Ambrisentan Teva 5 mg film-coated tablets
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ambrisentan 5 mg
Амбрисентан Тева е показан за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) при възрастни пациенти с функционален клас (ФК) по СЗОII до III, включително и за употреба в комбинирана терапия (вж. точка 5.1). Доказана е ефикасността му при идиопатична БАХ (ИБАХ) и при БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан.
Лечението трябва да се започва само от лекар с опит в лечението на БАХ.
ДозировкаМонотерапияsамбрисентан
Амбрисентан Тева трябва да се приема перорално, като се започне с доза от 5 mg веднъж дневно и в зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се повиши до 10 mg дневно.
Амбрисентан в комбинация с тадалафил
Когато се използва в комбинация с тадалафил, Амбрисентан Тева трябва да се титрира до 10 mg веднъж дневно.
В проучването AMBITION, пациентите получават 5 mg амбрисентан веднъж дневно през първите 8 седмици преди възходящо титриране до 10 mg в зависимост от поносимостта (вж. точка 5.1). Когато амбрисентан се използва в комбинация с тадалафил, лечението на пациентите се започва с 5 mg амбрисентан и 20 mg тадалафил. В зависимост от поносимостта, дозата на тадалафил се повишава до 40 mg след 4 седмици, а дозата на амбрисентан се повишава до 10 mg след 8 седмици. Повече от 90% от пациентите са постигнали това. В зависимост от поносимостта, дозите могат също да се понижат.
Ограничени данни сочат, че внезапното спиране на приложението на амбрисентан не е свързано с влошаване на БАХ.
При едновременно прилагане с циклоспорин А, дозата на амбрисентан трябва да се ограничи до 5 mg веднъж дневно и пациентът трябва да се наблюдава внимателно (вж. точки 4.5 и 5.2).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Има ограничен опит с амбрисентан при индивиди с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min). При тази подгрупа, лечението трябва да се започне с повишено внимание и да се обърне особено внимание, ако дозата се повиши до 10 mg амбрисентан.
Пациенти с чернодробно увреждане
Амбрисентан не е изпитван при индивиди с чернодробно увреждане (със или без цироза). Тъй като основните пътища на метаболизъм на амбрисентан са глюкурониране и окисление с последващо елиминиране чрез жлъчката, може да се очаква чернодробното увреждане да увеличи експозицията (Сmax и AUC) на амбрисентан. По тази причина не трябва да се започва лечение с амбрисентан при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с клинично значимо повишаване на чернодробните аминотрансферази (повече от 3 пъти горната граница на нормата (>3xULN); вж. точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на амбрисентан при деца и юноши под 18 години все още не са установени. Липсват клинични данни (вж. точка 5.3 относно налични данни при ювенилни животни).
Начин на приложениеПрепоръчва се таблетката да се гълта цяла и може да се приема с или без храна. Препоръчва се таблетката да не се разделя, разтрошава или дъвче.
Свръхчувствителност към активното вещество, към фъстъци или соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност (вж. точка 4.6).
Жени с детероден потенциал, които не използват надежден метод за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).
Кърмене (вж. точка 4.6).
Тежко чернодробно увреждане (със или без цироза) (вж. точка 4.2)
Начални стойности на чернодробните аминотрансферази (аспартатаминотрансферази (AST) и/или аланинаминотрансферази (ALT)) >3xULN (вж. точки 4.2 и 4.4).
Идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), със или без вторична белодробна хипертония (вж. точка 5.1).
Амбрисентан не е проучен при достатъчен брой пациенти с цел да се установи съотношението полза/риск при БАХ функционален клас I по СЗО.
Ефикасността на амбрисентан като монотерапия не е установена при пациенти с БАХ функционален клас IV по СЗО. Ако клиничното състояние се влоши, трябва да се обмисли лечение, което е препоръчително за тежките стадии на заболяването (напр. епопростенол).
Чернодробна функция
С БАХ са свързани отклонения в чернодробната функция. При приложение на амбрисентан са наблюдавани случаи, които съответстват на автоимунен хепатит, включително възможно обостряне на подлежащ автоимунен хепатит, чернодробно увреждане и повишаване на стойностите на чернодробните ензими, които е възможно да са свързани с терапията (вж. точки 4.8 и 5.1). По тази причина преди започване на лечение с амбрисентан трябва да се направи изследване на чернодробните аминотрансферази (ALT и AST). Не трябва да се започва лечение с амбрисентан при пациенти с изходни стойности на ALT и/или AST >3xULN (вж. точка 4.3).
Пациентите трябва да се проследяват за признаци на чернодробно увреждане и се препоръчва всеки месец да се проследяват ALT и AST. Ако пациентите развият продължително, необяснимо, клинично значимо повишаване на ALT и/или AST или ако повишаването на ALT и/или AST е придружено от признаци или симптоми на чернодробно увреждане (напр. жълтеница), лечението с амбрисентан трябва да се преустанови.
При пациенти без клинични симптоми на чернодробно увреждане или жълтеница може да се обмисли повторно иницииране на лечението с амбрисентан след възстановяване на функцията на чернодробните ензими. Препоръчва се консултация с хепатолог.
Концентрация на хемоглобин
С приложението на ендотелин-рецепторни антагонисти (ERA), включително амбрисентан, е свързано понижаване на концентрацията на хемоглобина и хематокрита. Повечето от тези понижени нива са установени по време на първите 4 седмици от лечението, като впоследствие нивото на хемоглобина като цяло се стабилизира. Средното понижаване от изходното ниво (в диапазон от 0,9 до 1,2 g/dl) на концентрацията на хемоглобина се запазва до 4 години от лечението с амбрисентан, при дългосрочно открито продължение на основните фаза Ш клинични проучвания. В постмаркетинговия период са докладвани случаи на анемия, изискващи трансфузия на кръвни клетки (вж. точка 4.8).
