Tecentriq 1200 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, инхибитори на PD-1/PDL-1 (протеин на програмирана клетъчна смърт 1/лиганд на програмирана клетъчна смърт 1). ATC код: L01FF05.

Механизъм на действие

Лигандът на рецептора на програмирана клетъчна смърт-1 (PD-L1) може да се експресира върху туморни клетки и/или тумор-инфилтриращи имунни клетки и да допринесе за инхибиране на антитуморния имунен отговор в туморната микросреда. Свързването на PD-L1 с рецепторите PD-L1 и B7.1, намиращи се върху T-клетки и антиген-представящи клетки, потиска цитотоксичната T-клетъчна активност, T-клетъчната пролиферация и продукцията на цитокини.

Атезолизумаб е Fc-модифицирано, хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което се свързва директно с PD-L1, който осигурява двойна блокада на рецепторите PD-1 и B7.1, като по този начин атезолизумаб неутрализира PD-L1/PD-1 медиираното инхибиране на имунния отговор, включително се реактивира антитуморният имунен отговор без индуциране на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Атезолизумаб не повлиява взаимодействието PD-L2/PD-1, което позволява запазване на PD-L2/PD-1 медиираните инхибиторни сигнали.

Клинична ефикасност и безопасност

Уротелен карцином

IMvigor211 (GO29294): Рандомизирано клинично изпитване при пациенти с локално авансирал или метастазирал УК, лекувани преди това с химиотерапия

Проведено е едно открито, многоцентрово, международно, рандомизирано проучване фаза III (IMvigor211) за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в сравнение с химиотерапия (винфлунин, доцетаксел или паклитаксел по избор на изследователя) при пациенти с локално авансирал или метастазирал УК, които са прогресирали по време на или след схема на лечение, съдържаща платина. От това проучване са изключени пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, с активни или кортикостероид-зависими метастази в мозъка, приложение на жива, атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди включването и приложение на системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни средства в рамките на 2 седмици преди включването. Туморите са оценявани през 9 седмици през първите 54 седмици и през 12 седмици след това. Туморните проби са оценявани проспективно за експресия на PD-L1 върху тумор-инфилтриращите имунни клетки (IC) и резултатите са използвани за определяне на подгрупите според експресията на PD-L1 за анализите, описани по-долу.

Включени са общо 931 пациенти. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават или атезолизумаб, или химиотерапия. Рандомизирането е стратифицирано според химиотерапията (винфлунин спрямо таксан), статуса на експресия на PD-L1 върху IC (< 5% спрямо ≥ 5%), броя

прогностични рискови фактори (0 спрямо 1-3) и чернодробните метастази (наличие спрямо липса). Прогностичните рискови фактори включват време от предходна химиотерапия

< 3 месеца, функционален статус по ECOG > 0 и хемоглобин < 10 g/dl.

Атезолизумаб е прилаган като фиксирана доза 1 200 mg чрез интравенозна инфузия през

3 седмици. Не е позволено намаляване на дозата атезолизумаб. Пациентите са лекувани до загуба на клинична полза, оценена от изследователя, или до неприемлива токсичност.

Винфлунин е прилаган с доза 320 mg/m² чрез интравенозна инфузия на ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. Паклитаксел е прилаган с доза 175 mg/m² чрез интравенозна инфузия в продължение на 3 часа на ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Доцетаксел е прилаган с доза 75 mg/m² чрез интравенозна инфузия в ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. При всички лекувани пациенти медианата на продължителност на лечението е 2,8 месеца в рамото на атезолизумаб, 2,1 месеца в рамената с винфлунин и паклитаксел и 1,6 месеца в рамото на доцетаксел.

Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво на популацията за първичен анализ са добре балансирани между двете рамене на лечение. Медианата на възрастта е 67 години (граници: 31 до 88) и 77,1% от пациентите са мъже. Повечето пациенти са от бялата раса (72,1%), 53,9% от пациентите в рамото на химиотерапия получават винфлунин, 71,4% от пациентите имат най-малко един лош прогностичен рисков фактор и 28,8% имат чернодробни метастази на изходно ниво. Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (45,6%) или 1 (54,4%). Пикочният мехур е първичната локализация на тумора при 71,1% от пациентите, а 25,4% от пациентите имат УК на горните пикочни пътища. 24,2% от пациентите, получили само адювантна или неоадювантна терапия, съдържаща платина, са прогресирали в рамките на 12 месеца.

Първичната крайна точка за ефикасност в IMvigor211 е обща преживяемост (OS). Вторичните крайни точки за ефикасност, оценени от изследователя чрез използване на Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)

версия 1.1, са честота на обективен отговор (ORR), преживяемост без прогресия (PFS) и продължителност на отговора (DOR). Сравненията по отношение на OS между рамото на лечение и контролното рамо при популациите IC2/3, IC1/2/3 и ITT (intention-to-treat, т.e. всички участници) са тествани с йерархическа процедура с фиксирана последователност, основаваща се на стратифициран log-rank тест на двустранно ниво от 5% както следва: стъпка 1) IC2/3 популация; стъпка 2) IC1/2/3 популация; стъпка 3) популация на всички участници. Резултатите по отношение на OS за всяка от стъпките 2 и 3 могат да се изследват официално за статистическа значимост само ако резултатът от предшестващата стъпка е статистически значим.

Медианата на проследяване на преживяемостта е 17 месеца. При първичния анализ на проучването IMvigor211 не се постига първичната крайна точка на OS. Атезолизумаб не показва статистически значима полза по отношение на преживяемостта в сравнение с химиотерапия при пациенти с лекуван преди това, локално авансирал или метастазирал УК. Съгласно предварително уточнения ред на йерархическо тестване първо е тествана популацията IC2/3, с HR за OS от 0,87 (95% CI: 0,63, 1,21; медиана на OS 11,1 спрямо 10,6 месеца съответно за атезолизумаб и химиотерапия). Р-стойността на стратифицирания log-rank е 0,41 и поради това резултатите не се считат за статистически значими при тази популация.

Следователно, не могат да се проведат официални изследвания на статистическата значимост за OS в популациите IC1/2/3 или при всички участници, а резултатите от тези анализи биха се считали за експлораторни. Основните резултати в популацията на всички участници са обобщени в Таблица 4. Кривата на Kaplan-Meier за OS в популацията на всички участници е представена на Фигура 1.

Проведен е експлораторен актуализиран анализ на преживяемостта с медиана на продължителност на проследяване на преживяемостта 34 месеца в ITT популацията. Медианата на OS е 8,6 месеца (95% CI: 7,8, 9,6) в рамото на атезолизумаб и 8,0 месеца (95% CI: 7,2, 8,6) в рамото на химиотерапия с коефициент на риск 0,82 (95% CI: 0,71, 0,94). В съответствие с тенденцията, наблюдавана при първичния анализ на 12-месечните стойности на OS, са наблюдавани числено по-високи стойности на 24-месечна и 30-месечна OS при пациентите в рамото на атезолизумаб, в сравнение с тези в рамото на химиотерапия в ITT популацията.

Процентът на живи пациенти в месец 24 (изчисление по Kaplan-Meier) е 12,7% в рамото на химиотерапия и 22,5% в рамото на атезолизумаб; процентът в месец 30 (изчисление по Kaplan-Meier) е 9,8% в рамото на химиотерапия и 18,1% в рамото на атезолизумаб.

Таблица 4: Обобщение на данните за ефикасност при всички участници (IMvigor211)

CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговор; ORR = честота на обективен отговор; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1.

* Направен е анализ на OS в популацията на всички участници въз основа на стратифициран log-rank тест и резултатът е даден само с описателна цел (р = 0,0378); според предварително определена йерархия на анализа, p-стойността на анализа на OS в популацията на всички участници не може да се счита за статистически значима.

ǂ Стратифицирани по химиотерапия (винфлунин спрямо таксан), статус на IC (<5% спрямо ≥ 5%), брой прогностични рискови фактори (0 спрямо 1-3) и чернодробни метастази (да спрямо не).

** Въз основа на оценка по Kaplan Meier.

*** Отговорите продължават при 63% от респондерите в рамото на атезолизумаб и при 21% от респондерите в рамото на химиотерапия.

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Клинично изпитване с едно рамо при нелекувани дотогава пациенти с уротелен карцином, които не са подходящи за терапия с цисплатин, и при пациенти с уротелен карцином, лекувани преди това с химиотерапия

Многоцентрово, международно клинично изпитване фаза II с две кохорти и едно рамо, IMvigor210, е проведено при пациенти с локално авансирал или метастазирал УК (известен също като уротелен рак на пикочния мехур).

В проучването са включени общо 438 пациенти в две кохорти пациенти. Кохорта 1 включва нелекувани преди това пациенти с локално авансирал или метастазирал УК, които не са подходящи или не могат да се лекуват с химиотерапия на базата на цисплатин или са имали прогресия на заболяването най-малко 12 месеца след лечение със схема на неоадювантна или адювантна химиотерапия, съдържаща платина. Кохорта 2 включва пациенти, които са получили най-малко една схема на химиотерапия на базата на платина за локално авансирал или метастазирал УК или са имали прогресия на заболяването в рамките на 12 месеца на лечение със схема на неоадювантна или адювантна химиотерапия, съдържаща платина.

В кохорта 1, 119 пациенти са лекувани с атезолизумаб 1 200 mg чрез интравенозна инфузия през 3 седмици до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта е 73 години. Повечето пациенти са мъже (81%) и повечето от пациенти са от бялата раса (91%).

