Briumvi 150 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Briumvi 150 mg
Briumvi е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза (РМС) с активно заболяване, определено по клинични или образно-диагностични характеристики (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от лекари специалисти с опит в диагностицирането и лечението на неврологични заболявания, които имат достъп до подходящо оборудване за лечение на тежки реакции, например сериозни реакции, свързани с инфузията (infusion-related reactions, IRR).
Премедикация за реакции, свързани с инфузията
Следните два вида премедикация трябва да се приложат (перорално, интравенозно, интрамускулно или подкожно) преди всяка инфузия, за да се намали честотата и тежестта на IRR (вж. точка 4.4 за допълнителни стъпки за намаляване на IRR):
-
100 mg метилпреднизолон или 10-20 mg дексаметазон (или еквивалент) приблизително 30-60 минути преди всяка инфузия;
-
дифенхидрамин приблизително 30-60 минути преди всяка инфузия;
В допълнение може да се обмисли и премедикация с антипиретично средство (напр. парацетамол).
Дозировка
Първа и втора доза
Първата доза се прилага като интравенозна инфузия на 150 mg (първа инфузия), последвана от интравенозна инфузия на 450 mg (втора инфузия) 2 седмици по-късно (вж. Таблица 1).
Следващи дози
Следващите дози се прилагат като единична интравенозна инфузия на 450 mg на всеки
24 седмици (Таблица 1). Първата следваща доза 450 mg трябва да се приложи 24 седмици след първата инфузия.
Трябва да се поддържа минимален интервал от 5 месеца между всеки две дози ублитуксимаб. Корекции на инфузията в случай на IRR
Животозастрашаващи IRR
Ако има признаци на животозастрашаваща или инвалидизираща IRR по време на инфузия, инфузията трябва веднага да се спре и пациентът трябва да получи подходящо лечение. При тези пациенти лечението трябва окончателно да се прекрати (вж. точка 4.4).
Тежки IRR
Ако даден пациент получи тежка IRR, инфузията трябва веднага да се спре и пациентът трябва да получи симптоматично лечение. Инфузията трябва да се възобнови едва след отшумяване на всички симптоми. Когато се възобновява, скоростта на инфузията трябва да е намалена наполовина спрямо скоростта на инфузия в момента на възникване на IRR. Ако инфузията се понася добре при тази скорост, тогава тя трябва да се повиши според описаното в Таблица 1.
Леки до умерени IRR
Ако даден пациент получи лека до умерена IRR, скоростта на инфузия трябва да се намали наполовина спрямо скоростта в момента на възникване на събитието. По-ниската скорост трябва да се поддържа в продължение на поне 30 минути. Ако инфузията се понася добре при намалената скорост, тогава тя може да се увеличи според описаното в Таблица 1.
Промени на дозата по време на лечение
Не се препоръчва намаляване на дозата. В случай на прекъсване на приложението на дозата или намаляване на скоростта на инфузия поради IRR, общата продължителност на инфузията ще се увеличи, но не и общата доза.
Забавени или пропуснати дози
Ако се пропусне инфузия, тя трябва да се приложи възможно най-скоро; приложението след забавена или пропусната доза не трябва да се отлага до следващата планирана доза. Трябва да се поддържа интервал на лечение от 24 седмици (минимум 5 месеца) между дозите (вж.
Таблица 1).
Специални популации
Възрастни над 55 години и пациенти в старческа възраст
Въз основа на ограничените налични данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2) не се счита за необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 55 години.
Бъбречно увреждане
Не се очаква да се налага коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се очаква да има необходимост от коригиране на дозата за пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Briumvi при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
След разреждане Briumvi се прилага като интравенозна инфузия чрез предназначена специално за това система. Инфузиите не трябва да се прилагат като интравенозна инжекция или болус.