Не се препоръчва започване на лечение с амбрисентан при пациенти с клинично значима анемия. По време на лечение с амбрисентан се препоръчва да се проследяват нивата на хемоглобина и/или хематокрита, например на 1-вия месец, 3-ия месец и периодично след това в съответствие с клиничната практика. Ако се установи клинично значимо понижаване на хемоглобина или хематокрита и са изключени други причини, трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Честотата на анемия се повишава, когато амбрисентан се прилага в комбинация с тадалафил (15% честота на нежеланото събитие) в сравнение с честотата на анемия, когато амбрисентан и тадалафил се прилагат като монотерапия (съответно 7% и 11%).
Задържане на течности
При прилагане на ендотелин-рецепторни антагонисти, включително амбрисентан, е наблюдаван периферен оток. В клинични проучвания с амбрисентан повечето случаи на периферен оток са леки до умерени по тежест, макар че може да се проявят с по-висока честота и тежест при пациенти ≥65 години. В краткосрочни клинични проучвания по-често се съобщава за периферен оток при прилагане на 10 mg амбрисентан (вж. точка 4.8).
Получени са постмаркетингови съобщения за задържане на течности, настъпващо седмици след започване на приема на амбрисентан, като в някои случаи състоянието е налагало лечение с диуретик или хоспитализация за овладяване на задържането на течности или на декомпенсираната сърдечна недостатъчност. Ако при пациентите е налице съществуващо натоварване с течности, състоянието трябва да се лекува по клинично подходящ начин преди започване на лечение с амбрисентан.
Ако по време на лечение с амбрисентан се развие клинично значимо задържане на течности, със или без придружаващо повишаване на теглото, трябва да бъде направена допълнителна оценка, за да се определи причината, която може да бъде амбрисентан или подлежаща сърдечна недостатъчност, и възможната нужда от специфично лечение или прекъсване на терапията с амбрисентан. Честотата на периферен оток се повишава, когато амбрисентан се прилага в комбинация с тадалафил (45% честота на нежеланото събитие) в сравнение с честотата на периферен оток, когато амбрисентан и тадалафил се прилагат като монотерапия (съответно 38% и 28%). Появата на периферен оток е най-честа през първия месец от започване на лечението.
Жени с детероден потенциал
Не трябва да се започва лечение с Амбрисентан Тева при жени с детероден потенциал, освен ако резултатът от теста за бременност преди лечението е отрицателен и се използва надежден метод за контрацепция. Ако има някакво съмнение за това, какъв съвет да бъде даден на пациентката по отношение на контрацепцията, трябва да се обмисли консултация с гинеколог. По време на лечение с амбрисентан се препоръчват ежемесечни тестове за бременност (вж. точки 4.3 и 4.6).
Белодробна венооклузивна болест
Съобщавани са случаи на белодробен оток при вазодилатиращи лекарствени продукти като ERA, когато са прилагани при пациенти с белодробна венооклузивна болест. По тази причина, ако пациентите с БАХ развият остър белодробен оток по време на лечение с амбрисентан, трябва да се обмисли възможността за белодробна венооклузивна болест.
Едновременно приложение с други лекарствени продукти
Пациенти, лекувани с амбрисентан, трябва внимателно да бъдат наблюдавани при започване на лечение с рифампицин (вж. точки 4.5 и 5.2).
Помощни вещества
Амбрисентан Тева филмирани таблетки съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Амбрисентан Тева филмирани таблетки съдържа лецитин, получен от соя. Амбрисентан не трябва да се приема, ако пациентът е свръхчувствителен към фъстъци или соя (вж. точка 4.3).
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
В invitro и invivo неклинични проучвания, амбрисентан не инхибира и не индуцира фаза I или II лекарство-метаболизиращи ензими в клинично значими концентрации, което предполага нисък потенциал на повлияване на метаболизма на лекарствата по тези пътища от страна на амбрисентан.
Потенциалът на амбрисентан за индуциране активността на CYP3A4 е изследван при здрави доброволци и резултатите предполагат липса на индуктивен ефект на амбрисентан върху CYP3A4 изоензима.
Циклоспорин А
Едновременното прилагане на амбрисентан с циклоспорин А в стационарно състояние води до двукратно повишаване на експозицията на амбрисентан при здрави доброволци. Това може да се дължи на инхибиране от циклоспорин А на транспортерите и метаболитните ензими, участващи във фармакокинетиката на амбрисентан. По тази причина, при едновременно прилагане с циклоспорин А, дозата на амбрисентан трябва да бъде ограничена до 5 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). Многократното прилагане на амбрисентан няма ефект върху експозицията на циклоспорин А и не се налага корекция на дозата на циклоспорин А.
Рифампицин
Едновременното прилагане на рифампицин (инхибитор на полипептида, транспортер на органични аниони [ОАТР], силен индуктор на CYP3A и 2С19, и индуктор на P-gp и уридиндифосфат глюкуронилтрансферазите [UGT]) е свързано с преходно (приблизително 2-кратно) повишаване на експозицията на амбрисентан след първоначалните дози при здрави доброволци. Въпреки това, до ден 8, приемът при стационарно състояние на рифампицин няма клинично значим ефект върху експозицията на амбрисентан. Пациенти, лекувани, с амбрисентан трябва внимателно да се наблюдават при започване на лечение с рифамипицин (вж. точки 4.4 и 5.2).