Кохорта 1 включва 45 пациенти (38%) с функционален статус по ECOG 0, 50 пациенти (42%) с

функционален статус по ECOG 1 и 24 пациенти (20%) с функционален статус по ECOG 2, 35 пациенти (29%) без рискови фактори по Bajorin (функционален статус по ECOG ≥ 2 и висцерални метастази), 66 пациенти (56%) с един рисков фактор по Bajorin и 18 пациенти (15%) с два рискови фактора по Bajorin, 84 пациенти (71%) с увредена бъбречна функция (степен на гломерулна филтрация [GFR] < 60 ml/min) и 25 пациенти (21%) с чернодробни метастази.

Първичната крайна точка за ефикасност в Кохорта 1 е потвърдена честота на обективен отговор (ORR), оценена от независима институция за преглед на данните (IRF) по RECIST версия 1.1.

Първичният анализ е извършен, когато всички пациенти са имали най-малко 24 седмици на проследяване. Медианата на продължителността на лечение е 15,0 седмици, а медианата на продължителността на проследяване на преживяемостта е 8,5 месеца при всички участници. Установява се клинично значима ORR, оценена от IRF по RECIST версия 1.1. В сравнение с предварително определената историческа контролна честота на отговор от 10% обаче първичната крайна точка не достига статистическа значимост. Потвърдените ORR по IRF-RECIST версия 1.1 са 21,9% (95% CI: 9,3, 40,0) при пациентите с експресия на PD-L1 ≥ 5%,

18,8% (95% CI: 10,9, 29,0) при пациентите с експресия на PD-L1 ≥ 1% и 19,3% (95% CI: 12,7, 27,6) при всички участници. Медианата на продължителността на отговор (DOR) не се достига в нито една подгрупа по експресия на PD-L1 или при всички участници. OS не е достигнала планираното време на проследяване, като съотношението събитие-пациент е приблизително 40%. Медианата на OS при всички подгрупи пациенти (експресия на PD-L1 ≥ 5% и ≥ 1%) и при всички участници е 10,6 месеца.

Извършен е актуализиран анализ с медиана на продължителност на проследяване на преживяемостта 17,2 месеца за Кохорта 1, който е обобщен в Таблица 5. Медианата на DOR не е достигната в нито една подгрупа по експресия на PD-L1 или при всички участници.

Таблица 5: Обобщение на актуализирани данни за ефикасност (Кохорта 1 от IMvigor210)

CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговор; IC = тумор-инфилтриращи имунни клетки; IRF = независима институция за преглед на данните; NE = не може да се изчисли; ORR = честота на обективен отговор; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1.

По време на окончателния анализ за Кохорта 1 пациентите са имали медиана на времето на проследяване на преживяемостта 96,4 месеца. Медианата на OS е 12,3 месеца (95% CI: 6,0, 49,8) при пациенти с експресия на PD L1 ≥ 5% (пациенти, които са включени в терапевтичното показание).

В Кохорта 2 съставните първични крайни точки за ефикасност са потвърдена ORR, оценена от IRF при използване на RECIST версия 1.1, и ORR, оценена от изследователя съгласно модифицирани критерии на RECIST (mRECIST). 310 пациенти са лекувани с атезолизумаб

1 200 mg чрез интравенозна инфузия през 3 седмици до загуба на клинична полза. Първичният анализ в Кохорта 2 е извършен, когато всички пациенти са имали най-малко 24 седмици на проследяване. Проучването постига своите съставни първични крайни точки в Кохорта 2, което показва статистически значими ORR, оценени от IRF по RECIST версия 1.1 и от изследователя по mRECIST, в сравнение с предварително определената историческа контролна степен на отговор 10%.

Извършен е също анализ с медиана на продължителност на проследяване на преживяемостта от 21,1 месеца за Кохорта 2. Потвърдените ORR според IRF-RECIST версия 1.1 са 28,0% (95% CI:

19,5, 37,9) при пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2, 25,4) при пациенти с

експресия на PD-L1 ≥ 1% и 15,8% (95% CI: 11,9, 20,4) при всички участници. Потвърдената ORR, оценена от изследователя според mRECIST, е 29,0% (95% CI: 20,4, 38,9) при пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (95% CI: 18,1, 30,1) при пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 1% и 19,7% (95% CI: 15,4, 24,6) при всички участници. Степента на пълен отговор според IRF-RECIST версия 1.1 в популацията на всички участници е 6,1% (95% CI: 3,7, 9,4). В Кохорта 2, медианата на DOR не се достига в нито една подгрупа по експресия на PD-L1, нито при всички участници, но се достига при пациенти с експресия на PD-L1 < 1% (13,3 месеца; 95% CI 4,2, NE). Степента на OS след 12 месеца е 37% при всички участници.

По време на окончателния анализ за Кохорта 2 пациентите са имали медиана на времето на проследяване на преживяемостта 46,2 месеца. Медианата на OS е 11,9 месеца (95% CI: 9,0, 22,8) при пациенти с експресия на PD L1 ≥ 5%, 9,0 месеца (95% CI: 7,1, 11,1) при пациенти с експресия на PD L1 ≥ 1% и 7,9 месеца (95 % CI: 6,7, 9,3) при всички участници.

IMvigor130 (WO30070): Проучване фаза III на атезолизумаб монотерапия и в комбинация с химиотерапия на базата на платина при пациенти с нелекуван локално авансирал или метастазирал уротелен карцином

Проведено е многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано, частично заслепено (само за раменете А и С) проучване IMvigor130 фаза III за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб + комбинирана химиотерапия на базата на платина (т.е. цисплатин или карбоплатин с гемцитабин), рамо А, или монотерапия с атезолизумаб (рамо В, открито рамо) спрямо плацебо + комбинирана химиотерапия на базата на платина (рамо С) при пациенти с локално авансирал или метастатичен УК, които не са получавали предходна системна терапия в метастатични условия. Съпървичните резултати за ефикасност са оценената от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в рамо А спрямо рамо С и общата преживяемост (OS) в рамо А спрямо С и след това в рамо В спрямо С, анализирани по йерархичен начин. Общата преживяемост не е статистически значима за сравнението на рамо А спрямо рамо С и поради това не може да се проведе допълнително официално тестване по предварително определения йерархичен ред на тестване.

Въз основа на препоръка на независима комисия за наблюдение на данните (independent Data Monitoring Committee, iDMC) след ранен преглед на данните за преживяемост набирането на пациенти, чиито тумори са били със слаба PD-L1 експресия (под 5% от имунните клетки дават положително оцветяване за PD-L1 при имунохистохимия при използване на теста VENTANA PD-L1 [SP142]) в рамото на монотерапия с атезолизумаб е спряно поради наблюдаваното намаляване на общата преживяемост в тази подгрупа при непланиран ранен анализ, като това обаче е настъпило след като мнозинството от пациентите вече са били включени.

От 719 пациенти, включени в рамената с монотерапия с атезолизумаб (n=360) и само с химиотерапия (n=359), съответно 50 и 43 пациенти са неподходящи за лечене с цисплатин по критериите на Galsky и имат тумори с висока експресия на PD-L1 (≥ 5% от имунните клетки се оцветяват положително за PD-L1 чрез имунохистохимия с помощта на теста VENTANA PD-L1 [SP142]). При експлораторен анализ в тази подгрупа пациенти нестратифицираният HR за OS е 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Медианата на OS е 18,6 месеца (95% CI: 14,0; 49,4) в рамото с монотерапия с атезолизумаб спрямо 10,0 месеца (95% CI: 7,4; 18,1) в рамото само с химиотерапия (вж. Фигура 2).

Фигура 2: Графика по Kaplan-Meier за общата преживяемост при пациенти, които не отговарят на критериите за лечение с цисплатин и чиито тумори са с високо ниво на PD-L1 (Рамо В спр. Рамо С)

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Адювантно лечение на НДРБД в ранен стадий

IMpower010 (GO29527): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при пациенти с НДРБД след резекция и химиотерапия на основата на цисплатин

IMpower010 (GO29527), открито, многоцентрово рандомизирано проучване фаза III, е проведено за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб като адювантно лечение на пациенти с НДРБД стадий IB (тумор ≥ 4 cm) – IIIA (според 7-мо издание на Съюз за международен контрол на рака/Обединен американски комитет по система за стадиране за рак (Union for International Cancer Control/ American Joint Committee on Cancer)).

Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и отразяват популацията пациенти със стадий II – IIIA, съгласно 7-мо издание на системата за стадиране:

Размер на тумора ≥ 5 cm или тумор с какъвто и да е размер, придружен от N1 или N2 статус; тумори, които са инвазивни към торакални структури (директна инвазия на париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина); тумори, които засягат главен бронх

< 2 cm дистално от трахеалната карина, но без засягане на карината; тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб; тумори с отделни възли в един и същи дял или в ипсилатерален дял, различен от първичния.

Проучването не включва пациенти, които имат N2 статус и тумори, които засягат медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина, или имат отделни туморни възли в различни ипсилатерални дялове.

Общо са включени 1 280 пациенти, които имат пълна туморна резекция и са подходящи за получаване на до 4 цикъла химиотерапия на основата на цисплатин. Терапевтичните схеми на химиотерапията на основата на цисплатин, са описани в Таблица 6.

Таблица 6: Терапевтични схеми на адювантна химиотерапия (IMpower010)

След приключване на химиотерапията на основата на цисплатин (до четири цикъла), общо

1 005 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на атезолизумаб (Рамо А) или най-добра поддържаща грижа (НПГ) (Рамо Б). Атезолизумаб се прилага като фиксирана доза 1 200 mg чрез i.v. инфузия на всеки 3 седмици за 16 цикъла, освен при рецидив на заболяването или неприемлиева токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по пол, стадий на заболяването, хистология и експресия на PD-L1.

