Няма данни за зависимост на фармакокинетичните параметри на анастрозол от времето или дозата.

Фармакокинетиката на анастрозол не зависи от възрастта на жените в менопауза.

Само 40% от анастрозол в плазмата е свързан с плазмените протеини.

Анастрозол се отделя бавно с плазмен елиминационен полуживот 40-50 часа.

Анастрозол се метаболизира много добре при жени в менопауза, като по-малко от 10% се екскретират в урината в непроменен вид до 72 часа след приемането. Метаболизмът на анастрозол се извършва чрез N-дезалкилиране, хидроксилиране и глюкурониране. Метаболитите се екскретират предимно чрез урината. Триазолът, основният метаболит в плазмата и урината, не инхибира ароматазата. Видимият орален клирънс на анастрозол при доброволци със стабилна чернодробна цироза или бъбречно увреждане е била в границите, наблюдавани при здрави доброволци.

Бъбречна и чернодробна недостатъчност

Привидният кпирънс (CL/F) на анастрозол след перорално приложение е приблизително 30% по-нисък при доброволци със стабилна чернодробна цироза в сравнение със съответстващите им контроли (Проучване 10331L/0014). Все пак плазмените концентрации на анастрозол при доброволците с чернодробна цироза са в диапазона от концентрации, наблюдавани при нормални лица в други проучвания. Плазмените концентрации на анастрозол, наблюдавани по време на дългосрочни изпитвания за ефикасност при пациенти с чернодробно увреждане, са в диапазона от плазмени концентрации на анастрозол, наблюдавани при пациенти без чернодробно увреждане.

Привидният клирънс (CL/F) на анастрозол след перорално приложение не е променен при доброволци с тежко бъбречно увреждане (GFR <30 ml/min) в Проучване 1033IL/0018, което е в съответствие с факта, че анастрозол се елиминира главно чрез метаболизъм. Плазмените концентрации на анастразол, наблюдавани по време на дългосрочни проучвания за ефикасност при пациенти с бъбречно увреждане, са в диапазона от плазмени концентрации на анастрозол, наблюдавани при пациента без бъбречно увреждане, анастрозол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречна увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация

При момчета с гинекомастия (10-17 години) през пубертета анастрозол се резорбира бързо, разпределя се широко и се елиминира бавно с полуживот приблизително 2 дни. При момичета (3-10 години) клирънсът на анастрозол е по- нисък, отколкото при по-големите момчета, а експозицията му е по-висока. При момичета анастрозол се разпределя широко и се елиминира бавно.