Fotivda 1340 µg - Capsule, hard

Инхибитори на тирозин киназата на рецептора на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR)Инхибитори на протеинови кинази

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Fotivda 1340 µg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Recordati Netherlands B.V.

Последно обновяване на КХП

17.07.2023 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Fotivda 1340 µg

Показания

Fotivda е показан за лечение от първа линия при възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином (renal cell carcinoma, RCC) и при възрастни пациенти, които не са лекувани с инхибитор на VEGFR и mTOR инхибитор след прогресия на заболяването, след едно предходно лечение с цитокини за авансирал RCC.

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Fotivda трябва да се наблюдава от лекар с опит в прилагането на противоракова терапия.

Дозировка

Препоръчителната доза тивозаниб е 1 340 микрограма един път дневно в продължение на

21 дни, последвано от 7-дневен период на почивка, което съставлява един пълен терапевтичен цикъл от 4 седмици.

Тази терапевтична схема трябва да се продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност.

Не трябва да се приема повече от една доза Fotivda на ден.

Промяна на дозата

Появата на нежелани реакции може да наложи временно прекъсване на терапията и/или намаляване на дозата тивозаниб (вж. точка 4.4). В основното проучване дозата е намалена при събитие от степен 3 и е прекъсната при събитие от степен 4.

Когато се налага намаляване на дозата, дозата тивозаниб може да се намали на 890 микрограма едни път дневно при обичайната терапевтична схема от 21 дни на прилагане, последвано от

7-дневен период на почивка.

Пропусната доза

В случай на пропусната доза не трябва да се приема заместваща доза с цел да се компенсира забравената. Следващата доза трябва да бъде приета в следващото планирано време по график.

В случай на повръщане не трябва да се приема заместваща доза; следващата доза трябва да бъде приета в следващото планирано време по график.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на тивозаниб при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни. Няма съответно приложение на тивозаниб в педиатричната популация за показанието авансирал бъбречноклетъчен карцином.

Пациенти в старческа възраст

Не се налага промяна на дозата при пациенти на 65-годишна възраст или по-възрастни (вж. точки 4.4 и 5.1).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2) не се налага промяна на дозата. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, поради ограничен опит, както и при пациенти на диализа, тъй като липсва опит с тивозаниб при тази популация пациенти.

Пациенти с чернодробно увреждане

Всички пациенти трябва да имат оценка на чернодробните функционални показатели, включващи аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), билирубин и алкална фосфатаза (AP) за определяне на чернодробната функция преди началото и по време на терапията с тивозаниб.

Тивозаниб не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Пациенти с умерено чернодробно увреждане трябва да се лекуват само с една капсула тивозаниб от

1 340 микрограма през ден, тъй като те може да са с повишен риск от нежелани реакции поради увеличената експозиция при дозата от 1 340 микрограма всеки ден (вж. точка 4.4 и точка 5.2). Промяна на дозата не се налага при прилагане на тивозаниб при пациенти с леко чернодробно увреждане. Тивозаниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане при стриктно проследяване на поносимостта.

Начин на приложение

Fotivda е за перорално приложение.

Fotivda може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременен прием с растителни препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Хипертония

При клинични проучвания с тивозаниб има случаи на хипертония (включително тежка персистираща хипертония) (вж. точка 4.8). При около една трета от пациентите хипертония се развива през първите 2 месеца от терапията. Кръвното налягане трябва да се контролира стриктно преди започване на терапията с тивозаниб. По време на терапията пациентите трябва да се проследяват за хипертония и да бъдат лекувани според случая с антихипертензивна терапия в съответствие със стандартните медицински практики. При случаи на персистираща хипертония, въпреки прилагането на антихипертензивна терапия, дозата тивозаниб трябва да бъде намалена или терапията да бъде прекъсната и започната отново с по-ниска доза след овладяването на кръвното налягане според клиничната преценка (вж. точка 4.2). Трябва да се обмисли прекратяване на терапията в случай на персистираща тежка хипертония, синдром на обратима задна енцефалопатия (вижте по-долу) или други усложнения, свързани с хипертония. При пациенти, приемащи антихипертензивен лекарствен продукт, проследяването за хипотония при временно прекъсване или прекратяване на приема на тивозаниб трябва да продължи.

Артериални тромбоемболични събития

При клиничните проучвания с тивозаниб има настъпили артериални тромбоемболични събития (ATEs) (вж. точка 4.8). Рисковите фактори за ATE включват малигнени заболявания,

възраст > 65 години, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхолестеролемия, както и предшестващо тромбоемболично заболяване. Тивозаниб не е проучен при пациенти с ATE през 6–те месеца, предхождащи началото на клиничното проучване. Тивозаниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, при които има риск или са с анамнеза за такива събития (например инфаркт на миокарда, инсулт).

Венозни тромбоемболични събития

При клиничните проучвания с тивозаниб са съобщени венозни тромбоемболични събития (VTEs), включително белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза (вж. точка 4.8).