Пациентите са изключени, ако имат анамнеза за автоимунно заболяване, приложение на жива, атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди рандомизирането, приложение на системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 2 седмици преди рандомизирането. Оценка на тумора е провеждана на изходно ниво по време на фазата на рандомизиране и на всеки 4 седмици по време на първата година след Цикъл 1, Ден 1, след това на всеки 6 месеца до петата година, а след това веднъж годишно.

Демографските характеристики и изходните характеристики на заболяването в ITT популацията са добре балансирани между рамената за лечение. Медианата на възрастта е

62 години (граници: 26 до 84), а 67% от пациентите са мъже. По-голямата част от пациентите са от бялата раса (73%) и 24% са от азиатски произход. Повечето пациентит са настоящи или бивши пушачи (78%) и изходният функционален статус по ECOG е 0 (55%) или 1 (44%). Като цяло 12% от пациентите имат заболяване стадий IB, 47% – стадий II, а 41% – стадий IIIA. Процентът пациенти с туморна експресия на PD-L1 ≥ 1% и на TC ≥ 50% според теста VENTANA PD-L1 (SP263) е съответно 55% и 26%.

Първичният измерител за ефикасност е преживяемост без заболяване (disease-free survival, DFS), оценена от изследователя. DFS е определена като времето от датата на рандомизиране до датата на рецидив или на което и да е от следните: първи документиран рецидив на заболяването, нов първичен НДРБД или смърт по каквато и да е причина, което настъпи първо. Първичната цел за ефикасност е оценка на DFS в популацията пациенти с PD-L1 ≥ 1% стадий II – IIIA. Ключови вторични цели за ефикасност са оценка на DFS в популацията пациенти с PD-L1 ≥ 50% TC стадий II – IIIA и обща преживяемост (OS) в ITT-популацията.

По време на междинния анализ на DFS проучването постига първичната си крайна точка. По време на анализа на пациенти с PD-L1 ≥ 50% TC стадий II – IIIA без EGFR мутации или ALK пренареждания (n=209) се наблюдава подобрение на DFS в рамото на атезолизумаб в сравнение с рамото на BSC. Резултатите са били съпоставими към момента на окончателния анализ на DFS, със средно време за проследяване 65 месеца.

Ключовите резултати за ефикасност за DFS и OS за популацията пациенти с PD-L1 ≥ 50% TC стадий II – IIIA без EGFR мутации и ALK пренареждания са обобщени в Таблица 7. Кривите на Kaplan-Meier за DFS са представени на Фигура 3.

Таблица 7: Обобщение на ефикасността при популацията пациенти с PD-L1 експресия ≥ 50% TC стадий II – IIIA без EGFR мутации или ALK пренареждания (IMpower010)

DFS = преживяемост без заболяване; CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде оценено

* Актуализиран анализ на DFS и OS към дата на заключване на клиничните данни 26 януари 2024 г ǂ Стратифициран по стадий, пол и хистология.

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без заболяване в популацията пациенти с PD-L1 експресия ≥ 50% TC стадий II – IIIA без EGFR мутации или ALK пренареждания (IMpower010)

Наблюдаваното подобрение на DFS в рамото на атезолизумаб в сравнение с рамото на BSC е доказано консистентно при повечето предварително определени подгрупи в популацията пациенти с PD-L1 ≥ 50% TC стадий II – IIIA без EGFR мутации или ALK пренареждания, включително пациентите с несквамозен НДРБД (нестратифициран HR 0,40, 95% CI: 0,23, 0,70; медиана на DFS NE спрямо 36,8 месеца) и сквамозен НДРБД (нестратифициран HR 0,67, 95% CI: 0,34, 1,32; медиана на DFS не може да се оцени.

Първа линия на лечение на авансирал НДРБД

IMpower150 (GO29436): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при нелекувани досега с химиотерапия пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД в комбинация с паклитаксел и карбоплатин със или без бевацизумаб

IMpower150, открито, многоцентрово, международно рандомизирано проучване фаза III, е проведено за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в комбинация с паклитаксел и карбоплатин, със или без бевацизумаб, при нелекувани досега с химиотерапия пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД.

Изключвани са пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, пациенти, на които е приложена жива, атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди рандомизиране, прилагани са им системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 2 седмици преди рандомизиране, такива които имат активни или нелекувани метастази в ЦНС, ясна туморна инфилтрация на големите торакални кръвоносни съдове или ясна кавитация на пулмонални лезии, установени чрез образна диагностика. Оценка на тумора е провеждана на всеки 6 седмици през първите 48 седмици след Цикъл 1, ден 1 и на всеки 9 седмици след това. Туморни проби са оценявани за експресия на PD-L1 върху туморните клетки (ТС) и тумор-инфилтриращите имунни клетки (IC), като резултатите са използвани за определяне на подгрупите според експресията на PD-L1 за описаните по-долу анализи.

Включени са общо 1 202 пациенти и са рандомизирани (1:1:1) за получаване на една от схемите на лечение, описани в Таблица 8. Рандомизирането е стратифицирано по пол, наличие на чернодробни метастази и туморна експресия на PD-L1 върху ТC и IC.

Таблица 8: Схеми на интравенозно лечение (IMpower150)

a Атезолизумаб е прилаган до загуба на клинична полза според оценката на изследователя

б Началната доза на паклитаксел при пациентите от азиатски произход/етническа принадлежност е 175 mg/m2 поради по-високото общо ниво на хематологични токсичности при пациенти от азиатските държави в сравнение с пациентите от неазиатските държави

в Паклитаксел и карбоплатин са прилагани до завършване на 4 или 6 цикъла или до прогресия на заболяването, или неприемлива токсичност, което настъпи първо

г. Бевацизумаб е прилаган до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

Демографските данни и изходните характеристики на заболяването на популацията в проучването са добре балансирани в рамената на лечение. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 31 до 90), а 60% от пациентите са мъже. Повечето от пациентите са от бялата раса (82%). Приблизително 10% от пациентите имат известна EGFR мутация, 4% имат известни ALK пренареждания, 14% имат чернодробни метастази на изходно ниво и повечето пациенти са настоящи или бивши пушачи (80%). Изходният функционален статус по ECOG е 0 (43%) или 1 (57%). 51% от туморите на пациентите имат PD-L1 експресия ≥ 1% ТC или ≥ 1% IC, а 49% от туморите на пациентите имат PD-L1 експресия < 1% TC и < 1% IC.

По време на окончателния анализ на PFS пациентите са имали медиана на времето на проследяване 15,3 месеца. ITT популацията, включваща пациенти с EGFR мутации или ALK пренареждания, които преди това би трябвало да са лекувани с инхибитори на тирозин киназата, показва клинично значимо подобрение на PFS в Рамо Б в сравнение с Рамо В (HR 0,61; 95% CI: 0,52, 0,72; медиана на PFS 8,3 спрямо 6,8 месеца).

По време на междинния анализ на OS пациентите имат медиана на времето на проследяване 19,7 месеца. Основните резултати от този анализ, както и от актуализираният анализ на PFS в ITT популацията са обобщени в Таблици 9 и 10. Кривата на Kaplan-Meier за OS в ITT популацията е представена на Фигура 4. Фигура 5 обобщава резултатите от OS в ITT и в подгрупите по PD-L1. Актуализирани резултати от PFS са представени също и на Фигури 6 и 7.

Таблица 9: Обобщение на актуализираните резултати за ефикасност в ITT популацията

(IMpower150)

# Първичните крайни точки за ефикасност са PFS и OS, и те са анализирани в ITT популация с див тип (WT), т.e. като са изключени пациенти с EGFR мутации или ALK пренареждания

1 Въз основа на стратифицирания log-rank тест

2 За информативни цели; в ITT популацията сравненията между Рамо Б и Рамо В, както и между рамо А и Рамо В не са официално тествани все още според предварително уточнената йерархия на анализите

3 Общ най-добър отговор за пълен отговор и частичен отговор

‡ Стратифициран по пол, наличие на чернодробни метастази и туморна експресия на PD-L1 върху TC и

IC

^ Рамо В е групата за сравнение за всички коефициенти на риск

* Актуализиран анализ на PFS и междинен анализ на OS при дата на заключване на клиничните данни 22 януари 2018 г.

PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1. CI = доверителен интервал;

DOR = продължителност на отговора; OS = обща преживяемост.

Таблица 10: Обобщение на актуализираните резултати за ефикасност за Рамо A спрямо Рамо Б в ITT популацията (IMpower150)

1 Въз основа на стратифициран log-rank тест

2 За информативни цели; в ITT популацията, сравненията между Рамо A и Рамо Б не са включени в предварително определената йерархия на анализа

‡ Стратифициран по пол, наличие на чернодробни метастази и експресия на PD-L1 върху TC и IC

* Актуализиран анализ на PFS и междинен анализ на OS при дата на заключване на клиничните данни 22 януари 2018 г.