Фосфодиестеразни инхибитори
Едновременното прилагане на амбрисентан с фосфодиестеразен инхибитор - силденафил или тадалафил (и двата субстрати на CYP3A4) при здрави доброволци не повлиява значимо фармакокинетиката на фосфодиестеразния инхибитор или на амбрисентан (вж. точка 5.2).
Други таргетни лечения за БАХ
Ефикасността и безопасността на амбрисентан при едновременно прилагане с други лечения за БАХ (напр. простаноиди и разтворими гуанилатциклазни стимулатори) не са специално проучвани в контролирани клинични изпитвания при пациенти с БАХ (вж. точка 5.1). Не се очакват специфични лекарствени взаимодействия с разтворими гуанилатциклазни стимулатори или простаноиди въз основа на известните данни за биотрансформация (вж. точка 5.2). Въпреки това, при тези лекарствени продукти не са провеждани конкретни проучвания за лекарствени взаимодействия. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно прилагане.
Перорални контрацептиви
В клинично проучване при здрави доброволци прилагането на амбрисентан 10 mg веднъж дневно в стационарно състояние не повлиява значимо фармакокинетиката на единична доза етинилестрадиол и норетиндрон, компоненти на комбиниран перорален контрацептив (вж. точка 5.2). Основавайки се на това фармакокинетично проучване не се очаква амбрисентан да повлияе значимо експозицията на контрацептиви, съдържащи естроген или прогестоген.
Варфарин
В едно проучване при здрави доброволци амбрисентан не повлиява фармакокинетиката в стационарно състояние и антикоагулантната активност на варфарин (вж. точка 5.2). Също така варфарин няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на амбрисентан. Освен това, при пациенти амбрисентан няма общ ефект върху седмичната доза на антикоагуланти от типа на варфарин, протромбиновото време (РТ) и международното нормализирано отношение (INR).
Кетоконазол
Прилагането на кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3А4) в стационарно състояние не предизвиква клинично значимо повишаване на експозицията на амбрисентан (вж. точка 5.2).
Ефект на амбрисентан върху ксенобиотични транспортери
Invitro амбрисентан няма инхибиращ ефект върху човешки транспортери в клинично значими концентрации, включително Р-гликопротеин (Pgp), протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), протеин 2, свързан с мултилекарствената резистентност (MRP2), експортната помпа за жлъчни соли (BSEP), полипептиди, транспортиращи органични аниони (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) и натриево-зависимият таурохолат ко-транспортен полипептид (NTCP).
Амбрисентан е субстрат за Pgp-медиирания ефлукс.
Invitro проучвания върху хепатоцити от плъх също показват, че амбрисентан не индуцира Pgp, BSEP или MRP2 протеинова експресия.
Прилагането на амбрисентан в стационарно състояние при здрави доброволци няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката при прилагане на еднократна доза дигоксин, който е субстрат за Pgp (вж. точка 5.2).
Не трябва да се започва лечение с амбрисентан при жени с детероден потенциал освен ако резултатът от теста за бременност преди лечението е отрицателен и се използва надеждна контрацепция. По време на лечение с амбрисентан се препоръчва всеки месец да се правят тестове за бременност.
БременностАмбрисентан е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Проучвания с животни показват, че амбрисентан е тератогенен. Няма опит при хора.
Жени, приемащи амбрисентан, трябва да бъдат предупредени за риска от увреждане на фетуса, а ако настъпи бременност, трябва да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.3).
КърменеНе е известно дали амбрисентан преминава в кърмата. Не е проучвана екскрецията на амбрисентан в млякото при животни. По тази причина кърменето е противопоказано при пациенти, приемащи амбрисентан (вж. точка 4.3).
Фертилитет при мъжетеРазвитието на тубулна атрофия на тестисите при животни от мъжки пол е свързано с продължително прилагане на ендотелин-рецепторни антагонисти, включително амбрисентан (вж. точка 5.3). Въпреки че при проучването ARIES-Е, не са открити ясни доказателства за вреден ефект от дълготрайна експозиция на амбрисентан върху на броя на сперматозоидите, продължителното приложение на амбрисентан е свързано с промени в маркерите на сперматогенезата. Наблюдавано е понижаване на плазмената концентрация на инхибин-В и повишаване на плазмената концентрация на FSH. Ефектът върху фертилитета при мъже не е установен, но не може да се изключи влошаване на сперматогенезата. В клинични проучвания продължителното прилагане на амбрисентан не се свързва с промяна в плазмения тестостерон.