Рисковите фактори за настъпване на VTEs включват големи операции, множествени травми, предходни VTEs, старческа възраст, затлъстяване, сърдечна или дихателна недостатъчност, както и продължително обездвижване. Тивозаниб не е проучен при пациенти с VTE през

6 -месечния период преди началото на клиничното проучване. Решението за терапията, особено при пациенти с риск от VTEs, трябва да се базира на оценката на ползите/рисковете за конкретния пациент.

Сърдечна недостатъчност

При клиничните проучвания с тивозаниб като монотерапия за лечението на пациенти с бъбречноклетъчен карцином (RCC) е съобщена сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8). Признаците или симптомите за сърдечна недостатъчност трябва да се проследяват периодично по врече на лечението с тивозаниб. Овладяването на сърдечната недостатъчност може да наложи временно прекъсване или окончателно прекратяване и/или намаляване на дозата на

терапията с тивозаниб, плюс лечение на потенциалните основни причини за сърдечна недостатъчност, например хипертония.

Хеморагия

При клиничните проучвания с тивозаниб се съобщават събития на хеморагия (вж. точка 4.8). Тивозаниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, при които има риск или са с анамнеза, свързана с кръвоизливи. При необходимост от медицинска намеса в случай на кръвоизлив приемът на тивозаниб трябва временно да се прекъсне.

Протеинурия

Протеинурия се съобщава при клиничните проучвания с тивозаниб (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяването за протеинурия преди началото и периодично по време на лечението. При пациенти, които развиват Степен 2 (> 1,0-3,4 g/24 часа) или Степен 3 (≥ 3,5 g/24 часа) на протеинурия (Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния Онкологичен институт [NCI CTCAE]), дозата тивозаниб трябва да бъде намалена или терапията трябва да бъде временно прекъсната. Ако пациентът развие протеинурия Степен 4 (нефротичен синдром), терапията с тивозаниб трябва да бъде окончателно преустановена. Високото кръвно налягане е един от рисковите фактори за протеинурия.

Хепатотоксичност

При клиничните проучвания с тивозаниб се съобщават повишени нива на ALT, AST и билирубин (вж. точка 4.8). Преобладаващата част от повишените нива на AST и ALT не са придружени от съпътстващи повишени нива на билирубина. AST, ALT, билирубин и AP трябва да се проследяват преди началото и периодично по време на терапията с тивозаниб поради потенциален риск от хепатотоксичност (вж. точка 4.2).

Тивозаниб не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Синдром на обратима задна енцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

При клиничните проучвания е потвърден един случай на PRES след терапия с тивозаниб (вж. точка 4.8). PRES е неврологично заболяване, което може да има признаци като главоболие, припадък, летаргия, объркване, слепота и други визуални и неврологични смущения. Може да е налице от лека до тежка хипертония. Необходимо е образно изследване с магнитен резонанс, за да се потвърди диагнозата PRES. Приемът на тивозаниб трябва да бъде преустановен при пациенти, развиващи признаци или симптоми на PRES. Не е известно доколко е безопасно възобновяването на терапията с тивозаниб при пациенти, които са имали PRES и тивозаниб трябва да се прилага само с повишено внимание при тези пациенти.

Кожна реакция „ръка-крак“ (Hand foot skin reaction, HFSR)

При клинични проучвания с тивозаниб се съобщава кожна реакция „ръка- крак“ (палмарно- плантарна еритродизестезия). Повечето събития при петте проучвания на монотерапия при бъбречноклетъчен карцином са Степен 1 или 2 по CTC (≥ Степен 3 по СТС е наблюдавана при

< 2% от пациентите, лекувани с тивозаниб) и не са настъпили никакви сериозни събития (вж. точка 4.8). Овладяването на състоянието при пациенти с HFSR може да включва локално лечение за облекчаване на симптомите, като се обмисли временно прекъсване и/или намаляване на терапевтичната доза или при тежките или персистиращи случаи – за окончателно прекратяване на терапията.

Удължен QT интервал

При клиничните проучвания с тивозаниб се съобщава удължен QT/QTc интервал (вж. точка 4.8 и точка 5.1). Удължаването на QT/QTc интервала може да доведе до повишен риск от вентрикуларна аритмия. Препоръчва се прилагането на тивозаниб да става с повишено внимание при пациенти с анамнеза за удължен QT интервал или други релевантни предходни сърдечни заболявания, както и при онези, приемащи други лекарства, за които е известно че

увеличават QT интервала. На изходно ниво, както и периодично се препоръчва проследяване на електрокардиограмите и поддържане на електролитите (например калций, магнезий, калий) в нормални граници.

Гастроинтестинална (ГИ) перфорация/фистула

Препоръчва се периодично проследяване на симптомите на ГИ перфорация или фистула по време на терапията с тивозаниб, както и прилагането на тивозаниб да става с повишено внимание при пациенти в риск от ГИ перфорация или фистула.

Усложнения при заздравяване на раните

Като предпазна мярка се препоръчва временно прекъсване на терапията с тивозаниб при пациенти, подложени на големи хирургически намеси. Решението за възобновяване на терапията с тивозаниб след хирургичното лечение трябва да се базира на клинична преценка за адекватното заздравяване на раните.