^ Рамо A е групата за сравнение за всички коефициенти на риск

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в ITT популацията (IMpower150)

Фигура 5: Диаграма тип „forest plot” за общата преживяемост по експресия на PD-L1 в ITT популацията, рамо Б спрямо В (IMpower150)

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за PFS в ITT популацията (IMpower150)

Фигура 7: Диаграма тип „forest plot” за преживяемостта без прогресия по експресия на

PD-L1 в ITT популацията, рамо Б спрямо В (IMpower150)

В Рамо Б в сравнение с Рамо В, предварително уточнените анализи по подгрупи от междинния анализ на OS показват подобрение на OS при пациенти с EGFR мутации или ALK пренареждания (коефициент на риск [HR] от 0,54, 95% CI: 0,29, 1,03; медиана на OS недостигната спрямо 17,5 месеца) и чернодробни метастази (HR от 0,52, 95% CI: 0,33, 0,82; медиана на OS 13,3 спрямо 9,4 месеца). Подобрение на PFS се отчита и при пациенти с EGFR мутации или ALK пренареждания (HR от 0,55, 95% CI: 0,35, 0,87; медиана на PFS 10,0 спрямо

6,1 месеца) и чернодробни метастази (HR от 0,41, 95% CI: 0,26, 0,62; медиана на PFS 8,2 спрямо 5,4 месеца). Резултатите за OS са подобни при подгрупите пациенти съответно на възраст < 65 и ≥ 65 години. Данните за пациенти на възраст над ≥ 75 са много ограничени, за да се направят заключения за тази популация. По отношение на всички подгрупови анализи, официално статистическо тестване не е планирано.

IMpower130 (GO29537): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при нелекувани досега с химиотерапия пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД в комбинация с nab-паклитаксел и карбоплатин

Проведено е открито рандомизирано проучване фаза III, GO29537 (IMpower130), за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в комбинация с nab-паклитаксел и карбоплатин при нелекувани досега с химиотерапия пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД. Пациентите с EGFR мутации или ALK пренареждания трябва да са лекувани предварително с инхибитори на тирозин киназата.

Стадият на заболяването е определен в съответствие със 7-мо издание на Американската съвместна комисия за рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Изключени са пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, приложение на жива атенюирана ваксина до 28 дни преди рандомизиране, приложение на имуностимулиращи средства до 4 седмици или на системни имуносупресивни лекарствени продукти до 2 седмици преди рандомизирането и с активни или нелекувани метастази в ЦНС. Не са допускани пациенти, получили лечение с агонисти на CD137 или имунни терапии с инхибитори на контролните точки (анти-PD-1 и анти-PD-L1 терапевтични антитела). Пациенти с предходно анти-CTLA-4 лечение може да се включат, ако последната доза е получена най-малко 6 седмици преди рандомизиране и ако нямат анамнеза за тежки имуномедиирани нежелани събития към анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Степени 3 и 4). Оценка на тумора е провеждана на всеки 6 седмици за първите 48 седмици след Цикъл 1 и на всеки 9 седмици след това. Туморни проби са оценявани за експресия на PD-L1 върху туморни клетки (TC) и инфилтриращи тумора имунни клетки (IC) и резултатите са използвани за определяне на подгрупите по експресия на PD-L1 за анализите, описани по-долу.

Пациентите, включително тези с EGFR мутации или ALK пренареждания, са включени и са рандомизирани в съотношение 2:1 за получаване на една от схемите на лечение, описани в Таблица 11. Рандомизирането е стратифицирано по пол, наличие на чернодробни метастази и експресия на PD-L1 върху TC и IC. Пациентите, получаващи схема на лечение B, могат да преминат на алтернативното лечение и да получат монотерапия с атезолизумаб след прогресия на заболяването.

Таблица 11: Схеми с интравенозно лечение (IMpower130)

a Атезолизумаб е прилаган до загуба на клиничната полза според оценката на изследователя

^б nab-паклитаксел е прилаган в дни 1, 8 и 15 от всеки цикъл

^в nab-паклитаксел и карбоплатин са прилагани до завършване на 4-6 цикъла, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо

Демографските данни и изходните характеристики на заболяването в популацията от проучването, определена като ITT-WT (n=679) са добре балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 64 години (граници: 18 до 86 години). Повечето от пациентите са мъже (59%) от бялата раса (90%). Четиринадесет и седем десети процента от пациентите имат метастази в черния дроб на изходно ниво и повечето пациенти са настоящи или бивши пушачи (90%). Повечето от пациентите имат изходен функционален статус по ECOG 1 (59%) и експресия на PD-L1 <1% (приблизително 52%). От 107 пациенти от Рамо Б, които отговарят със стабилно заболяване, частичен отговор или пълен отговор след индукционна терапия, 40 са преминали на поддържаща терапия с пеметрексед.

Първичният анализ е проведен при всички пациенти, с изключение на тези с EGFR мутации или ALK пренареждания, определени като ITT-WT популация (n=679). Пациентите имат медиана на времето на проследяване на преживяемостта 18,6 месеца и показват подобрени OS и PFS в групата с атезолизумаб, nab-паклитаксел и карбоплатин в сравнение с контролите.

Основните резултати са обобщени в Таблица 12, а кривите на Kaplan-Meier за OS и PFS са представени съответно на Фигури 8 и 10. Експлораторните резултати за OS и PFS по експресия на PD-L1 са представени съответно на Фигури 9 и 11. Пациентите с метастази в черния дроб не показват подобрена PFS или OS с атезолизумаб, nab-паклитаксел и карбоплатин в сравнение с тези с nab-паклитаксел и карбоплатин (HR 0,93, 95% CI: 0,59, 1,47 за PFS и съответно HR 1,04, 95% CI: 0,63, 1,72 за OS).

Петдесет и девет процента от пациентите в рамото на nab-паклитаксел и карбоплатин получават някаква противоракова имунотерапия след прогресия на заболяването, която включва преминаване на лечение с атезолизумаб (41% от всички пациенти), в сравнение със 7,3% от пациентите в рамото на атезолизумаб, nab-паклитаксел и карбоплатин.

В един експлораторен анализ с по-дълго проследяване (медиана: 24,1 месеца), медианата на OS за двете рамена остава непроменена, в сравнение с първичния анализ, с HR = 0,82 (95% CI: 0,67, 1,01).

Таблица 12: Обобщение на данните за ефикасност в IMpower130 в популацията за първичен анализ (ITT-WT популация)

‡ Стратифициран по пол и експресия на PD-L1 върху туморни клетки и имунни клетки

^ Потвърдената ORR и DOR са експлораторни крайни точки

PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) версия 1.1.; CI = доверителен интервал; ORR = честота на обективен отговор; DOR = продължителност на отговор; OS = обща преживяемост

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (IMpower130)

Фигура 9: Диаграма тип „forest plot” за обща преживяемост по експресия на PD-L1 (IMpower130)

Фигура 10: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (IMpower130)

Фигура 11: Диаграма тип „forest plot” за преживяемост без прогресия по експресия на

PD-L1 (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при пациенти с метастазирал НДРБД, нелекувани преди това с химиотерапия

Проведено е едно открито многоцентрово, рандомизирано проучване фаза III, IMpower110, за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб при пациенти с метастазирал НДРБД, нелекувани преди това с химиотерапия. Пациентите са с PD-L1 експресия ≥ 1% TC (PD-L1 оцветяване на ≥ 1% туморни клетки) или ≥ 1% IC (PD-L1 оцветени тумор-инфилтриращи имунни клетки ≥ 1% от площта на тумора), оцененa с теста VENTANA PD-L1 (SP142).

Общо 572 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на атезолизумаб (Рамо А) или химиотерапия (Рамо Б). Атезолизумаб е прилаган във фиксирана доза 1 200 mg чрез интравенозна инфузия през 3 седмици до загуба на клинична полза по преценка на изследователя или до непоносима токсичност. Химиотерапевтичните режими са описани в Таблица 13. Рандомизирането е стратифицирано по пол, функционален статус по ECOG, хистология и PD-L1 експресия на TC и IC.

Таблица 13: Схеми на лечение с интравенозна химиотерапия (IMpower110)

а Цисплатин, карбоплатин, пеметрексед и гемцитабин са прилагани до завършване на 4 или 6 цикъла, или до прогресия на заболяването, или до неприемлива токсичност

б Пеметрексед е прилаган като поддържаща схема през 21 дни до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност

в Гемцитабин е прилаган в дни 1 и 8 от всеки цикъл

д Не е позволено кръстосване между контролното рамо (химиотерапия на основата на платина) и рамото на атезолизумаб (рамо А)

Пациентите са изключени, ако имат анамнеза за автоимунно заболяване, приложение на жива атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди рандомизирането, приложение на системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 2 седмици преди рандомизирането, активни или нелекувани метастази в ЦНС. Оценка на тумора е правена на всеки 6 седмици през първите 48 седмици след Цикъл 1, ден 1 и на всеки 9 седмици след това.

Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво при пациенти с PD-L1 експресия ≥ 1% TC или ≥ 1% IC, които нямат EGFR мутации или ALK пренареждания (n=554), са добре балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 64,5 години (граници: 30 до 87 години) и 70% от пациентите са от мъжки пол. По-голямата част от пациентите са от европеидната раса (84%) и азиатци (14%). По-голямата част от пациентите са настоящи или бивши пушачи (87%), а изходният функционален статус по ECOG е 0 (36%) или 1 (64%). Като цяло 69% от пациентите имат несквамозно заболяване и 31% имат сквамозно заболяване. Демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво при пациенти с висока PD-L1 експресия ((PD-L1 ≥ 50% TC или ≥ 10% IC), които нямат EGFR мутации или ALK пренареждания (n=205), са като цяло представителни за по-широката популация в проучването и са добре балансирани между рамената на лечение.

Първичната крайна точка е OS. По времето на междинния OS анализ, пациентите с висока PD-L1 експресия, с изключение на тези с EGFR мутации или ALK пренареждания (n=205), показват статистически значимо подобрение в OS за пациентите, рандоимизирани с атезолизумаб (рамо А) в сравнение с химиотерапия (рамо Б) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; медиана на OS 20,2 месеца спрямо 13,1 месеца), с двустранна p-стойност 0,0106. Медианата на проследяване на времето на преживяемост при пациенти с висока PD-L1 експресия е 15,7 месеца.