Таблица 1: Доза и схема на прилагане
Количество и обем Скорост на инфузия Продължит елност1 Първа инфузия 150 mg в 250 ml 4 часа Втора инфузия (2 седмици по- късно) 450 mg в 250 ml 1 час Следващи инфузии (веднъж на всеки 24 седмици)2 450 mg в 250 ml 1 час -
Започнете с 10 ml на час за първите 30 минути
-
Увеличете до 20 ml на час за следващите 30 минути
-
Увеличете до 35 ml на час за следващия един час
-
Увеличете до 100 ml на час за оставащите 2 часа
-
Започнете със 100 ml на час за първите 30 минути
-
Увеличете до 400 ml на час за оставащите 30 минути
-
Започнете със 100 ml на час за първите 30 минути
-
Увеличете до 400 ml на час за оставащите 30 минути
1 Продължителността на инфузията може да е по-дълга, ако инфузията се прекъсне или скоростта й се забави.
2 Първата следваща инфузия трябва да се приложи 24 седмици след първата инфузия.
Разтворите за интравенозна инфузия се приготвят чрез разреждане на лекарствения продукт в инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, до крайна концентрация 0,6 mg/ml за първата инфузия и 1,8 mg/ml за втората инфузия и за всички следващи инфузии.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията (IRR)
Симптомите на IRR може да включват пирексия, втрисане, главоболие, тахикардия, гадене, болка в корема, дразнене на гърлото, еритем и анафилактична реакция (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да използват премедикация с кортикостероид и антихистамин за намаляване на честотата и тежестта на IRR (вж. точка 4.2). В допълнение може да се обмисли добавянето на антипиретично средство (напр. парацетамол). Пациентите, лекувани с ублитуксимаб, трябва да бъдат наблюдавани по време на инфузиите. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани в продължение на най-малко един час след завършване на първите две инфузии. След следващите инфузии не се налага наблюдение, освен ако не се наблюдават IRR и/или свръхчувствителност. Лекарите трябва да информират пациентите, че IRR може да възникнат до 24 часа след инфузията.
За указания относно дозировката при пациенти, които имат симптоми на IRR, вижте точка 4.2. Инфекция
При пациенти с активна инфекция приложението трябва да се отложи докато инфекцията отшуми.
Препоръчва се преди приложение на доза да се провери имунният статус на пациента, тъй като тежко имунокомпрометирани пациенти (напр. значителна неутропения или лимфопения) не трябва да се лекуват (вж. точка 4.8).
Ублитуксимаб има потенциал да предизвика сериозни, понякога животозастрашаващи или летални инфекции (вж. точка 4.8).
Повечето сериозни инфекции, които възникват в контролирани клинични изпитвания при рецидивиращи форми на множествена склероза (РМС), са отшумели. Има 3 смъртни случая, свързани с инфекции, всичките са при пациенти, лекувани с ублитуксимаб; инфекциите, водещи до смърт, са енцефалит след морбили, пневмония и следоперативен салпингит след ектопична бременност.
Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Инфекция с вируса на John Cunningham (JCV), водеща до ПМЛ, е наблюдавана много рядко при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела и е свързана основно с рискови фактори (напр. пациентска популация, лимфопения, напреднала възраст, политерапия с определен вид имуносупресори).
Лекарите трябва да бъдат бдителни за ранни признаци и симптоми на ПМЛ, които може да включват всякакво ново възникване или влошаване на неврологични признаци или симптоми, тъй като те може да са сходни с тези при заболяването МС.
Ако има съмнение за ПМЛ, лечението с ублитуксимаб трябва да се прекъсне. Трябва да се обмисли възможността за провеждане на изследвания, които включват сканиране с ядрено- магнитен резонанс (ЯМР), за предпочитане с контрастно средство (сравнено с ЯМР преди лечението), потвърждаващо изследване на гръбначно-мозъчна течност (ликвор) за дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) на JCV, както и многократни неврологични оценки. Ако се потвърди ПМЛ, лечението трябва да се прекрати трайно.
Реактивиране на вируса на хепатит B (HBV)
Реактивиране на HBV, в някои случаи водещо до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт, е наблюдавано при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела.