Хипотиреоидизъм

При клиничните проучвания с тивозаниб се съобщава за хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8). Поява на хипотиреоидизъм се наблюдава по всяко време на терапията с тивозаниб, като той се развива дори на ранен етап от терапията – два месеца след началото ѝ. Рисковите фактори за хипотиреоидизъм включват анамнеза за хипотиреоидизъм и използването на антитиреоидни лекарства. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се проследява преди началото, както и периодично през целия курс на терапия с тивозаниб. Хипотиреоидизмът се лекува в съответствие със стандартната медицинска практика.

Пациенти в старческа възраст

Дисфония, диария, умора, понижено телесно тегло, понижен апетит и хипотироидизъм настъпват по-често при пациенти на възраст ≥ 65. Медицинските специалисти трябва да знаят, че има вероятност пациентите в старческа възраст да са изложени на повишен риск от нежелани реакции.

Тартразин

Fotivda 890 микрограма твърди капсули съдържат тартразин (E102), който може да предизвика алергични реакции.

Аневризми и артериални дисекации

Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с Fotivda трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Противопоказания за съпътстваща употреба

Противопоказано е да се използват растителните препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Ако пациентът вече е започнал прием на жълт кантарион, той трябва да се прекрати преди началото на терапията с тивозаниб. Индуциращият ефект на жълтия кантарион може да продължи най-малко 2 седмици след спиране на терапията с жълт кантарион (вж. точка 4.3).

Силни индуктори на CYP3A4

В едно клинично проучване при здрави доброволци едновременният прием на единична доза от 1 340 микрограма тивозаниб със силен индуктор на CYP3A4 в стационарно състояние (рифампин 600 mg един път дневно) намалява средния полуживот на тивозаниб от 121 на

54 часа, което се свързва с намаляване на стойността на AUC0-∞ на единичната доза от 48% в сравнение с AUC0-∞ в отсъствието на рифампин. Средните Cmax и AUC0-24hr не се повлияват в значителна степен (съответно 8% увеличение и 6% намаление). Клиничните ефекти на силните индуктори на CYP3A4 при многократно прилагане всеки ден на тивозаниб не са проучени, но е възможно средното време за достигане на стационарно състояние и средната серумна концентрация в стационарно състояние на тивозаниб да намалеят поради намаляването на полуживота. Препоръчително е, ако тивозаниб се прилага съпътстващо със силни индуктори на CYP3A4, той да се прилага с повишено внимание.

Не се очаква умерените индуктори на CYP3A4 да имат клинично значим ефект върху експозицията на тивозаниб.

CYP3A4 инхибитори

При едно клинично проучване при здрави доброволци едновременният прием на тивозаниб с мощен CYP3A4 инхибитор, кетоконазол (400 mg един път дневно), не оказва влияние върху серумните концентрации на тивозаниб (Cmax или AUC); следователно, няма вероятност експозицията на тивозаниб да се промени от CYP3A4 инхибитори.

Лекарствени продукти, за които абсорбцията в тънките черва се ограничава от BCRP Тивозаниб инхибира транспортния протеин BCRP in vitro, но клиничната значимост на тази находка е неизвестна (вж. точка 5.2). Необходимо е повишено внимание ако тивозаниб се приема едновременно с розувастатин. Като алтернатива може да се помисли за друг статин, чиято абсорбция в тънките черва не се ограничава от BCRP. Пациенти, приемащи перорално субстрат на BCRP с клинично значимо взаимодействие на ниво ефлукс в чревния тракт трябва да осигурят подходящ времеви прозорец (например 2 часа) между приема на тивозаниб и субстрат на BCRP.

Контрацептиви

Засега не е известно дали тивозаниб може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и следователно, жените използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерен метод (вж. точка 4.6).

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъжете и жените

Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременяват, докато приемат тивозаниб. Партньорките на мъже пациенти, които приемат тивозаниб също трябва да избягват да забременяват. Мъжете и жените пациенти и техните партньори трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на терапията, както и минимум един месец след приключването й. Засега не е известно дали тивозаниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви и следователно, жените използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерен метод.

Бременност

Липсват данни от употребата на тивозаниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Тивозаниб не трябва да се прилага по време на бременност. Ако тивозаниб се прилага по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема тивозаниб, потенциалният риск за плода трябва да й бъде обяснен.

Кърмене

Не е известно дали тивозаниб се екскретира в кърмата, но това е възможно. Поради възможност за тивозаниб-медиирани нежелани реакции при кърмачетата на естествено хранене, жените не трябва да кърмят, докато приемат тивозаниб.

Фертилитет

Проучванията при животни показват, че фертилитета при мъжките и женските може да бъде засегнат от терапията с тивозаниб (вж. точка 5.3).

Шофиране

Тивозаниб може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават при шофиране или работа с машини, ако имат астения, умора и/или замаяност по време на терапията с тивозаниб (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Сборните данни от 674 пациенти с авансирал RCC, които са продължили с приема на тивозаниб като начална терапия в петте основни проучвания на монотерапия при RCC са оценени цялостно по отношение на безопасността и поносимостта към тивозаниб.