В експлораторен OS анализ с по-дълго проследяване (медиана: 31,3 месеца) за тези пациенти, медианата на OS за рамото на атезолизумаб е непроменена спрямо първичния междинен OS анализ (20,2 месеца) и е 14,7 месеца за рамото на химиотерапия (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Ключовите резултати в експлораторния анализ са обобщени в Таблица 14. Кривите на Kaplan-Meier за OS и PFS при пациенти с висока PD-L1 експресия са представени на Фигури 12 и 13. По-висок процент пациенти са починали през първите 2,5 месеца в рамото на атезолизумаб (16/107, 15,0%) в сравнение с рамото на химиотерапия (10/98, 10,2%). Не са установени конкретни фактори, свързани с ранното настъпване на смърт.

Таблица 14: Обобщение на данните за ефикасност при пациенти с висока PD-L1 експресия ≥ 50% TC или ≥ 10% IC (IMpower110)

‡ Стратифициран по пол и функционален статус по ECOG (0 спрямо 1)

PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1; CI = доверителен интервал; ORR = честота на обективен отговор; DOR = продължителност на отговор; OS = обща преживяемост; NE = не може да се изчисли

Фигура 12: Криви на Kaplan-Meier за вероятност за обща преживяемост при пациенти с висока PD-L1 експресия ≥ 50% TC или ≥ 10% IC (IMpower110)

Фигура 13: Криви на Kaplan-Meier за вероятност за преживяемост без прогресия при пациенти с висока PD-L1 експресия ≥ 50% TC или ≥ 10% IC (IMpower110)

Наблюдаваното подобрение на OS в рамото на атезолизумаб в сравнение с рамото на химиотерапия е последователно демонстрирано между подгрупите при пациенти с висока PD-

L1 експресия, включително при пациенти с несквамозен НДРБД (коефициент на риск

[HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; медиана на OS 20,2 месеца спрямо 10,5 месеца) и сквамозен

НДРБД (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; медиана на OS недостигната спрямо 15,3 месеца). Данните за пациенти ≥ 75-годишна възраст и за пациенти, които никога не са пушили, са твърде ограничени, за да се направят заключения за тези подгрупи.

Проучване IPSOS (MO29872): Рандомизирано изпитване фаза III при пациенти с нелекуван преди това локално авансирал неоперабилен или метастатичен НДРБД, които не отговарят на условията за химиотерапия на основата на платина

Проведено е отворено, рандомизирано, контролирано проучване фаза III, MO29872 (IPSOS), за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в сравнение с химиотерапевтичен режим с едно лекарство (винорелбин или гемцитабин по избор на изследователя) при нелекувани досега пациенти с напреднал или рецидивиращ (Стадий IIIB [според AJCC 7^-мо издание], който не подлежи на мултимодално лечение) или метастатичен (Стадий IV) НДРБД, които се считат за неподходящи за химиотерапия на основата на платина.

Следните критерии за подбор определят пациентите, неподходящи за базирана на платина химиотерапия, за които се отнася терапевтичното показание: Пациенти на възраст > 80 години или с функционален статус (PS) по ECOG 3, или пациенти с ECOG PS 2 в комбинация със съответни съпътстващи заболявания или по-напреднала възраст (≥ 70 години) в комбинация със съответни съпътстващи заболявания. Съответните съпътстващи заболявания са свързани със сърдечни заболявания, нарушения на нервната система, психични разстройства, съдови нарушения, бъбречни нарушения, нарушения на метаболизма и храненето или белодробни нарушения, които са противопоказания за терапия на базата на платина, според оценката на лекуващия лекар.

Проучването изключва пациенти на възраст под 70 години, които имат ECOG PS от 0 или 1; пациенти с активни или нелекувани метастази в ЦНС; прилагане на жива, атенюирана ваксина в рамките на 4 седмици преди рандомизирането; прилагане на системни имуностимулиращи или системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 4 седмици преди рандомизирането. Пациенти с EGFR мутации или пренареждания на ALK също са изключени от проучването. Пациентите отговарят на условията, независимо от техния туморен PD-L1 статус.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 за получаване на атезолизумаб (Рамо А) или химиотерапия (Рамо Б). Атезолизумаб е прилаган като фиксирана доза от 1 200 mg чрез интравенозна инфузия на всеки 3 седмици. Схемите на химиотерапия са описани в Таблица 15. Лечението се прилага до прогресия на заболяването съгласно RECIST v1.1 или неприемлива токсичност. Рандомизацията е стратифицирана по хистология (сквамозна/несквамозна), PD-L1 експресия (PD-L1 IHC статус, определен чрез VENTANA PD-L1 (SP142) анализ: TC3 или IC3 спрямо TC0/1/2 и IC0/1/ 2, спрямо неизвестен) и мозъчни метастази (да/не).

Таблица 15: Схеми на лечение (IPSOS)

Общо 453 пациенти са включени в проучването (ITT популация). Популацията се състои предимно от пациенти от бялата раса (65,8%), мъже (72,4%). Средната възраст на пациентите е 75 години и 72,8% от пациентите са на възраст 70 или повече години. Делът на пациентите с ECOG PS 0, 1, 2 и 3 е съответно 1,5%, 15,0%, 75,9% и 7,5%. Като цяло 13,7% от пациентите са имали заболяване в Стадий IIIB, което не се поддава на мултимодално лечение, а 86,3% са имали заболяване в Стадий IV. Процентът на пациентите, които са имали тумори с експресия на PD-L1 TC < 1%, 1-49% и ≥ 50%, определено с теста VENTANA PD-L1 (SP263), е съответно 46,8%, 28,7% и 16,6%, а 7,9% от пациентите са имали неизвестен статус на експресия на PD-L1.

Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост (OS). По време на окончателния анализ на OS средното проследяване е 41,0 месеца. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 16 и Фигура 14.

Таблица 16: Резюме на ефикасността при пациенти с НДРБД, които не отговарят на условията за химиотерапия на основата на платина (IPSOS)

Фигура 14: Криви на Каплан-Майер за обща преживяемост при пациенти с НДРБД, които не отговарят на условията за базирана на платина химиотерапия (IPSOS)

Втора линия на лечение на НДРБД

OAK (GO28915): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД, лекувани преди това с химиотерапия

Проведено е едно открито многоцентрово, международно, рандомизирано проучване фаза III, OAK, за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в сравнение с доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД, които прогресират по време на или след схема на лечение, съдържаща платина. В това проучване са изключвани пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, активни или зависими от кортикостероиди мозъчни метастази, приложение на жива, атенюирана ваксина в рамките на 28 дни преди включването, приложение на системни имуностимулатори в рамките на 4 седмици или системен имуносупресорен лекарствен продукт в рамките на 2 седмици преди включването. Оценките на тумора са извършвани на всеки 6 седмици през първите 36 седмици, и на всеки 9 седмици след това. Туморните проби са оценявани проспективно за експресия на PD-L1 върху туморни клетки (TC) и тумор-инфилтриращи имунни клетки (IC).

Включени са общо 1 225 пациенти и по плана за анализ първите 850 рандомизирани пациенти са включени в първичния анализ за ефикасност. Рандомизирането е стратифицирано по статус на експресия на PD-L1 върху IC, по броя на предшестващите химиотерапевтични схеми на лечение и по хистология. Пациентите са рандомизирани (1:1) за получаване на атезолизумаб или доцетаксел.

Атезолизумаб е прилаган като фиксирана доза 1 200 mg чрез интравенозна инфузия през 3 седмици. Не е позволено намаляване на дозата. Пациентите са лекувани до загуба на клинична полза според оценката на изследователя. Доцетаксел е прилаган с доза 75 mg/m² чрез интравенозна инфузия на ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл до прогресия на заболяването. За всички лекувани пациенти медианата на продължителността на лечение е 2,1 месеца за рамото на доцетаксел и 3,4 месеца за рамото на атезолизумаб.

Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво на популацията за първичния анализ са добре балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 64 години (граници: 33 до 85) и 61% от пациентите са мъже. Повечето от пациентите са от бялата раса (70%). Приблизително три четвърти от пациентите имат несквамозна хистология (74%), 10% имат известна EGFR мутация, 0,2% имат известни ALK пренареждания, 10% имат метастази в ЦНС на изходно ниво и повечето пациенти са настоящи или бивши пушачи (82%). Функционалния статус по ECOG на изходно ниво е 0 (37%) или 1 (63%). Седемдесет и пет процента от пациентите са получавали само една предшестваща терапевтична схема на лечение на базата на платина.

Първичната крайна точка за ефикасност е OS. Основните резултати от това проучване с медиана на проследяване на преживяемостта от 21 месеца, са обобщени в Таблица 17. Кривите на Kaplan-Meier за OS в ITT популацията са представени на Фигура 15. На Фигура 16 са обобщени резултатите по отношение на OS в ITT и подгрупите по PD-L1, които показват полза по отношение на ОS с атезолизумаб във всички подгрупи, включително тези с експресия на PD-L1 < 1% в TC и IC.

Таблица 17: Обобщение на данните за ефикасност в популацията за първичен анализ (всички участници)* (OAK)

CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговор; NE = не може да се изчисли;

ORR = честота на обективен отговор; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1.