Скрининг за HBV трябва да се извършва при всички пациенти преди започване на лечението, в съответствие с местните указания. Пациенти с активен HBV (т.е. активна инфекция, потвърдена чрез положителни резултати от изследвания за HBsAg и анти-HB), не трябва да се лекуват с ублитуксимаб. Пациенти с положителна серология (т.е. отрицателни за HBsAg и положителни за HB core антитела (HBcAb +) или които са носители на HBV (положителни за повърхностен антиген, HBsAg+), трябва да се консултират с експерти по чернодробни заболявания, преди да започнат лечението и трябва да се наблюдават и лекуват в съответствие с местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит B.
Ваксинации
Безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини по време на или след терапия не е проучвана и ваксинация с живи атенюирани или живи ваксини не се препоръчва по време на лечение и преди възстановяване на B-клетките (вж. точка 5.1).
Всички имунизации трябва да се прилагат в съответствие с указанията за имунизации най-малко 4 седмици преди започване на лечение, когато се касае за живи или живи
атенюирани ваксини и, когато е възможно, най-малко 2 седмици преди започване на лечение, когато се прилагат инактивирани ваксини.
Ваксинация на кърмачета, родени от майки, лекувани с ублитуксимаб по време на бременността
Живи или живи атенюирани ваксини не трябва да се прилагат при кърмачета на майки, лекувани с ублитуксимаб по време на бременността, преди потвърдено възстановяване на броя на B-клетките. Изчерпването на B-клетките при тези кърмачета може да увеличи рисковете, свързани с живите или живите атенюирани ваксини. Препоръчва се измерване на нивата на CD19-положителните B-клетки при новородени и кърмачета преди ваксиниране.
Инактивирани ваксини може да се прилагат според показанията преди възстановяване от изчерпването на B-клетките. Все пак трябва да се обмисли извършване на оценка на имунните отговори от ваксината, включително консултация с квалифициран специалист, за да се определи дали е наличен защитен имунен отговор.
Безопасността и времевият график на ваксинацията трябва да се обсъдят с лекаря на кърмачето (вж. точка 4.6).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Ваксинации
Безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след терапия с ублитуксимаб не е проучвана и ваксинация с живи атенюирани или живи ваксини не се препоръчва по време на лечение или преди възстановяване на B-клетките (вж. точка 5.1).
Имуносупресори
Не се препоръчва употребата на други имуносупресивни средства едновременно с ублитуксимаб, с изключение на кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпи.
Когато се започва лечение с Briumvi след имуносупресивна терапия или когато се започва имуносупресивна терапия след Briumvi, трябва да се вземе предвид възможността за припокриване на фармакодинамичните ефекти (вж. точка 5.1 „Фармакодинамични ефекти“). Трябва да се подходи с повишено внимание, когато се предписва Briumvi, като се вземе предвид фармакодинамиката на другите модифициращи болестта терапии за МС.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато са на лечение с ублитуксимаб и в продължение на поне 4 месеца след последната инфузия (вж. по- долу и точка 5.1 и 5.2).
Бременност
Ублитуксимаб е моноклонално антитяло на имуноглобулин подтип G1, а за имуноглобулините е известно, че преминават през плацентарната бариера.
Има ограничени данни от употребата на ублитуксимаб при бременни жени. Трябва да се обмисли отлагане на ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини на новородени и кърмачета, родени от майки, които са лекувани с ублитуксимаб по време на бременността. Не са събирани данни за броя на B-клетките при новородени и кърмачета, с експозиция на ублитуксимаб, а потенциалната продължителност на изчерпването на B-клетките при новородени и кърмачета не е известна (вж. точка 4.4).
Има съобщения за временно изчерпване на периферните B-клетки и лимфоцитопения при кърмачета, родени от майки с експозиция на други анти-CD20 антитела по време на бременността.
Репродуктивна токсичност е наблюдавана в проучвания на пренаталното и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Трябва да се избягва приложението на Briumvi по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката надхвърля потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали ублитуксимаб се екскретира в кърмата. За човешките IgG е известно, че се екскретират в кърмата по време на първите няколко дни след раждане, което се намалява до ниски концентрации скоро след това; следователно не може да се изключи риск за кърмачето по време на този кратък период. След това ублитуксимаб може да се използва по време на кърмене, ако има клинична необходимост за това.