Амбрисентан повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. При оценка на способността на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни или когнитивни способности (вж. точка 4.8), трябва да се имат предвид клиничния статус на пациента и профилът на нежелани реакции на амбрисентан (като хипотония, замаяност, астения, умора). Преди шофиране или работа с машини пациентите трябва да са наясно за това как могат да бъдат повлияни от амбрисентан.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на амбрисентан е оценена като монотерапия и/или в комбинация в клинични проучвания при повече от 1 200 пациенти с БАХ (вж. точка 5.1). Нежеланите реакции, установени от данни от 12-седмично плацебо контролирано клинично проучване, са включени по-долу според системо-органна класификация и честота. По-долу е включена също информация от дългосрочни неконтролирани с плацебо проучвания (ARIES-Е и AMBITION (комбинация с тадалафил)). При дългосрочно лечение или при амбрисентан в комбинация с тадалафил не са установени нежелани реакции, които преди това не са били известни. При по- продължително наблюдение в неконтролирани проучвания (средна продължителност на наблюдение 79 седмици), профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван в краткосрочни проучвания. Представени са също и рутинни данни за лекарствената безопасност. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при лечение с амбрисентан са периферен оток, задържане на течности и главоболие (включително болка в синусите, мигрена). При краткосрочни проучвания по-високата доза (10 mg) е свързана с по-висока честота на тези нежелани реакции, а периферният оток е по-тежък при пациенти ≥65 години (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Честотите се дефинират като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). За доза-свързаните нежелани реакции категорията по честота отразява по-високата доза амбрисентан. Категориите по честота не отчитат други фактори, включително променлива продължителност на проучването, съществуващи болестни състояния и характеристиките на пациента на изходно ниво. Определените категории по честота на нежеланите реакции, основани на опит от клинични проучвания, може да не отразяват честотата на нежелани събития, настъпващи по време на нормална клинична практика. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Амбрисентан(ARIES-С и постмаркетингово) | Амбрисентан(AMBITION и ARIES-E) | Комбинация с тадалафил(AMBITION) | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Анемия (понижен хемоглобин, понижен хематокрит) | Чести1 | Много чести | Много чести |
| Нарушения на имунната система | |||
| Реакции на свръхчувствителност (напр. ангиоедем, обрив, сърбеж) | Нечести | Чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболие (включително синусово главоболие, мигрена) | Много чести2 | Много чести | Много чести |
| Замаяност | Чести3 | Много чести | Много чести |
| Нарушения на очите | |||
| Замъглено зрение, зрително увреждане | С неизвестна честота4 | Чести | Чести |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |||
| Тинитус | Не се съобщава | Не се съобщава | Чести |
| Внезапна загуба на слух | Не се съобщава | Не се съобщава | Нечести |
| Сърдечни нарушения | |||
| Сърдечна недостатъчност | Чести5 | Чести | Чести |
| Палпитации | Чести | Много чести | Много чести |
| Съдови нарушения | |||
| Хипотония | Чести3 | Чести | Чести |
| Зачервяване | Чести | Чести | Много чести |
| Синкоп | Нечести3 | Чести | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Епистаксис | Чести3 | Чести | Чести |
| Диспнея | Чести3,6 | Много чести | Много чести |
| Конгестия в горните части на дихателните пътища (напр. назална, синусна), синузит, назофарингит, ринит | Чести7 | ||
| Назофарингит | Много чести | Много чести | |
| Синузит, ринит | Чести | Чести | |
| Назална конгестия | Много чести | Много чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене, повръщане, диария | Чести3 | ||
| Гадене | Много чести | Много чести | |
| Повръщане | Чести | Много чести | |
| Диария | Много чести | Много чести | |
| Коремна болка | Чести | Чести | Чести |
| Запек | Чести | Чести | Чести |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Чернодробно увреждане (вж. точка 4.4) | Нечести3,8 | Не се съобщава | Не се съобщава |
| Автоимунен хепатит (вж. точка 4.4) | Нечестив8 | Не се съобщава | Не се съобщава |
| Повишаване на чернодробните трансаминази | Чести3 | Не се съобщава | Не се съобщава |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив | Не се съобщава | Чести9 | Чести9 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Периферен оток, задържане на течности | Много чести | Много чести | Много чести |
| Болка в гърдите/дискомфорт | Чести | Чести | Много чести |
| Астения | Чести3 | Чести | Чести |
| Умора | Чести3 | Много чести | Много чести |
1. Вижте раздел „Описание на избрани нежелани реакции ”.
2. Честотата на главоболие е по-висока при 10 mg амбрисентан.
3. Данни, получени от рутинно проследяване на лекарствената безопасност и честоти, базирани на опита от плацебо-контролирано клинично изпитване.
4. Данни, получени от рутинно проследяване на лекарствената безопасност.
5. Повечето от докладваните случаи на сърдечна недостатъчност са свързани със задържане на течности. Данните са получени от рутинно проследяване на лекарствената безопасност, честотите са на базата на статистическо моделиране на данни от плацебо-контролирано клинично изпитване.
6. Случаи на влошаване на диспнеята, с неясна етиология са съобщавани непосредствено след започване на лечението с амбрисентан.
7. Честотата на назална конгестия е дозозависима по време на лечение с амбрисентан.
8. Съобщавани са случаи на автоимунен хепатит, включително случаи на обостряне на автоимунен хепатит и чернодробно увреждане по време на лечение с амбрисентан.
9. Обривът включва еритематозен обрив, генерализиран обрив, папулозен обрив и сърбящ обрив.
Описание на избрани нежелани реакции
Понижен хемоглобин
В постмаркетинговия период са докладвани случаи на анемия, изискващи трансфузия на кръвни клетки (вж. точка 4.4). Честотата на понижаване на хемоглобина (анемия) е по-висока при приложение на амбрисентан 10 mg. По време на 12-седмични плацебо-контролирани фаза 3 клинични проучвания, средните концентрации на хемоглобина се понижават при пациентите в групите, приемащи амбрисентан, и са отчетени още на 4-та седмица (понижение с 0,83 g/dl); средни промени от изходното ниво се стабилизират през следващите 8 седмици. Общо
17 пациенти (6,5%) в групите на лечение с амбрисентан имат понижаване на хемоглобина≥15% от изходното ниво, което е под долната граница на нормата.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарсвения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.
При пациенти с БАХ няма опит от прилагане на амбрисентан в дневни дози, по-високи от 10 mg. При здрави доброволци, единични дози от 50 и 100 mg (5 до 10 пъти над максималната препоръчителна доза) са свързани с главоболие, зачервяване, замайване, гадене и назална конгестия.