Най-важната сериозна нежелана реакция е хипертония.

Най-често срещаните нежелани реакции, независимо от степента, включват хипертония (47,6%), дисфония (26,9%), умора (25,8%) и диария (25,5%).

В петте основни проучвания на монотерапия при RCC приемът на тивозаниб е прекратен при общо 20 пациенти (3%) поради нежелани реакции, най-често поради хипертония (0,4%), персистираща тежка хипертония (0,3%) или остър инфаркт на миокарда (0,3%). Най-честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата/прекратяване на тивозаниб са хипертония (4,7%), диария (3,1%), умора (1,8%).

При пациенти, приемащи тивозаниб като начална терапия, са налице три случая на нежелани реакции с летален изход; един с неконтролирана хипертония при предполагаемо предозиране (вж. точка 4.9) и два са съобщени само като смъртни случаи.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, настъпили при пациенти, продължили да приемат тивозаниб като начална терапия в петте проучвания при монотерапия при RCC, са обобщени и изброени по

системо-органен клас (SOC) по MedDRA и честотата. Честотата се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всеки SOC нежеланите реакции са представени в низходящ ред на тяхната сериозност.

Таблица 1: Табличен списък на нежеланите реакции (представен по честота за всички нежелани събития, независимо от причината)

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки	неизвестна
Инфекции и инфестации			Гъбични инфекцииПустулозен обрив
Нарушения на кръвта и лимфната система		Анемия	ТромбоцитопенияПовишен хемоглобин
Нарушения на ендокринната система		Хипотироидизъм	Хипертироидизъм Гуша¹
Нарушения на метаболизма и храненето	Намален апетит	Анорексия
Психични нарушения		Инсомния

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки	неизвестна
Нарушения на нервната система	Главоболие	Периферна невропатия²Замаяност Дисгеузия³	Преходна исхемична атакаНарушение на паметта⁴	Синдром на пост ериорна обратима енцефалопатия (PRES) ⁵
Нарушения на очите		Зрително увреждане⁶	Повишено сълзене
Нарушения на ухото и лабиринта		Вертиго Тинитус	Запушване на ушите
Сърдечни нарушения		Миокарден инфаркт (остър) / исхемия⁷Ангина пекторисТахикардия⁸	Белодробен отокКоронарна артериална недостатъчностУдължен QT интервал в електрограмата
Съдови нарушения	Хипертония	Хеморагии⁹Артериална тромбоемболия10Венозна тромбоемболия11Персистираща тежка хипертония¹²Зачервяване¹³			Аневризми и артериални дисекации
Респираторни, гръдни и медиастиналн и нарушения	Диспнея¹⁴ Дисфония Кашлица	Епистаксис РинореяЗапушване на носа
Стомашно- чревни нарушения	Болки в корема¹⁵Гадене Разстройство Стоматит ¹⁶	Панкреатит¹⁷ Дисфагия¹⁸ ПовръщанеГастроезофагеа лен рефлуксАбдоминална дистензияГлосит¹⁹ Гигвинит²⁰ Диспепсия ЗапекСухота в устатаМетеоризъм	Дуоденална язва

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки	неизвестна
Хепатобилиа рни нарушения		Повишена ALT/ повишена AST ²¹Повишена гама глутамил трансферазаПовишена алкална фосфатаза в кръвта
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Синдром на палмарно- плантарна еритродизесте зия / Кожна реакция„ръка-крак“ (PPE/HFS)	Лющене на кожатаЕритема²² Пруритус²³ Алопеция Обриви²⁴ Акне²⁵Суха кожа	Уртикария Дерматит²⁶ Хиперхидроза Ксеродермия
Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителна та тъкан	Болки в гърба	Артралгия МиалгияМускулно- скелетна болка в гърдите	Мускулна слабост
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		ПротеинурияПовишен кръвен креатинин
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Болка²⁷ Астения Умора	Болка в гърдите²⁸Втрисане²⁹ПирексияПериферен оток	Възпаление на лигавицата
Изследвания	Намалено телесно тегло	Повишена амилазаПовишена липазаПовишен тироид- стимулиращ хормон

Нежеланите реакции от клиничните проучвания са представени по честота за всички нежелани събития независимо от причината.

Следните термини са комбинирани:

Гуша, включително гуша и токсична нодуларна гуша.
Периферна невропатия, включително хиперестезия, хипоестезия, мононевропатия, периферна невропатия, периферно сензорна невропатия и парестезия.
Дисгеузия, включително агеузия, дисгеузия и хипогеузия.
Увреждане на паметта, включително амнезия и нарушаване на паметта.
PRES не е наблюдаван при пациенти лекувани с тивозаниб при петте проучвания при RCC-монотерапия. При един пациент е настъпила PRES от четвърта степен и хипертония при Проучване AV-951-09-901.
Зрително увреждане, включително намалена зрителна острота, замъглено зрение и влошаване на зрението.
Инфаркт на миокарда (остър) / исхемия, включително остър инфаркт на миокарда, исхемия и инфаркт на миокарда.
Тахикардия, включително синусова тахикардия, суправентрикуларна тахикардия, тахикардия и пароксизмална тахикардия.
Хеморагия, включително надбъбречна хеморагия, анална хеморагия, кръвоизлив от маточната шийка, кръвоизлив от дуоденална язва, гингвинално кървене, хематемеза, хемоптиза, хеморагична анемия, хеморагичен ерозивен гастрит, хеморагичен инсулт, хеморагия на устната кухина, белодробна хеморагия и хеморагия на дихателните пътища.
Артериална тромбоемболия, включително остър инфаркт на миокарда, артериална тромбоза, тромбоза на илиачните артерии, исхемичен инсулт, инфаркт на миокарда и преходна исхемична атака.
Венозна тромбоемболия, включително дълбока венозна тромбоза, венозна емболия и белодробна емболия.
Персистираща тежка хипертония, включително хипертонична криза.
Зачервяване, включително зачервяване и горещи вълни.
Диспнея включително диспнея и диспнея поради усилие.
Коремна болка, включително коремен дискомфорт, болка в корема, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и твърд корем.
Стоматит, включително дискомфорт в устата, нарушения в устната кухина и стоматит.
Панкреатит включително панкреатит и остър панкреатит.
Дисфагия, включително дисфагия, одинофагия и орофарингеална болка.
Глосит, включително глосит и глосодиния.
Гингивит, включително кървене от венците, нарушения на венците, гингивална болка и гингивит.
Повишена аланин аминотрансфераза (ALT) / повишена аспартат аминотрансфераза (AST), включително повишение на ALT и повишаване на AST.
Еритем, включително еритем, генерализиран еритем и палмарен еритем.
Пруритус, включително генерализиран пруритус и пруритус.
Обрив, включително обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив и сърбящ обрив.
Акне включително акне и акнеформен дерматит.
Дерматит, включително дерматит и булозен дерматит.
Болка, включително болка в костите, болка при рак, болка в областта на хълбоците, болка в слабините, болка в устата, болка, болка в крайниците и туморна болка.
Болка в гърдите, включително болка в гърдите и несърдечна болка в гърдите.
Втрисане, включително втрисане и хипотермия.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипертония

Хипертония се съобщава като нежелана реакция при 47,6% от пациентите, приемащи тивозаниб като начална терапия; при 23,0% хипертонията е CTC ≥Степен 3. Персистиращата тежка хипертония („хипертонична криза“) е нежелана реакция при 1,0%, CTC Степен 3 или по-висока при 0,9%. Един пациент умира в резултат на неконтролирана хипертония при предполагаемо предозиране.

Синдром на обратима задна енцефалопатия (PRES)

PRES (също известен като синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS) е потвърден при един пациент без RCC след приблизително 8-седмичен прием на тивозаниб. PRES е неврологично нарушение, което може да се прояви чрез главоболие, припадък, летаргия, обърканост, слепота и други визуални и неврологични смущения. Може да е налице от умерена до тежка хипертония (вж. точка 4.4).

Венозна тромбоемболия

Белодробна емболия се съобщава при пациенти (0,7%), приемащи тивозаниб като начална терапия при петте основни проучвания при монотерапия при RCC, като повечето са CTC Степен ≥3 (вж. точка 4.4). Дълбока венозна тромбоза се съобщава също при двама пациенти (0,3%), и е Степен ≥ 3 при един пациент (0,1%), приемащ тивозаниб като начална терапия.

Артериални тромбоемболични събития

Артериалните тромбоемболични нежелани реакции при пациентите, приемащи тивозаниб като начална терапия, са исхемичен инсулт (1,0%), инфаркт на миокарда (0,7%), преходна исхемична атака (0,7%) и остър инфаркт на миокарда (0,4%), като повечето от тях са минимум CTC Степен 3, плюс тромбоза на илиачната артерия (0,1%). Няма смъртни случаи поради

артериални тромбоемболични нежелани реакции при тези, приемащи тивозаниб като начална терапия, но при един пациент, приемащ тивозаниб като втора линия на лечение, миокардният инфаркт е с летален изход.

Сърдечна недостатъчност

Белодробен оток се съобщава при двама пациенти (0,3%), приемащи тивозаниб като начална терапия в петте основни проучвания при монотерапия при RCC. И двете събития са CTC Степен 3 (вж. точка 4.4).

Удължаване на QT/QTc

Удължаване на QT се съобщава при двама пациенти (CTC Степен 2 и Степен 3) при проучването за безопасност на тивозаниб по отношение на сърдечната дейност, никоя от реакциите не е счетена за сериозна (вж. точка 4.4 и точка 5.1).

Хипотиреоидизъм

Хипотиреоидизъм се съобщава като нежелана реакция при 5,6% от пациентите по време на началната терапия и е CTC Степен 2 или по-ниска при всички случаи. Това се съобщава като сериозен случай при един пациент.