Фертилитет
Предклиничните данни не показват особен риск за репродуктивните органи на базата на проучвания за обща токсичност при дългоопашати макаци (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-важните и най-често съобщаваните нежелани реакции са IRR (45,3%) и инфекции (55,8%). Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 обобщава нежеланите реакции, които са съобщавани във връзка с употребата на ублитуксимаб. Честотите се дефинират като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всеки системо-органен клас и всяка от групите според честотата, нежеланите реакции са представени по ред на намаляване на честотата им.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас (СОК) поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Инфекции на горните дихателни пътища, Инфекции надихателните пътища | Инфекции с херпес вирусИнфекции на долнитедихателни пътища | Енцефалит, Менингит, Менингоенцефалит |
| Нарушения накръвта и лимфната система | Неутропения | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | Болка в крайниците | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Реакции, свързани с инфузията1 |
1 Симптоми, съобщавани като IRR в рамките на 24 часа след инфузията, са описани по-долу в
„Реакции, свързани с инфузията“. Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
В изпитвания, контролирани с активно вещество, при РМС, симптомите на IRR включват пирексия, втрисане, главоболие, тахикардия, гадене, болка в корема, дразнене на гърлото, еритем и анафилактична реакция. IRR са основно леки до умерени по тежест. Честотата на IRR при пациенти, лекувани с ублитуксимаб, е 45,3%, като най-високата честота е при първата инфузия (40,4%). Честотата на IRR е 8,6% при втората инфузия и впоследствие намалява. 1,7% от пациентите са получили IRR, които са довели до прекъсване на лечението. 0,4% от пациентите са получили IRR, които са сериозни. Не е имало летални IRR.
Инфекция
В изпитвания, контролирани с активно вещество, при РМС, процентът на пациентите, които са получили сериозна инфекция с ублитуксимаб, е 5,0%, в сравнение с 2,9% в групата на терифлуномид. Общата честота на инфекции при пациенти, лекувани с ублитуксимаб, е сходна с тази при пациенти, които са лекувани с терифлуномид (съответно 55,8% спрямо 54,4%).
Инфекциите са предимно леки до умерени по тежест и са включвали основно инфекции на дихателните пътища (най-вече назофарингит и бронхит). Инфекции на горните дихателни пътища са възникнали при 33,6% от пациентите, лекувани с ублитуксимаб, и при 31,8% от пациентите, лекувани с терифлуномид. Инфекции на долните дихателни пътища са възникнали при 5,1% от пациентите, лекувани с ублитуксимаб, и при 4,0% от пациентите, лекувани с терифлуномид.
Лабораторни отклонения Понижение на имуноглобулините
В изпитвания, контролирани с активно вещество, при РМС лечението с ублитуксимаб е довело до понижение на общите имуноглобулини за контролирания период на проучванията, основно дължащо се на понижение на IgM. Процентът на пациентите, лекувани с ублитуксимаб, при които на изходното ниво се съобщава за IgG, IgA и IgM под долната граница на нормата (LLN), е съответно 6,3%, 0,6% и 1,1%. След лечение процентът на пациентите, лекувани с ублитуксимаб, при които се съобщава IgG, IgA и IgM под LLN на 96-та седмица е съответно 6,5%, 2,4% и 20,9%.
Лимфоцити
В изпитвания, контролирани с активно вещество, при РМС е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите при 91% от пациентите на ублитуксимаб в Седмица 1. Болшинството от случаите на понижение на лимфоцитите са наблюдавани само веднъж при даден пациент, лекуван с ублитуксимаб, и са отшумели до Седмица 2, в който момент само 7,8% от пациентите са имали понижение на лимфоцитите. Всички понижения на лимфоцитите са Степен 1
(< LLN 800 клетки/mm3) и 2 (между 500 и 800 клетки/mm3) по тежест.