* Популацията за първичен анализ се състои от първите 850 рандомизирани пациенти

ǂ Стратифициран по експресия на PD-L1 в тумор-инфилтриращи имунни клетки, брой на предшестващи химиотерапевтични схеми на лечение и по хистология

** Въз основа на стратифициран log-rank тест

***Въз основа на оценка по Kaplan-Meier

Фигура 15: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в популацията за първичен анализ (всички участници) (ОАК)

Фигура 16: Графика тип „forest plot“ на общата преживяемост според експресията на PD-L1 в популацията за първичен анализ (ОАК)

а Стратифициран HR за ITT и TC или IC ≥ 1%. Нестратифициран HR за други експлораторни подгрупи.

Наблюдавано е подобрение на OS с атезолизумаб в сравнение с доцетаксел както при пациенти с несквамозен НДРБД (коефициент на риск [HR] 0,73, 95% CI: 0,60, 0,89; медиана на OS 15,6 спрямо 11,2 месеца съответно за атезолизумаб и доцетаксел), така и при пациенти със сквамозен НДРБД (HR 0,73, 95% CI: 0,54, 0,98; медиана на OS 8,9 спрямо 7,7 месеца съответно за атезолизумаб и доцетаксел). Наблюдаваното подобрение на OS се проявява стабилно във всички подгрупи пациенти, включително болните с мозъчни метастази на изходно ниво (HR 0,54, 95% CI: 0,31, 0,94; медиана на OS 20,1 спрямо 11,9 месеца съответно за атезолизумаб и доцетаксел) и пациентите, които никога не са пушили (HR 0,71, 95% CI: 0,47, 1,08; медиана на OS 16,3 спрямо 12,6 месеца съответно за атезолизумаб и доцетаксел). Пациентите с EGFR мутации обаче не показват подобрение на OS с атезолизумаб в сравнение с доцетаксел (HR 1,24, 95% CI: 0,71, 2,18; медиана на OS 10,5 спрямо 16,2 месеца съответно за атезолизумаб и доцетаксел).

Наблюдавано е удължено време до влошаване на съобщавана от пациента болка в гърдите, измерена чрез EORTC QLQ-LC13 с атезолизумаб в сравнение с доцетаксел (HR 0,71, 95% CI: 0,49, 1,05; медианата не е достигната и в двете рамена). Времето до влошаване на другите симптоми на белодробен рак (т.e. кашлица, диспнея и болка в ръката/рамото), измерени чрез EORTC QLQ-LC13, е подобно между атезолизумаб и доцетаксел. Тези резултати трябва да се интерпретират внимателно поради отворения дизайн на проучването.

POPLAR (GO28753): Рандомизирано клинично изпитване фаза II при пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД, лекувани преди това с химиотерапия

Проведено е едно многоцентрово, международно, рандомизирано, открито контролирано проучване фаза II, POPLAR, при пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД, които са прогресирали по време на или след схема на лечение, съдържаща платина, независимо от експресията на PD-L1. Първичният резултат за ефикасност е общата преживяемост. Общо 287 пациенти са рандомизирани 1:1 за получаване или на атезолизумаб (1 200 mg чрез интравенозна инфузия през 3 седмици до загуба на клинична полза), или на доцетаксел

(75 mg/m² чрез интравенозна инфузия на ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл до прогресия на заболяването). Рандомизирането е стратифицирано по статус на експресия на PD-L1 върху IC, по броя на предшестващи химиотерапевтични схеми на лечение и по хистология. Един актуализиран анализ с общо 200 наблюдавани смъртни случая и медиана на проследяване на преживяемосттта от 22 месеца показва медиана на OS 12,6 месеца при пациентите, лекувани с атезолизумаб, спрямо 9,7 месеца при пациентите, лекувани с доцетаксел (HR 0,69, 95% CI: 0,52, 0,92). ORR е 15,3% спрямо 14,7% и медианата на DOR е 18,6 месеца спрямо 7,2 месеца съответно за атезолизумаб спрямо доцетаксел.

Дребноклетъчен рак на белия дроб

IMpower133 (GO30081): Рандомизирано клинично изпитване фаза I/III при пациенти с нелекуван с химиотерапия ДРБД в екстензивен стадий в комбинация с карбоплатин и етопозид

Проведено е едно рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза I/III, IMpower133, за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в комбинация с карбоплатин и етопозид при пациенти с нелекуван с химиотерапия ЕС-ДРБД.

Пациентите са изключвани, ако имат активни или нелекувани метастази в ЦНС, анамнеза за автоимунно заболяване, приложение на жива атенюирана ваксина в рамките на 4 седмици преди рандомизиране, приложение на системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 1 седмица преди рандомизиране. Оценки на тумора са провеждани на всеки 6 седмици през първите 48 седмици след Цикъл 1, ден 1 и на всеки 9 седмици след това. При пациенти, които отговарят на установените критерии и са съгласни да се лекуват след прогресия на заболяването, са провеждани оценки на тумора на всеки 6 седмици до преустановяване на лечението.

Общо 403 пациенти са включени и рандомизирани (1:1) за получаване на схемите на лечение, описани в Таблица 18. Рандомизирането е стратифицирано по пол, функционален статус по ECOG и наличие на метастази в мозъка.

Таблица 18: Интравенозна схема на лечение (IMpower133)

aАтезолизумаб е прилаган до загуба на клинична полза според оценката на изследователя

b Карбоплатин и етопозид са прилагани до завършване на 4 цикъла, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което настъпи първо

cЕтопозид е прилаган в ден 1, 2 и 3 от всеки цикъл

Демографските данни и изходните характеристики на заболяването в проучваната популация са добре балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 64 години (граници: 26 до 90 години), като 10% от пациентите са на ≥ 75-годишна възраст. Повечето от пациентите са мъже (65%), от бялата раса (80%), 9% имат метастази в мозъка и повечето пациенти са настоящи или бивши пушачи (97%). Изходният функционален статус по ECOG е 0 (35%) или 1 (65%).

По времето на първичния анализ пациентите имат медиана на времето на проследяване на преживяемостта 13,9 месеца. Статистически значимо подобрение на OS е наблюдавано в групата с атезолизумаб в комбинация с карбоплатин и етопозид в сравнение с контролното рамо (HR=0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; медиана на OS 12,3 месеца спрямо 10,3 месеца). В експлораторен анализ на OS с по-дълго проследяване (медиана: 22,9 месеца), медианата на OS за двете рамена е непроменена в сравнение с първичния междинен анализ на OS. Резултатите за PFS, ORR и DOR от първичния анализ, както и резултатите от окончателния експлораторен анализ на OS, са обобщени в Таблица 19. Кривите на Kaplan-Meier за OS и PFS са представени на Фигури 17 и 18. Данните за пациенти с мозъчни метастази са твърде ограничени, за да се направят заключения за тази популация.

Таблица 19: Обобщение на данните за ефикасност (IMpower133)

PFS=преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1.; CI=доверителен интервал; ORR=честота на обективен отговор; DOR=продължителност на отговора; OS=обща преживяемост

‡ Стратифициран по пол и функционален статус по ECOG

2019 г.

** Анализи на PFS, ORR и DOR към дата на заключване на клиничните данни 24 април 2018 г.

*** Само за описателни цели

^ Потвърдената ORR и DOR са експлораторни крайни точки

Фигура 17: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (IMpower133)

Фигура 18: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (IMpower133)

Тройнонегативен рак на гърдата

IMpassion130 (WO29522): Рандомизирано клинично изпитване фаза III при пациенти с локално авансирал или метастазирал ТНРГ, нелекувани преди това за метастазирало заболяване

Проведено е двойносляпо, многоцентрово, международно, рандомизирано плацебо-контролирано проучване фаза III с две рамена (IMpassion130) за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в комбинация с nab-паклитаксел при пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастазирал ТНРГ, които не са получавали предходна химиотерапия за метастазирало заболяване. Пациентите трябва да са подходящи за монотерапия с таксан (т.e. липса на бърза клинична прогресия, животозастрашаващи висцерални метастази или необходимост от бърз контрол на симптомите и/или заболяването) и са изключвани, ако са получавали предходна химиотерапия в неоадювантни или адювантни условия през последните 12 месеца; при анамнеза за автоимунно заболяване; приложение на жива атенюирана ваксина до 4 седмици преди рандомизирането, приложение на системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на

2 седмици преди рандомизирането; нелекувани, симптоматични или зависими от кортикостероиди метастази в мозъка. Оценка на тумора е правена на всеки 8 седмици

(± 1 седмица) през първите 12 месеца след Цикъл 1, ден 1 и на всеки 12 седмици (± 1 седмица) след това.

Общо 902 пациенти са включени и стратифицирани по наличие на чернодробни метастази, предходно лечение с таксани и по статус на експресия на PD-L1 в тумор-инфилтриращите имунни клетки (IC) (PD-L1 оцветени тумор-инфилтриращи имунни клетки [IC] <1% от площта на тумора срещу ≥ 1% от площта на тумора), оценен с теста VENTANA PD-L1 (SP142).

Пациентите са рандомизирани за получаване на атезолизумаб 840 mg или плацебо чрез интравенозна инфузия в дни 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл, плюс nab-паклитаксел

(100 mg/m²), прилаган чрез интравенозна инфузия в дни 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл. Пациентите получават лечение до рентгенографски данни за прогресия на заболяването в съответствие с RECIST версия 1.1 или неприемлива токсичност. Средният брой цикли на лечение е 7 за атезолизумаб и 6 за nab-паклитаксел във всяко рамо на лечение.

Демографските данни и изходните характеристики на заболяването в проучваната популация са добре балансирани между рамената на лечение. Повечето пациенти са жени (99,6%), 67,5% са от бялата раса, а 17,8% са азиатци. Медианата на възрастта е 55 години (граници: 20-86).