Поради механизма на действие, предозирането с амбрисентан е възможно да доведе до хипотония (вж. точка 5.3). В случай на изразена хипотония, може да се наложи активна сърдечно-съдова реанимация. Няма специфичен антидот.
Фармакологични свойства - Ambrisentan 5 mg
Фармакотерапевтична група: Антихипертензивни средства, други антихипертензивни средства, АТС код: С02КХ02
Механизъм на действие
Амбрисентан е перорално активен антагонист на ендотелиновите рецептори (ERA) от класа на пропановата киселина, селективен за рецептора на ендотелин А (ЕТА). Ендотелинът играе съществена роля в патофизиологията на БАХ.
-
Амбрисентан е мощен (Ki 0,016 nМ) и високоселективен ЕТА антагонист (приблизително 4 000 пъти по-селективен към ЕТд, в сравнение с ЕТВ).
-
Амбрисентан блокира рецепторния субтип ЕТА, локализиран предимно върху клетките на гладката мускулатура на съдовете и върху сърдечните миоцити. Това предотвратява ендотелин-медиираната активация на вторичните сигнални системи, която предизвиква вазоконстрикция и пролиферация на гладкомускулни клетки.
-
Селективността на амбрисентан към ЕТА рецептора в сравнение с ЕТв рецептора се очаква да задържи образуването на вазодилататорите азотен оксид и простациклин, което се медиира от ЕТв рецепторите.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са две рандомизирани, двойно-слепи, многоцентрови, плацебо контролирани, фаза 3 основни проучвания (ARIES-1 и 2). Проучването ARIES-1 включва 201 пациенти и сравнява амбрисентан 5 mg и 10 mg с плацебо. Проучването ARIES-2 включва 192 пациенти и сравнява амбрисентан 2,5 mg и 5 mg с плацебо. В двете проучвания амбрисентан е добавен към допълнителното/основното лечение на пациентите, което може да е включвало комбинация от дигоксин, антикоагуланти, диуретици, кислород и вазодилататори (блокери на калциевите канали, АСЕ инхибитори). Включените пациенти са имали ИБАХ или БАХ, свързани със заболяване на съединителната тъкан (БАХ-ЗСТ). Повечето от пациентите са имали симптоми от функционален клас по СЗО II (38,4%) или III (55,0%). Пациентите със съществуващо чернодробно заболяване (цироза или клинично значимо повишаване на аминотрансферазите), както и пациентите, приемащи друга таргетирана терапия за БАХ (напр. простаноиди), са изключени. В тези проучвания хемодинамичните параметри не са оценявани.
Първичната крайна точка, определена за проучванията фаза 3, е подобряване на капацитета при физическо натоварване, оценено чрез промяна в сравнение с изходното ниво за 6 минутно ходене пеша (6MWD) на 12-та седмица. И в двете проучвания лечението с амбрисентан показва значително подобрение в 6MWD при всяка доза амбрисентан.
Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD на 12-та седмица в сравнение с изходното ниво е съответно 30,6 m (95% CI: 2,9 до 58,3; р=0,008) и 59,4 m (95% CI: 29,6 до 89,3; р<0,001) в групата с прием на 5 mg в проучванията ARIES 1 и 2. Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD на 12-та седмица, при пациентите от групата, с прием на 10 mg в ARIES-1 е 51,4 m (95% CI: 26,6 до 76,2; р<0,001).
Проведен е предварително определен комбиниран анализ на проучванията фаза 3 (ARIES-C). Коригираното спрямо плацебо средно подобрение на 6MWD е 44,6 m (95% CI: 24,3 до 64,9; р<0,001) при дозата от 5 mg и 52,5 m (95% CI: 28,8 до 76,2; р<0,001) при дозата от 10 mg.
В ARIES-2 амбрисентан (комбинирана дозова група) значително отлага времето до клинично влошаване на БАХ в сравнение с плацебо (р<0,001), коефициентът на риск показва понижаване с 80% (95% CI: 47% до 92%). Критерият включва: смърт, белодробна трансплантация, хоспитализация заради БАХ, предсърдна септостомия, добавяне на други терапевтични средства за БАХ и критерии за ранно изключване. В комбинираната дозова група е наблюдавано статистически значимо повишаване (3,41 ± 6,96) в скалата за телесно функциониране на Здравното проучване SF-36 в сравнение с плацебо (-0,20 ± 8,14; р=0,005). Лечението с амбрисентан води до статистически значимо подобрение на индекса за диспнея на Borg (BDI) на 12-та седмица (коригиран спрямо плацебо BDI -1,1 (95% CI: -1,8 до -0,4; р=0,019; комбинирана дозова група)).
Дългосрочни данни
Пациентите, включени в ARIES-1 и -2, са отговаряли на критериите за включване в дългосрочно открито проучване с продължение ARIES-Е (n=383). Комбинираната средна експозиция е приблизително 145 ± 80 седмици, а максималната експозиция е приблизително 295 седмици. Основните първични крайни точки на това проучване са честотата и тежестта на нежеланите реакции, свързани с дългосрочната експозиция на амбрисентан, включително и серумните LFTs. Данните от това проучване, свързани с безопасността, наблюдавани при дългосрочна експозиция на амбрисентан, като цяло са в съответствие, с тези, наблюдавани при 12-седмичните плацебо контролирани проучвания.
Наблюдаваната вероятност за преживяемост на индивиди, приемащи амбрисентан (група с комбинирано дозиране на амбрисентан) на 1-та, 2-та и 3-та година, е съответно 93%, 85%, 79%.