Хеморагия

Съобщават са хеморагични нежелани реакции при основните проучвания при монотерапията в началния курс на терапията (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Двама пациенти са приели свръхдоза тивозаниб по време на проучвания при монотерапия. Един пациент с анамнеза за хипертония е получил тежка неконтролирана хипертония с летален изход, след приема на 3 дози по 1 340 микрограма тивозаниб в един ден (общо

4 020 микрограма). При втория пациент, който приема 2 дози по 1 340 микрограма тивозаниб в един ден (общо 2 680 микрограма) не настъпват нежелани реакции.

Кръвното налягане трябва да се контролира добре преди започване на приема на тивозаниб, а пациентите трябва да се следят за хипертония по време на терапията (вж. точка 4.4).

В случаите на подозирано предозиране приемът на тивозаниб трябва да се прекрати и пациентът да се проследява за хипертония и да се лекува според необходимостта със стандартната антихипертензивна терапия.

Не съществува специфична терапия или антидот за предозиране на тивозаниб.

Фармакологични свойства - Fotivda 1340 µg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01EK03

Механизъм на действие

Тивозаниб мощно и селективно блокира всички 3 рецептора на съдово-ендотелния растежен фактор (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) и е доказано, че блокира различни VEGF-индуцирани биохимични и биологични отговори in vitro, включително

VEGF-лиганд-индуцираното фосфорилиране на всички три VEGFR 1, 2 и 3, както и пролиферацията на човешки ендотелни клетки. Следващата най-мощно инхибирана киназа е c-kit, която е 8-пъти по-ниско чувствителна към инхибиране от тивозаниб в сравнение с

VEGFR 1, 2 и 3. VEGF е мощен митогенен фактор, който играе централна роля в ангиогенезата и съдовата пропускливост на туморните тъкани. Чрез блокиране на VEGF-индуцираната VEGFR активация, тивозаниб инхибира ангиоенезата и съдовата пропускливост на туморните тъкани, което води до инхибиране на туморния растеж in vivo.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на тивозаниб при терапията на авансирал RCC е проучена при следното рандомизирано клинично проучване.

Проучване AV-951-09-301

Това контролирано клинично проучване е многоцентрово, открито, международно, рандомизирано проучване Фаза 3, сравняващо тивозаниб със сорафениб при пациенти с авансирал RCC. Петстотин и седемнадесет (517) пациенти с рецидивиращ или метастатичен RCC с ясен клетъчен компонент са рандомизирани (1:1) на лечение с тивозаниб

1 340 микрограма един път дневно по схема за 3–седмична терапия, последвана от 1-седмична почивка (схема 3/1) или сорафениб 400 mg два пъти дневно. Проучването включва пациенти, които са преминали предшестваща нефректомия и които не са лекувани преди това или са имали не повече от една предшестваща системна терапия при наличие на метастази (имунотерапия/химиотерапия); предшестваща терапия с VEGF или механистична „таргет на рапамицин“ (mTOR) насочена терапия не се допуска. Преминаване в групата на тивозаниб е допуснато след прогресия на заболяването при лечение със сорафениб, дефинирана според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) в съответствие с протокола на отделно разширено проучване.

Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без прогресия (progression free survival, PFS) посредством заслепен, независим преглед на образното изследване; ключовите вторични крайни точки включват обща преживяемост (overall survival, OS) и степен на обективен отговор (objective response rate, ORR) според независим преглед на образното изследване.

Популацията, предвидена за терапията (ITT), включва 517 пациенти, 260 рандомизирани на тивозаниб и 257 рандомизирани на сорафениб. Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво по принцип са добре балансирани в групите на тивозаниб и сорафениб по отношение на възраст (средна възраст 58,2 спрямо 58,4 години съответно), пол (71,2% спрямо 73,5% мъже съответно), раса (95,8% спрямо 96,9% бели съответно), географски регион (88,1% спрямо 88,7% от централна/източна Европа съответно) и предходна терапия за метастатичен RCC (69,6% спрямо 70,8% нелекувани съответно).

За 30% от пациентите, получили предшестваща терапия, преобладаващата терапия е интерферон алфа като монотерапия, приложена на 75 пациенти от групата на тивозаниб и на 62 пациенти от групата на сорафениб.

Тивозаниб показва статистически значимо подобрение в PFS и ORR спрямо сорафениб при независим преглед на образното изследване (Таблица 2 и Фигура 1).

Фигура 1: Графика на Каплан-Майер за преживяемост без прогресия, независим преглед на образното изследване (ITT популация)

Таблица 2: Анализ на ефикасността чрез независим преглед на образното изследване (ITT популация)

	Тивозаниб		Сорафениб		Коефициент на риска (95% CI)	P-стойност (логаритмичнотрансформиран ренков тест)
Преживяемост без	N=260	11,9	N=257	9,1	0,797	0,042^б
прогресия [медиана, в		(9,3, 14,7)		(7,3, 9,5)	(0,639, 0,993)^a
месеци (95% CI)], ITT
популация
Степен на обективен	N=260	33,1%	N=257	23,3%		0,014^в
отговор (95% CI), ITT		(27,4, 39,2)		(18,3, 29,0)
популация
Преживяемост без	N=181	12,7	N=181	9,1	0,756	0,037^д
прогресия, подгрупа -		(9,1, 15,0)		(7,3, 10,8)	(0,580, 0,985)^г
без предшестваща
терапия за метастатичен
RCC [медиана, в месеци
(95% CI)]
Преживяемост без	N=78	11,9	N=76	9,1	0,877	0,520^д
прогресия, подгрупа с		(8,0, 16,6)		(7,2, 11,1)	(0,587, 1,309)^г
една предшестваща
терапия за метастазно
заболяване [медиана, в
месеци (95% CI)]

a Коефициент на риска при групата с тивозаниб спрямо групата със сорафениб на базата на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на рисковете. Стратифициращите фактори представляват броя на предшестващите терапии (0 или 1) и броя на засегнатите места/органи с метастази (1 или ≥2). Ако се допуснат пропорционални рискове, коефициент на риска под 1 указва намаляване на риска в полза на тивозаниб;