Брой неутрофили
В изпитвания, контролирани с активно вещество при РМС е наблюдавано понижение на броя на неутрофилите < LLN при 15% от пациентите на ублитуксимаб, в сравнение с 22% от пациентите, лекувани с терифлуномид. Болшинството от случаите на понижение на неутрофилите са преходни (наблюдавани само веднъж при даден пациент, лекуван с ублитуксимаб) и са Степен 1 (между < LLN и 1 500 клетки/mm3) и 2 (между 1 000 и
1 500 клетки/mm3) по тежест. Приблизително 1% от пациентите в групата на ублитуксимаб са имали неутропения Степен 4 спрямо 0% в групата на терифлуномид. При един пациент, лекуван с ублитуксимаб, с неутропения Степен 4 (< 500 клетки/mm3) се е наложило специфично лечение с гранулоцит-колония стимулиращ фактор.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит от клинични проучвания при РМС с дози, по-високи от одобрената интравенозна доза ублитуксимаб. Най-високата изпитвана доза към този момент при пациенти с РМС е 600 mg (проучване фаза II за установяване на дозата при РМС). Нежеланите реакции са съвместими с профила на безопасност на ублитуксимаб в основните клинични проучвания.
В случай на предозиране няма специфичен антидот; инфузията трябва веднага да се прекъсне и пациентът трябва да се наблюдава за IRR (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Briumvi 150 mg
Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресивни средства, ATC код: L04AG14.
Механизъм на действие
Ублитуксимаб е химерно моноклонално антитяло, което е насочено селективно към клетки, експресиращи CD20.
CD20 е клетъчен повърхностен антиген, намиращ се на повърхността на пре-B-клетките, зрелите и паметовите B-клетки, но не е експресиран върху клетките от лимфоидния ред и плазмените клетки. Свързването на ублитуксимаб с CD20 индуцира лиза на CD20+ B-клетките основно посредством антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност
(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) и в по-малка степен чрез
комплемент-зависима цитотоксичност (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Вследствие на специфичен тип гликозилиране на неговия Fc регион, ублитуксимаб показва повишен афинитет към FcγRIIIa (CD16) и антитяло-зависима клетъчна цитолиза срещу B-клетките.
Фармакодинамични ефекти
Лечението с ублитуксимаб води до бързо изчерпване на CD19+ клетките в кръвта до първия ден след лечение като очакван фармакологичен ефект. Това се поддържа през целия период на лечение. За определяне на броя на B-клетките се използва CD19, тъй като наличието на ублитуксимаб влияе върху разпознаването на CD20 от теста.
В проучванията фаза III лечението с ублитуксимаб е довело до медиана на понижение на броя на CD19+ B-клетките с 97% от изходните стойности след първата инфузия и в двете проучвания, изчерпването на клетките е останало на това ниво за целия период на прилагане.
В проучванията фаза III между всяка доза ублитуксимаб, при 5,5% от пациентите се е наблюдавало възстановяване на B-клетките (> долна граница на нормата (LLN) или изходно ниво) поне в една времева точка.
Най-дългото време на проследяване след последната инфузия на ублитуксимаб в проучванията фаза III показва, че медианата на времето за възстановяване на B-клетките (връщане до изходно ниво/LLN, което настъпи първо) е 70 седмици.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ублитуксимаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, двойномаскирани, контролирани с активен компаратор клинични изпитвания (ULTIMATE I и ULTIMATE II), с идентичен дизайн, при пациенти с РМС (в съответствие с критериите на McDonald от 2010 г.) и данни за активност на заболяването (определено по клинични или образно-диагностични характеристики) в рамките на предходните две години. Дизайнът на проучването и изходните характеристики на популацията на проучването са обобщени в Таблица 3.
Демографските и изходни характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. Пациентите е трябвало да получават едно от следните лечения: (1) ублитуксимаб 450 mg плюс плацебо перорално; или (2) терифлуномид 14 mg плюс инфузия на плацебо. Пероралното лечение (с активно вещество или плацебо) е трябвало да започне в Седмица 1 Ден 1 и е трябвало да продължи до последния ден на Седмица 95. Инфузиите (на активно вещество или плацебо) е трябвало да започнат в Седмица 1 Ден 1 в доза 150 mg и след това дозата да се повиши до 450 mg в Седмица 3 Ден 15, след което е трябвало да продължи в доза 450 mg в Седмица 24, Седмица 48 и Седмица 72.