В открито проучване (АМВ222) амбрисентан е изпитван при 36 пациенти, за да се оцени честотата на повишаване на серумните концентрации на аминотрансферазите при пациенти, които са преустановили лечението с друг ендотелин-рецепторен антагонист поради аминотрансферазни аномалии. По време на лечение в продължение средно на 53 седмици с амбрисентан, при нито един от включените пациенти няма потвърдени данни за серумна ALT >3xULN, налагащи окончателно преустановяване на лечението. През това време при петдесет процента от пациентите концентрацията на амбрисентан е повишена от 5 mg на 10 mg.
Кумулативната честота на абнормни нива на серумните аминотрансферази >3xULN във всички проучвания фаза 2 и 3 (включително съответни открити продължения) е 17 от 483 пациенти при средна продължителност на експозицията 79,5 седмици. Това е честота от 2,3 събития на 100 пациентогодини експозиция на амбрисентан. В дългосрочно открито проучване с продължение ARIES-E, през 2-та година, рискът от поява на повишени нива на серумните аминотрансферази >3xULN при пациенти, лекувани с амбрисентан е 3,9%.
Друга клинична информация
В проучване фаза 2 (АМВ220) се наблюдава подобрение на хемодинамичните показатели при пациенти с БАХ (n=29) след 12 седмици. Лечението с амбрисентан води до повишаване на средния сърдечен индекс, понижаване на средното налягане в белодробната артерия и понижаване на средното белодробносъдово съпротивление.
При лечение с амбрисентан е съобщено понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане. В плацебо контролирани клинични изпитвания, с продължителност 12 седмици, средното понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане от изходното ниво до края на лечението, е съответно 3 mm Hg и 4,2 mm Hg. В дългосрочно открито проучване ARIES-Е, средното понижаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане, продължава до 4 години от лечението с амбрисентан.
По време на проучване за лекарствено взаимодействие при здрави доброволци не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на амбрисентан или силденафил и комбинацията е понасяна добре. Броят на пациентите, които са приемали едновременно амбрисентан и силденафил в ARIES-E и АМВ222 е съответно 22 (5,7%) и 17 (47%). При тези пациенти не са установени допълнителни проблеми по отношение на безопасността.
Клинична ефикасност в комбинация с тадалафил
Проведено е многоцентрово, двойно-сляпо, с активна контрола, насочвано от събития, фаза 3 проучване по отношение на изхода (АМВ112565/AMBITION), за оценяване на ефикасността на начална комбинация на амбрисентан с тадалафил спрямо монотерапия с амбрисентан или тадалафил, при нелекувани преди това 500 пациенти с БАХ, рандомизирани съответно 2:1:1. Пито един от пациентите не е получавал самостоятелно плацебо. Първичният анализ е групата на комбинирана терапия спрямо сборни групи на монотерапия. Направени са също и подкрепящи сравнения на групата на комбинирана терапия спрямо групите на индивидуална монотерапия. Пациенти с тежка анемия, задържане на течности или редки заболявания на ретината са изключени съобразно критериите на изследователите. Пациенти със стойности на ALT и AST >2xULN на изходно ниво са също изключени.
На изходно ниво 96% от пациентите не са лекувани преди това с никакво специфично за БАХ лечение, а средното време от поставяне на диагнозата до включване в проучването е 22 дни. Пациентите са започнали с 5 mg амбрисентан и 20 mg тадалафил и са титрирани до 40 mg тадалафил на 4-та седмица и до 10 mg амбрисентан на 8-ма седмица, освен ако не е имало проблеми с поносимостта. Продължителността на средното двойно-сляпо лечение при комбинираната терапия е по-голямо от 1,5 години.
Първичната крайна точка е времето до първа поява на събитие на клиничен неуспех, определено като:
-
смърт или
-
хоспитализация поради влошаване на БАХ,
-
прогресия на заболяването,
-
незадоволителен дългосрочен клиничен отговор.
Средната възраст на всички пациенти е 54 години (SD 15; диапазон 18-75 години). На изходно ниво пациентите са с ФК II (31%) и ФК III (69%) по СЗО. Най-честата етиология в проучваната популация са идиопатична или наследствена БАХ (56%), следвани от БАХ, дължаща се заболявания на съединителната тъкан (37%), БАХ, свързана с лекарства и токсини (3%), коригирано неусложнено вродено сърдечно заболяване (2%) и HIV (2%). Пациенти с ФК II и III по СЗО имат средно 6MWD 353 метра на изходно ниво.
Крайни точки за изход
Лечението с комбинирана терапия води до 50% намаление на риска (коефициент на риск [HR] 0,502; 95% Cl: 0,348 до 0,724; р=0,0002) за съставната крайна точка за клиничен неуспех до последната визита за оценка в сравнение със сборната група на монотерапия [Фигра kn Таблица 1]. Ефектът от лечението се установява рано и е постоянен, и се дължи на 63% намаление на хоспитализациите при комбинираната терапия. Ефикасността на комбинираната терапия върху първичната крайна точка е в съответствие със сравнението с индивидуалната монотерапия и в подгрупите по възраст, етнически произход, географски регион етиология (ИБАХ/наследствена БАХ и БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан). Ефектът за пациентите с ФК II и ФК III е значителен.