б p-стойност, базираща се на стратифициращия логаритмично трансформиран ренков тест. Стратифициращите фактори представляват броя на предшестващите терапии (0 или 1) и броя на засегнатите от метастази места/органи (1 или ≥2);

в p-стойност, базираща се на стратифицираната статистика на Кохран-Мантел-Хенсцел (CMH). Стратифициращите фактори представляват броя на предшестващите терапии (0 или 1) и броя на засегнатите от метастази места/органи (1 или ≥2);

г Анализи на коефициента на риска при групата с тивозаниб спрямо подгрупата със сорафениб, на базата на нестратифицирания модел Cox пропорционални рискове. Ако се допуснат пропорционални рискове, коефициент на риска под 1 указва намаляване на риска в полза на тивозаниб;

д p-стойност за анализите на подгрупите при нестратифициран статистически метод.

OS е ключова вторична крайна точка на основното проучване и анализът включва данни от всички рандомизирани пациенти, включително и онези на сорафениб, при които има прогресия на заболяването и са прехвърлени на тивозаниб като част от разширено проучване. При ITT популацията има малка числена разлика между двете групи по отношение на общата преживяемост. Медианата на OS е 28,2 месеца (95% CI 22,5, 33,0) при групата с тивозаниб в сравнение с 30,8 месеца (95% CI 28,4, 33,3) при групата със сорафениб (HR=1,147, p=0,276).

Пациенти в старческа възраст

При едно контролирано клинично проучване (AV-951-09-301), в което 25% от пациентите, приемали тивозаниб, са на възраст ≥ 65 години, като цяло не се наблюдават различия в ефикасността между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти (вж. точка 4.2).

При основните проучвания при RCC някои нежелани реакции се появяват по-често при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4).

Фармакодинамични ефекти

При проучването за безопасност по отношение на сърдечната дейност на 50 пациенти с авансирали солидни тумори, лекувани с тивозаниб при доза от 1 340 микрограма дневно за 21 дни, средната промяна спрямо изходно ниво в QTcF е 6,8 ms на ден 21 от прилагането. Максималната промяна в QTcF от изходно ниво е 9,3 ms (90% CI: 5, 13.6), която настъпва 2,5 часа след прилагане на дозата от Ден 21. Промяната на централната тенденция за всички дни с измервания и във всички времеви точки е 2,2 ms. При никой от пациентите не настъпи

нова промяна > 500 ms в QTcF; 2 пациенти (4%) имат стойност на QTcF > 480 ms. Един пациент (2%) има > 60 ms промяна спрямо изходно ниво за QTcF, а 6 пациенти (12%) имат промяна от 30 ms до 60 ms спрямо изходно ниво (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тивозаниб във всички подгрупи на педиатричната популация при авансирал бъбречноклетъчен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорален прием на тивозаниб пикови серумни нива се достигат след приблизително 2 до 24 часа. След единична доза от 1 340 микрограма средната стойност на Cmax е 10,2 до 25,2 ng/ml при проучванията на здрави доброволци и пациенти. AUC0-inf при единична доза при здрави доброволци, получили доза от с 1 340 микрограма тивозаниб, е 1 950 до 2 491 ng.hr/ml. След прием на една доза дневно от 1 340 микрограма тивозаниб в продължение на 21 или 28 дни при пациенти с RCC, Cmax е 67,5 до 94,3 ng/ml и AUC0-24 е 1 180 до 1 641 ng.hr/m. Експозицията е пропорционална на дозата в границите от 890 до 1 340 микрограма и е зависима от дозата в

по-широки граници от 450 mg до 1 790 микрограма. Кумулирането в стационарно състояние е приблизително 6- до 7- пъти експозицията, наблюдавана при нивата, които се постигат при приложение на единична доза. Клирънсът е подобен между еднократно и продължително прилагане и не показва фармакокинетични (PK) промени, зависими от времето.

При оценката на тивозаниб в едно проучване за влияние на храната при здрави доброволци богатата на мазнини храна намалява пиковите серумни концентрации (Cmax) с 23,4% в сравнение с тези на гладно. Не се наблюдава влияние на храната върху общата експозиция (AUC). На базата на тези данни тивозаниб може да се прилага със или без храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

In vitro проучванията за свързване с протеини показват, че тивозаниб се свързва > 99% с плазмените протеини. Не се наблюдава зависимост от концентрацията на свързването с плазмените протеини в границите от 0,1 до 5 µmol/l на тивозаниб. Албуминът е основния свързващ компонент за тивозаниб в човешката плазма. In vitro проучванията показват, че тивозаниб не е нито субстрат, нито инхибитор на ефлуксна помпа за множество лекарства,

P-гликопротеин. In vitro проучванията предполагат, че тивозаниб е инхибитор на интестиналния BCRP.