Таблица 3: Дизайн на проучването, демографски характеристики и характеристики на изходно ниво
| Наименование на проучването | Проучване 1 (ULTIMATE I) (n = 545) | Проучване 2 (ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Дизайн на проучването | ||||
| Популация на проучването | Пациенти с РМС | |||
| История на заболяването при скрининга | Най-малко два пристъпа в рамките на предходните две години, един пристъп в рамките на предходната година или наличие наедна лезия, усилваща се с гадолиний (Gd) в T1 през предходната година; EDSS* между 0 и 5,5, включително | |||
| Продължителност на проучването | 2 години | |||
| Терапевтични групи | Група А: Ублитуксимаб 450 mg i.v. инфузия + перорално плацебоГрупа Б: Перорален терифлуномид 14 mg + i.v. инфузия на плацебо | |||
| Характеристики на изходно ниво | Ублитуксим аб450 mg(n = 271) | Терифлуномид14 mg(n = 274) | Ублитуксима б450 mg(n = 272) | Терифлуноми д14 mg(n = 272) |
| Средна възраст (години) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Диапазон на възрастта (години) при включване | 18-55 | 18-55 | 18-55 | 18-55 |
| Полово разпределение (% мъже/% жени) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Средна стойност/медиана на продължителност на заболяването от поставянето на диагноза(години) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Пациенти, нелекувани досега с предишно модифициращо заболяването лечение(%)** | 40,2 | 40,9 | 49,3 | 43,0 |
| Среден брой напристъпите през последната година | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Средна оценка по EDSS* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Процент на пациентите слезии, усилващи се с гадолиний в T1 | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Разширена скала за статус на инвалидизиране
** Пациенти, които не са лекувани с никакво лекарство за РМС през 5-те години преди рандомизация.
Ключовите резултати за клинична и ЯМР ефикасност са представени в Таблица 4.
Резултатите от тези проучвания показват, че ублитуксимаб е супресирал в значителна степен пристъпите и субклиничната активност на забяването, измерена чрез ЯМР, в сравнение с перорален терифлуномид 14 mg.
Таблица 4: Ключови клинични и ЯМР крайни точки от проучвания ULTIMATE I и
ULTIMATE II
| Проучване 1 (ULTIMATE I) | Проучване 2 (ULTIMATE II) | |||
| Крайни точки | Ублитуксимаб450 mg | Терифлуномид14 mg | Ублитуксимаб450 mg | Терифлуномид14 mg |
| Клинични крайни точки1 | ||||
| Честота на пристъпите на годишна база (Annualised Relapse Rate, ARR) (първична крайна точка)Сравнително понижение | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| 59% (p < 0,0001) | 49% (p = 0,0022) | |||
| Процент на пациенти без пристъп след 96 седмици | 86% | 74% | 87% | 72% |
| Процент на пациентите с 12-седмична потвърдена прогресия на инвалидизацията2,3Понижение на риска (сборен анализ)4 | 5,2% при ублитуксимаб спрямо 5,9% при терифлуномид | |||
| 16% (p = 0,5099) | ||||
| Процент на пациентите без данни за активност на заболяването (NEDA) | 45% | 15% | 43% | 11% |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| Крайни точки за ЯМР5 | ||||
| Среден брой на лезиите, усилващи се с гадолиний в T1, на едно сканиране с ЯМР6Сравнително понижение | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| 97% (p < 0,0001) | 97% (p < 0,0001) | |||
| Среден брой на нови и/или увеличаващи се хиперинтензни вТ2 лезии, на едно сканиране с ЯМР6Относително понижение | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| 92% (p < 0,0001) | 90% (p < 0,0001) | |||
1 Въз основа на модифицирана популация с намерение за лечение (mITT), дефинирана като всички рандомизирани пациенти, които са получили поне една инфузия на проучваното лекарство и са имали една оценка на ефикасността на изходно ниво и след изходно ниво. ULTIMATE I: ублитуксимаб (N = 271), терифлуномид (N = 274). ULTIMATE II: ублитуксимаб (N = 272), терифлуномид (N = 272).
2 Сборни проспективни данни от проучване 1 и проучване 2: ублитуксимаб (N = 543), терифлуномид (N = 546).