Фигура 1
Таблица 1
| Амбрисентан + тадалафил (N=253) | Монотерапия Сборни данни (N=247) | Монотерапия с амбрисентан (N=126) | Монотерапия с тадалафил (N=121) | |
| Време до първо събитие на клиничен неуспех (Потвърдено) | ||||
| Клиничен неуспех, n (%) | 46 (18%) | 77 (31%) | 43 (34) | 34 (28) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,502 (0,348,0,724) | 0,477 (0.314,0.723) | 0,528 (0,338,0,827) | |
| Р-стойност, Log-rank test | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Компонент като първо събитие на клиничен неуспех (Потвърдено) | ||||
| Смърт (по всякакви причини) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2(2) | 6(5) |
| Хоспитализация поради влошаване на БАХ | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14) | 12(10) |
| Прогресия на заболяването | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10) | 4(3) |
| Незадоволителен дългосрочен клиничен отговор | 17 (7%) | 23 (9%) | 11(9) | 12 (10) |
| Време до първа хоспитализация поради влошаване на БАХ (Потвърдено) | ||||
| Първа хоспитализация, п (%) | 19 (8%) | 44 (18%) | 27 (21%) | 17 (14%) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Р-стойност, Логаритмично трансформиран ренков тест (Log rank test) | 0,0002 | <0,0001 | 0,0124 | |
Вторични крайни точки
Изследваните вторични крайни точки са:
Таблица 2
| Вторични крайни точки (промяна от изходно ниво до 24-та седмица) | Амбрисентан + тадалафил | Монотерапня сборни данни | Разлика и Доверителен интервал | Р-стойност |
| N-терминален прохормон/фрагмент на мозъчния натриуретичен пептид (NT-proBNP) (% намаление) | -67,2 | -50,4 | % разлика -33,8; 95% CI: -44,8, -20,7 | р<0,0001 |
| % участници, постигнали задоволителен клиничен отговор на 24-та седмица | 39 | 29 | Съотношение на шансовете 1,56; 95% CI: 1,05, 2,32 | р=0,026 |
| 6MWD (метра, средна промяна) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m; 95% CI: 12,00,33,50 | р<0,0001 |
Идиопатична Белодробна Фиброза (ИБФ)
Проведено е проучване, включващо 492 пациенти (амбрисентан N=329, плацебо N=163) с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), 11 % от които са били с вторична белодробна хипертония (група 3 по СЗО), което е прекратено предсрочно, след като е установено, че първичната крайна точка за ефикасност (проучване ARTEMIS-IPF) не може да бъде достигната. Наблюдавани са деветдесет случая (27%) на прогресия на ИБФ (включително хоспитализация поради респираторни проблеми) или смъртни случаи в групата на амбрисентан, в сравнение с 28 случая (17%) в групата на плацебо. По тази причина амбрисентан е противопоказан при пациенти с ИБФ, със или без вторична белодробна хипертония (вж. точка 4.3).
Амбрисентан се абсорбира бързо при хора. След перорално приложение максималните плазмени концентрации (Сmax) на амбрисентан обикновено се достигат за около 1,5 часа след прилагане на дозата какго на гладно, така и след хранене. Сmax и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) се увеличават пропорционално на дозата по време на прилагане на доза в терапевтичните граници. Стационарното състояние обикновено се достига след 4-дневно многократно прилагане.
Проучване за ефекта на храната, включващо приложение на амбрисентан при здрави доброволци на гладно и след прием на храна с високо съдържание на мазнини, показва, че Сmax намалява с 12%, докато AUC остава непроменена. Това намаляване на максималната концентрация не е клинично значимо и по тази причина амбрисентан може да се приема със или без храна.
РазпределениеАмбрисентан се свързва в много голяма степен с плазмените протеини. Свързването на амбрисентан с плазмените протеини invitro е средно 98,8% и не зависи от концентрация в границите 0,2 - 20 mcg/ml. Амбрисентан се свързва предимно с албумина (96,5%) и в по-малка степен с алфа1-киселия гликопротеин.
Разпределението на амбрисентан в еритроцитите е ниско със средно съотношение кръв/плазма 0,57 и 0,61 при индивиди съответно от мъжки и женски пол.
БиотрансформацияАмбрисентан е несулфонамиден ендотелин-рецепторен антагонист (от класа на пропановата киселина).
Амбрисентан се глюкуронира посредством няколко UGT изоензима (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S), при което се образува амбрисентан глюкуронид (13%). Амбрисентан претърпява също и оксидативен метаболизъм основно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP3A5 и CYP2C19, при което се образува 4-хидроксиметил амбрисентан (21%), който впоследствие се глюкуронира до 4-хидроксиметил амбрисентан глюкуронид (5%). Афинитетът за свързване на 4-хидроксиметил амбрисентан към човешкия ендотелинов рецептор е 65 пъти по-нисък от този на амбрисентан. По тази причина в концентрации, отчетени в плазмата (около 4% свързани с изходния амбрисентан), не се очаква 4-хидроксиметил амбрисентан да допринася за фармакологичната активност на амбрисентан.
Invitro данни показват, че амбрисентан 300 μМ води до по-малко от 50% инхибиране на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30%), или на цитохром Р450 ензимите 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6,2Е1 и ЗА4 (до 25%). Invitro амбрисентан няма инхибиращ ефект върху човешки транспортери в клинично значими концентрации, включително Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и NTCP. Освен това, амбрисентан не индуцира MRP2, Pgp или BSEP протеиновата експресия в хепатоцити на плъх. Взети заедно, invitro данните предполагат, че амбрисентан в клинично значими концентрации (плазмена Сmax до 3,2 μМ), не се очаква да има ефект върху UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или цитохром Р450 ензимите 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 или върху транспорта чрез BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, ОАТР1В1/3, или NTCP.
Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на еднократна доза варфарин (25 mg), измерени чрез протромбиновото време (РТ) и международното нормализирано отношение (INR), са проучени при 20 здрави доброволци. Амбрисентан няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на варфарин. Също така, едновременното прилагане с варфарин не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4.5).