Изходният функционален статус по ECOG е 0 (58,4%) или 1 (41,3%). Като цяло 41% от включените пациенти имат експресия на PD-L1 ≥1%, 27% имат чернодробни метастази и 7% имат безсимптомни метастази в мозъка на изходно ниво. Приблизително половината от пациентите са получавали таксан (51%) или антрациклин (54%) в (нео)адювантни условия. Демографските данни на пациентите и изходното туморно заболяване при пациентите с експресия на PD-L1 ≥1% в общи линии са представителни за по-широката проучвана популация.

Съпървичните крайни точки за ефикасност включват оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в ITT популацията и при пациентите с експресия на PD-L1 ≥ 1% според RECIST версия 1.1, както и обща преживяемост (OS) в ITT популацията и при пациентите с експресия на PD-L1 ≥ 1%. Вторичните крайни точки за ефикасност включват честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DOR) според RECIST версия 1.1.

Резултатите за PFS, ORR и DOR в IMpassion130 при пациентите с експресия на PD-L1 ≥ 1% по време на окончателния анализ на PFS с медиана на проследяване на преживяемостта 13 месеца са обобщени в Таблица 20, а кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на Фигура 20.

Пациентите с експресия на PD-L1 <1% не показват подобрение на PFS, когато атезолизумаб е добавен към nab-паклитаксел (HR 0,94, 95% CI 0,78, 1,13).

Окончателният анализ на OS е проведен при пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 1% с медиана на проследяване 19,12 месеца. Резултатите за OS са представени в Таблица 18, а кривите на Kaplan-Meier на Фигура 19. Пациентите с експресия на PD-L1 <1% не показват подобрение на OS, когато атезолизумаб е добавен към nab-паклитаксел (HR 1,02, 95% CI 0,84, 1,24).

При пациенти с експресия на PD-L1 ≥1% са проведени експлораторни анализи по подгрупи, проучващи предшестващо (нео)адювантно лечение, BRCA 1/2 мутации и асимптоматични мозъчни метастази на изходно ниво.

При пациенти, които са получавали предшестващо (нео)адювантно лечение (n=242), коефициентът на риск за първична (окончателна) PFS е 0,79 и 0,77 за окончателна OS, докато при пациенти, които не са получавали предшестващо (нео)адювантно лечение (n=127), коефициентът на риск за първична (окончателна) PFS е 0,44 и 0,54 за окончателна OS.

В проучването IМpassion130 от 614 изследвани пациенти, 89 (15%) са носители на патогенни BRCA 1/2 мутации. От подгрупата PD-L1+/BRCA 1/2 мутации, 19 пациенти са получили атезолизумаб плюс nab-паклитаксел, а 26 – плацебо плюс nab-паклитаксел. Въз основа на експлораторен анализ и като се има предвид малкият размер на извадката, наличието на BRCA 1/2 мутация изглежда не влияе върху клиничната полза от атезолизумаб и nab-паклитаксел по отношение на PFS.

Няма доказателства за ефикасност при пациенти с асимптоматични мозъчни метастази на изходно ниво, въпреки че броят на лекуваните е малък. Медианата на PFS е 2,2 месеца в рамото на атезолизумаб плюс nab-паклитаксел (n=15) в сравнение с 5,6 месеца в рамото на плацебо плюс nab-паклитаксел (n=11) (HR 1,40; 95% CI 0,57, 3,44).

Таблица 20: Обобщение на данните за ефикасност при пациенти с експресия на PD-L1

≥1% (IMpassion130)

Фигура 19: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при пациенти с експресия на PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Фигура 20: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациенти с експресия на

PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Времето до влошаване (устойчив спад от ≥ 10 пункта от изходния скор) на съобщения от пациентите глобален здравен статус/ качество на живот, свързано със здравето (HRQoL), измерени чрез EORTC QLQ-C30, са сходни във всички групи на лечение. Това показва, че всички пациенти поддържат изходния си HRQoL за сравним период от време.

Хепатоцелуларен карцином

IMbrave150 (YO40245): Рандомизирано изпитване фаза III при пациенти с нерезектабилен ХЦК, които не са получавали предшестваща системна терапия, в комбинация с бевацизумаб

Проведено е едно открито многоцентрово, международно, рандомизирано проучване фаза III, IMbrave150, за оценка на ефикасността и безопасността на атезолизумаб в комбинация с бевацизумаб, при пациенти с локално авансирал или метастазирал и/или нерезектабилен ХЦК, които не са получавали предшестващо системно лечение. Общо 501 пациенти са рандомизирани (2:1) за получаване или на атезолизумаб (1 200 mg) и 15 mg/kg тт бевацизумаб през 3 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия, или на сорафениб 400 mg перорално два пъти дневно. Рандомизирането е стратифицирано по географски регион, макроваскуларна инвазия и/или екстрахепатално разпространение, α-фетопротеин (AFP) на изходно ниво и функционален статус по ECOG. Пациентите и в двете рамена получават лечение до загуба на клинична полза или неприемлива токсичност. Пациентите могат да преустановят или атезолизумаб, или бевацизумаб (напр. поради нежелани събития), и да продължат лечението с едно средство до загуба на клинична полза или неприемлива токсичност, свързана с това средство.

В проучването са включени възрастни, чието заболяване не се е поддало или е прогресирало след оперативни и/или локорегионални терапии, които са Клас А по Child-Pugh и 0/1 по ECOG, и които не са получавали предшестващо системно лечение. Кървенето (включително летални събития) е известна нежелана реакция на бевацизумаб, а кървенето в горния стомашно-чревен тракт е често и животозастрашаващо усложнение при пациенти с ХЦК. Поради това, пациентите задължително са оценени за наличие на варици в рамките на 6 месеца преди лечение и са изключвани, ако имат кървене от варици в рамките на 6 месеца преди лечение, нелекувани или непълно лекувани варици с кървене, или висок риск от кървене. При пациенти с активен хепатит B се изисква HBV ДНК < 500 IU/ml в рамките на 28 дни преди започване на лечението в проучването, както и стандартно анти-HBV лечение за минимум 14 дни преди включване в проучването и за продължителността на проучването.

Пациентите са изключвани също, ако имат умерен или тежък асцит, анамнеза за чернодробна енцефалопатия, известен фиброламеларен ХЦК, саркоматоиден ХЦК, смесен холангиокарцином и ХЦК, активна ко-инфекция с HBV и HCV, анамнеза за автоимунно заболяване, приложение на жива атенюирана ваксина в рамките на 4 седмици преди рандомизирането, приложение на системни имуностимулиращи средства в рамките на 4 седмици или приложение на системни имуносупресивни лекарствени продукти в рамките на 2 седмици преди рандомизирането, нелекувани или кортикостероид-зависими мозъчни метастази. Оценки на тумора са извършвани на всеки 6 седмици през първите 54 седмици след Цикъл 1, ден 1, и на всеки 9 седмици след това.

Демографските и изходните характеристики на заболяването в проучваната популация са добре балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 65 години (граници: 26 до 88 години) и 83% са мъже. Мнозинството пациенти са азиатци (57%) и от бялата раса (35%).

40% са от Азия (без Япония), а 60% са от останалата част на света. Приблизително 75% от пациентите постъпват с макроваскуларна инвазия и/или екстрахепатално разпространение и 37% имат AFP ≥ 400 ng/ml на изходно ниво. Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (62%) или 1 (38%). Първичните рискови фактори за развитие на ХЦК са вирусна инфекция с Хепатит B при 48% от пациентите, вирусна инфекция с Хепатит C при 22% от пациентите и невирусно заболяване при 31% от пациентите. ХЦК е категоризиран според Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) като стадий C при 82% от пациентите, стадий B при 16% от пациентите и стадий А при 3% от пациентите.

Съпървичните крайни точки за ефикасност са OS и PFS, оценена от IRF по RECIST версия 1.1. По времето на първичния анализ пациентите имат медиана на времето на проследяване 8,6 месеца. Данните демонстрират статистически значимо подобрение на OS и PFS, оценена от IRF по RECIST версия 1.1. с атезолизумаб+бевацизумаб в сравнение със сорафениб. Статистически значимо подобрение е наблюдавано също в потвърдената честота на обективен отговор (ORR), оценена от IRF по RECIST версия 1.1 и RECIST, модифицирани за ХЦК (mRECIST).

Ключовите резултати за ефикасност от първичния анализ са обобщени в Таблица 21.

Проведен е актуализиран описателен анализ на ефикасността с медиана на времето на проследяване 15,6 месеца. Медианата на OS е 19,2 месеца (95% CI: 17,0, 23,7) в рамото на

атезолизумаб+бевацизумаб спрямо 13,4 месеца (95% CI: 11,4, 16,9) в рамото на сорафениб с

HR 0,66 (95% CI: 0,52, 0,85). Медианата на PFS, оценена от IRF по RECIST версия 1.1, е

6,9 месеца (95% CI: 5,8, 8,6) в рамото на атезолизумаб+бевацизумаб спрямо 4,3 месеца (95% CI:

4,0, 5,6) в рамото на сорафениб с HR 0,65 (95% CI: 0,53, 0,81).

ORR, оценена от IRF по RECIST версия 1.1, е 29,8% (95% CI: 24,8, 35,0) в рамото на атезолизумаб+бевацизумаб и 11,3% (95% CI: 6,9, 17,3) в рамото на сорафениб. Медианата на продължителността на отговор (DOR), оценена от IRF по RECIST версия 1.1 при потвърдени респондери, е 18,1 месеца (95% CI: 14,6, NE) в рамото на атезолизумаб+бевацизумаб в сравнение с 14,9 месеца (95% CI: 4,9, 17,0) в рамото на сорафениб.