3 Дефинирано като повишение с 1,0 точка или повече на скора по EDSS на изходно ниво за пациенти със скор на изходно ниво 5,5 или по-малък, или с 0,5 или повече, когато скорът на изходно ниво е по-голям от 5,5, изчисления по Kaplan-Meier в Седмица 96.
4 Въз основа на коефициента на риск.
5 Въз основа на популацията mITT според ЯМР (пациенти от mITT, които имат ЯМР на изходно ниво и след изходно ниво). ULTIMATE I: ублитуксимаб (N = 265), терифлуномид (N = 270).
ULTIMATE II: ублитуксимаб (N = 272), терифлуномид (N = 267).
6 В Седмица 96.
7 Номинална p-стойност.
Имуногенност
Серумни проби от пациенти с РМС са изследвани за антитела към ублитуксимаб по време на периода на лечение. 81% от пациентите, лекувани с ублитуксимаб, са имали положителни резултати за антилекарствени антитела (ADA) в една или повече времеви точки по време на 96-седмичния период на лечение в клиничните проучвания за ефикасност и безопасност. Като цяло наличието на ADA е преходно (18,5% от пациентите са положителни за ADA в
Седмица 96). Неутрализираща активност е установена при 6,4% от пациентите, лекувани с ублитуксимаб. Наличието на ADA или на неутрализиращи антитела не е имало влияние, което може да се наблюдава по отношение на безопасността или ефикасността на ублитуксимаб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ублитуксимаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
В проучванията при РМС, фармакокинетиката (ФК) на ублитуксимаб след многократно приложение на интравенозни инфузии е описана чрез двукомпартиментен модел с елиминиране от първи порядък и с ФК показатели, типични за IgG1 моноклонално антитяло. Експозициите на ублитуксимаб се повишават дозопропорционално (т.е. линейна фармакокинетика) в дозовия диапазон от 150 до 450 mg при пациенти с РМС. Приложението на 150 mg ублитуксимаб чрез интравенозна инфузия в Ден 1, последвана от 450 mg ублитуксимаб чрез интравенозна инфузия в продължение на един час в Ден 15, Седмица 24 и Седмица 48 води до средно геометрична стойност на AUC в стационарно състояние 3 000 μg/ml дневно (CV= 28%) и средна максимална концентрация 139 μg/ml (CV= 15%).
Абсорбция
Ублитуксимаб се прилага като интравенозна инфузия. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.
Разпределение
При популационния фармакокинетичен анализ на ублитуксимаб централният обем на разпределение се изчислява да е 3,18 l, а периферният обем на разпределение се изчислява да е 3,6 l.
Биотрансформация
Метаболизмът на ублитуксимаб не е проучван директно, тъй като по принцип антителата се очистват чрез катаболизъм (т.е. разграждане до пептиди и аминокиселини).
Елиминиране
След интравенозна инфузия на 150 mg ублитуксимаб в Ден 1, последвана от 450 mg ублитуксимаб в Ден 15, Седмица 24 и Седмица 48, средният терминален полуживот на елиминиране на ублитуксимаб се изчислява да е 22 дни.
Специални популации
Педиатрични пациенти
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на ублитуксимаб при деца и юноши < 18-годишна възраст.
Възрастни пациенти над 55 години
Не са провеждани специални проучвания за ФК на ублитуксимаб при пациенти ≥ 55 години поради ограничения клиничен опит (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специални проучвания с ублитуксимаб при пациенти с бъбречно увреждане. В клиничните проучвания са включени пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. Липсва опит при пациенти с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, тъй като ублитуксимаб не се екскретира чрез урината, не се очаква пациентите с бъбречно увреждане да имат нужда от промяна на дозата.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани специални проучвания с ублитуксимаб при пациенти с чернодробно увреждане.
Тъй като чернодробният метаболизъм на моноклоналните антитела като ублитуксимаб е пренебрежимо малък, не се очаква чернодробното увреждане да повлияе върху фармакокинетиката му. Затова не се очаква пациентите с чернодробно увреждане да имат нужда от промяна на дозата.