Ефектът на 7-дневно прилагане на силденафил (20 mg три пъти дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза амбрисентан и ефектите на 7-дневно прилагане на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза силденафил са проучени при 19 здрави доброволци. Няма други промени във фармакокинетичните параметри на силденафил, N-дезметил-силденафил и амбрисентан, освен 13% увеличение на Сmax на силденафил след едновременно прилагане с амбрисентан. Това слабо повишаване на Сmax на силденафил не се счита за клинично значимо (вж. точка 4.5).
Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза тадалафил и ефектите на тадалафил в стационарно състояние (40 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза амбрисентан са проучени при 23 здрави доброволци. Амбрисентан няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на тадалафил. Също така, едновременното прилагане с тадалафил не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4.5)
Ефектите на многократно прилагане на кетоконазол (400 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза 10 mg амбрисентан са проучени при 16 здрави доброволци. Експозицията на амбрисентан, оценена чрез AUC(0-inf) и Сmax се повишава с 35% и съответно с 20%. Малко вероятно е тази промяна в експозицията да има някаква клинична значимост и затова амбрисентан може да се прилага едновременно с кетоконазол.
При здрави доброволци са проучени ефектите при многократно прилагане на циклоспорин A (100-150 mg два пъти дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на амбрисентан (5 mg веднъж дневно), както и ефектите при многократно прилагане на амбрисентан (5 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на циклоспорин А (100 - 150 mg два пъти дневно). При многократно прилагане на циклоспорин А, Сmax и AUC(0-t) на амбрисентан се повишават (съответно 48% и 121%). Въз основа на тези промени, при едновременно прилагане с циклоспорин А, дозата на амбрисентан трябва да бъде ограничена до 5 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). Въпреки това, многократното прилагане на амбрисентан няма клинично значим ефект върху експозицията на циклоспорин А, и не се налага корекция на дозата на циклоспорин А.
При здрави доброволци са проучени ефектите при интензивно и многократно прилагане на рифампицин (600 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката в стационарно състояние на амбрисентан (10 mg веднъж дневно). След първоначалните дози рифампицин се наблюдава преходно повишаване на AUC(0-t) на амбрисентан (121 % и 116%, съответно след първата и втората доза рифампицин), вероятно дължащо се на рифампицин-медиираното ОАТР инхибиране. Въпреки това няма клинично значим ефект върху експозицията на амбрисентан до ден 8, след прилагане на многократни дози рифампицин. Пациенти, лекувани, с амбрисентан трябва внимателно да бъдат наблюдавани при започване на лечение с рифампицин (вж. точки 4.4 и 4.5).
Ефектите на многократно прилагане на амбрисентан (10 mg) върху фармакокинетиката на еднократна доза дигоксин са проучени при 15 здрави доброволци. Многократното прилагане на амбрисентан води до слабо увеличаване на AUC0-last и на най-ниската концентрация на дигоксин и до повишаване на Сmax на дигоксин с 29%. Наблюдаваното увеличаване на експозицията на дигоксин в присъствието на многократни дози амбрисентан не се счита за клинично значимо и не се изисква коригиране на дозата на дигоксин (вж. точка 4.5).
Ефектите на 12 дневно дозиране на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол (35 μg) и норетиндрон (1 mg) са проучени при здрави доброволци от женски пол. Сmax и AUC(0-∞) се понижават слабо при етинилестрадиол (8% и съответно 4%) и се повишават слабо при норетиндрон (13% и съответно 14%). Тези промени в експозицията на етинилестрадиол или норетиндрон са малки и е малко вероятно да бъдат клинично значими (вж. точка 4.5).
ЕлиминиранеАмбрисентан и неговите метаболити се елиминират предимно с жлъчката след чернодробен и/или екстрахепатален метаболизъм. След перорално прилагане около 22% от приетата доза се възстановява в урината, като 3,3% е непроменен амбрисентан. Плазменият елиминационен полуживот при хора варира от 13,6 до 16,5 часа.
Специални популации
Основавайки се на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ при здрави доброволци и пациенти с БАХ фармакокинетиката на амбрисентан не се повлиява значително от пола или възрастта (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Амбрисентан не претърпява значителен бъбречен метаболизъм или бъбречен клирънс (екскреция). В популационен фармакокинетичен анализ е установено, че креатининовият клирънс е статистически значима коварианта, като оказва влияние върху клирънса след перорално приложение на амбрисентан. Степента на намаляване на клирънса след перорално приложение е умерена (20-40%) при пациенти с умерено бъбречно увреждане и затова е малко вероятно да има някакво клинично значение. Все пак, трябва да се обръща повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Основните пътища на метаболизъм на амбрисентан са глюкурониране и окисление с последващо елиминиране с жлъчката и затова може да се очаква чернодробното увреждане да увеличи експозицията (Сmax и AUC) на амбрисентан, В популационен фармакокинетичен анализ клирънсът след перорално приложение намалява в зависимост от нарастващите нива на билирубина. Все пак степента на ефекта на билирубина е умерена (в сравнение с типичен пациент с бил и рубин 0,6 mg/dl, пациент с повишен билирубин 4,5 mg/dl би имал приблизително 30% по-нисък клирънс след перорално приложение на амбрисентан). Фармакокинетиката на амбрисентан при пациенти с чернодробно увреждане (със или без цироза) не е проучена. По тази причина не трябва да се започва лечение с амбрисентан при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с клинично значимо повишаване на чернодробните аминотрансферази (>3xULN) (вж. точки 4.3 и 4.4).
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
M34.0: Прогресивна системна склероза,
M34.1: Синдром CR(E)ST,
M34.2: Системна склероза, предизвикана от лекарствени средства и химични продукти