Биотрансформация

In vitro проучванията на метаболизма показват, че CYP3A4 и CYP1A1 са в състояние да метаболизират тивозаниб. Непромененият тивозаниб е основната циркулираща форма на молекулата и няма основни метаболити, установени в серума при експозиция, равна

на/по-голяма от 10% от общата радиоактивна експозиция. И тъй като CYP1A1 се експресира предимно извън чернодробните тъкани, като бели дробове и тънки черва, се счита, че няма вероятност тази изоформа да участва значително в чернодробния метаболизъм.

In vitro проучванията показват, че метаболитите на тивозаниб могат да претърпят

UGT-медиирана биотрансформация посредством UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 и UGT1A10 пътища. Директното N-глюкурониране на тивозаниб е второстепенен път на метаболизма in vitro.

Елиминиране

След продължително прилагане на тивозаниб при пациенти с RCC за 21 дни, последвано от 7 дни без прием на тивозаниб, Cmin на тивозаниб е приблизително 16,0 до 30,9 ng/ml.

^{При проучвания, извършили оценка на крайната фаза на елиминиране, тивозаниб има средно t}½ от 4,5 - 5,1 дни. След единична перорална доза на [¹⁴C] тивозаниб, приблизително 79% от радиоактивността се установява във фекалиите и около 12% е установена в урината под формата на метаболити. Не се установява непроменен тивозаниб в урината, което показва че тивозаниб не претърпява бъбречна екскреция. [¹⁴C] тивозаниб е преобладаващото вещество във фекалиите по отношение на лекарството. Липсват [¹⁴C]-съдържащи метаболити във фекалиите в количество по-голямо от 10% от дозата.

Специални популации

Възраст, пол и раса

На базата на популационен фармакокинетичен анализ липсва клинично значимо влияние на възрастта, пола или расата върху фармакокинетиката на тивозаниб.

Чернодробно увреждане

Резултатите от проучване при единична доза с цел оценка на фармакокинетиката, безопасността и поносимостта на тивозаниб при пациенти с чернодробно увреждане показват за целия период на измерването, че тивозаниб се елиминира по-бавно при участници с умерено (Child-Pugh Клас B) или тежко (Child-Pugh Клас C) чернодробно увреждане. Експозицията на тивозаниб е повишена при пациенти с тежко чернодробно увреждане (средно

AUC0-∞ до 4,0-пъти) и при пациенти с умерено чернодробно увреждане (средно

AUC0-∞ до 2,6-пъти). Не се наблюдава значително повишаване на експозицията при пациенти с леко (Child-Pugh Клас A) чернодробно увреждане (средно AUC0-∞ до 1,2-пъти). Тивозаниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане, а дозата трябва да се намали до една капсула от 1 340 микрограма през ден. Тивозаниб не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Клиничните проучвания на тивозаниб са проведени при пациенти с RCC при серумни концентрации на креатинин ≤ 2 пъти горната граница на нормата, включително и при онези, които може да са претърпели предшестваща нефректомия. Въпреки че не е известно влиянието на по-нататъшното влошаване на бъбречната функция върху цялостната диспозиция на тивозаниб, едно клинично проучване показва, че непроменен тивозаниб не се екскретира в урината, което показва, че тивозаниб не претърпява бъбречна екскреция. Според популационния фармакокинетичен анализ на експозицията на тивозаниб, не се налага промяна на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Опитът с прилагането на тивозаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен и се препоръчва повишено внимание.

In vitro проучвания на CYP и UGT

In vitro проучванията с тивозаниб сочат, че същият не е индуктор на CYP ензими. In vitro проучванията, проведени с човешки чернодробни микрозоми и хепатоцити, за оценка на активността на CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4

предполагат, че тивозаниб е слаб инхибитор на CYP2B6 и CYP2C8. На базата на in vitro IC50 и in vivo несвързан Cmax, тивозаниб е малко вероятно да взаимодейства по клинично значим начин с активните вещества, които се метаболизират по тези ензимни пътища.

Проучвания, проведени in vitro показват, че тивозаниб не е мощен инхибитор на метаболитната активност на UGT (UDP-глюкоронозилтрансфераза) и клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ са малко вероятни с лекарствени продукти, които се метаболизират по тези ензимни пътища.

In vitro проучвания на транспортерите

In vitro проучванията показват, че тивозаниб не е нито субстрат, нито инхибитор на транспортните протеини MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP. Освен това тивозаниб не инхибира in vitro OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2-K и не е субстрат на MRP2 и BCRP.

Тивозаниб инхибира транспортния протеин BCRP in vitro в концентрации, при които има вероятност да се ограничи ефекта към интестиналната BCRP активност in vivo.