Кривите на Kaplan-Meier за OS (актуализиран анализ) и PFS (първичен анализ) са представени съответно на Фигури 21 и 22.

Таблица 21: Обобщение на ефикасността (IMbrave150 първичен анализ)

‡ Стратифициран по географски регион (Азия без Япония спрямо останалата част от света), макроваскуларна инвазия и/или екстрахепатално разпространение (наличие спрямо отсъствие) и AFP на изходно ниво (< 400 спрямо

≥ 400 ng/ml)

1 Основана на двустранен стратифициран log-rank тест

2 Номинални p-стойности, основани на двустранен тест на Cochran-Mantel-Haenszel

+ Посочена цензурирана стойност

PFS=преживяемост без прогресия; RECIST = Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) версия 1.1.; XЦК mRECIST = Модифицирана оценка по RECIST за хепатоцелуларен карцином; CI=доверителен интервал; ORR=честота на обективен отговор; DOR=продължителност на отговор; OS=обща преживяемост; NE=не може да бъде изчислено

Фигура 21: Криви на Kaplan-Meier за OS в ITT популацията (IMbrave150 актуализиран анализ)

Фигура 22: Криви на Kaplan-Meier за PFS, оценена от IRF по RECIST версия 1.1 в ITT популацията (IMbrave150 първичен анализ)

Ефикасност в старческа възраст

Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността между пациенти ≥ 65-годишна възраст и по-млади пациенти, получаващи монотерапия с атезолизумаб. В проучването IMpower150 възрастта ≥ 65 години е свързана с намален ефект на атезолизумаб при пациенти, получаващи атезолизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел.

В проучванията IMpower150, IMpower133 и IMpower110 данните за пациенти на възраст над

≥ 75 години са много ограничени, за да се направят заключения за тази популация. Педиатрична популация

Проведено е многоцентрово, открито проучване в ранна фаза при педиатрични пациенти

(< 18 години, n=69) и млади възрастни (18-30 години, n=18) с рецидивирали или прогресирали солидни тумори, както и Ходжкинов и Неходжкинов лимфом, за оценка на безопасността и фармакокинетиката на атезолизумаб. Пациентите са лекувани с 15 mg/kg тт атезолизумаб интравенозно през 3 седмици (вж. точка 5.2).

Експозицията на атезолизумаб се повишава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 1 mg/kg тт до 20 mg/kg тт, включително фиксираната доза 1 200 mg, прилагана през 3 седмици. Един популационен анализ, който включва 472 пациенти, описва фармакокинетиката на атезолизумаб за дозовия диапазон от 1 до 20 mg/kg тт с линеен двукомпартиментен модел на разпределение с елиминиране от първи порядък. Фармакокинетичните свойства на атезолизумаб 840 mg, приложен интравенозно през 2 седмици, на 1 200 mg, приложен интравенозно през 3 седмици, и на 1 680 mg, приложен интравенозно през 4 седмици, са еднакви; очаква се да бъдат постигнати сходни общи експозиции при тези три дозови схеми.

Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че стационарно състояние се постига след 6 до 9 седмици на многократно прилагане. Системното кумулиране в площта под кривата концентрация/време, максималната концентрация и най-ниската концентрация са съответно 1,91, 1,46 и 2,75 пъти.

Абсорбция

Атезолизумаб се прилага чрез интравенозна инфузия. Разпределение

Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че обемът на разпределение в централния компартимент е 3,28 l, а обемът в стационарно състояние е 6,91 l при типичния пациент.

Биотрансформация

Метаболизмът на атезолизумаб не е проучван директно. Антителата се елиминират главно чрез катаболизъм.

Елиминиране

Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че клирънсът на атезолизумаб е

0,200 l/ден и типичният терминален елиминационен полуживот е 27 дни. Специални популации

Въз основа на популационен ФК анализ и анализ на експозиция-отговор, възраст (21-89 години), географски регион, етническа принадлежност, бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане, ниво на експресия на PD-L1 или функционален статус по ECOG нямат ефект върху фармакокинетиката на атезолизумаб. Телесно тегло, пол, положителен ADA статус, нива на албумин и туморно натоварване имат статистически значим ефект, но без клинично значение върху фармакокинетиката на атезолизумаб. Не се препоръчва коригиране на дозата.

Старческа възраст

Не са провеждани специални проучвания на атезолизумаб при пациенти в старческа възраст. Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на атезолизумаб е оценяван в един популационен ФК анализ. Възрастта не е установена като значима ковариата, повлияваща фармакокинетиката на атезолизумаб, въз основа на пациенти с възрастови граници от 21-89 години (n=472) и медиана на възрастта 62 години. Не е наблюдавана клинично значима разлика във фармакокинетиката на атезолизумаб при пациенти < 65 години (n=274), пациенти между 65–75 години (n=152) и пациенти >75 години (n=46) (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Фармакокинетичните резултати от едно многоцентрово, открито проучване в ранна фаза, проведено при педиатрични пациенти (< 18 години, n=69) и млади възрастни (18-30 години, n=18), показват, че клирънсът и обемът на разпределение на атезолизумаб са сравними между педиатрични пациенти, получаващи 15 mg/kg тт и млади възрастни, получаващи 1 200 mg атезолизумаб през 3 седмици, когато са нормализирани спрямо телесно тегло, с понижаване на експозицията при намаляване на телесното тегло при педиатрични пациенти. Тези разлики не са свързани с намаляване на концентрациите на атезолизумаб под терапевтичнaтa таргетнa експозиция. Данните при деца < 2 години са ограничени и не могат да се направят точни заключения.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания на атезолизумаб при пациенти с бъбречно увреждане. В популационния фармакокинетичен анализ не се откриват клинично значими разлики в клирънса на атезолизумаб при пациенти с леко (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60 до 89 ml/min/1,73 m²; n=208) или умерено (eGFR 30 до 59 ml/min/1,73 m²; n=116) бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална (eGFR по-голяма или равна на

90 ml/min/1,73 m²; n=140) бъбречна функция. Само няколко пациенти са имали тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 до 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (вж. точка 4.2). Ефектът на тежко бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на атезолизумаб е неизвестен.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални проучвания на атезолизумаб при пациенти с чернодробно увреждане. В популационния фармакокинетичен анализ не се откриват клинично значими разлики в клирънса на атезолизумаб, наблюдаван при пациентите с леко чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин > 1,0 × до 1,5 × ГГН и всяка стойност на AST) или с умерено чернодробно увреждане (билирубин > 1,5 до 3 × ГГН и всяка стойност на AST), в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (билирубин ≤ ГГН и AST ≤ ГГН). Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (билирубин

> 3 × ГГН и всяка стойност на AST). Чернодробното увреждане е определено по критериите за чернодробна дисфункция на Работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute-Organ Dyscfunction Working Group, NCI-ODWG) (вж. точка 4.2). Ефектът на тежко чернодробно увреждане (билирубин > 3 × ГГН и всяка стойност на AST) върху фармакокинетиката на атезолизумаб е неизвестен.

Хистидин

Ледена оцетна киселина Захароза

Полисорбат 20 (E 432)

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

3 години. Разреден разтвор

Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 24 часа при ≤ 30°C и до 30 дни при 2°C до 8°C от момента на приготвяне.

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и по правило не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C или 8 часа при стайна температура (≤ 25°C), освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона във външната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон от стъкло тип I със запушалка от бутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче в сив или синьо-зелен цвят, съдържащ 14 ml или 20 ml концентрат за инфузионен разтвор.

Опаковка от един флакон.

Tecentriq не съдържа антимикробни консерванти или бактериостатични средства и трябва да се приготвя от медицински специалист при използване на асептична техника, за да се осигури стерилността на приготвените разтвори. Използвайте стерилна игла и спринцовка, за да приготвите Tecentriq.

Асептично приготвяне, работа и съхранение:

При приготвяне на инфузията трябва да се осигури асептична работа. Приготвянето трябва:

• да се извършва при асептични условия от обучен персонал в съответствие с правилата за добрата практика, особено по отношение на асептичното приготвяне на парентерални продукти.

• да се извършва в камина с ламинарен поток или в бокс за биологична безопасност при използване на стандартните предпазни мерки за безопасна работа със средства за интравенозно приложение.

• да се последва от адекватно съхранение на приготвения инфузионен разтвор, за да се осигури поддържане на асептичните условия.

  Да не се разклаща.

  Указания за разреждане

  За препоръчителната доза от 840 mg: четиринадесет ml Tecentriq концентрат трябва да се изтеглят от флакона и да се разредят в инфузионен сак от поливинилхлорид (PVC), полиолефин (PO), полиетилен (PE) или полипропилен (PP), съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

  За препоръчителната доза от 1 200 mg: двадесет ml Tecentriq концентрат трябва да се изтеглят от флакона и да се разредят в инфузионен сак от поливинилхлорид (PVC), полиолефин (PO), полиетилен (PE) или полипропилен (PP), съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

  За препоръчителната доза от 1 680 mg: двадесет и осем ml Tecentriq концентрат трябва да се изтеглят от два флакона Tecentriq 840 mg и да се разредят в инфузионен сак от поливинилхлорид (PVC), полиолефин (PO), полиетилен (PE) или полипропилен (PP), съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

  След разреждане, крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 3,2 и

  16,8 mg/ml.

  Сакът трябва внимателно да се обърне, за да се смеси разтворът, така че да се избегне образуване на пяна. След като инфузията е приготвена, тя трябва да се приложи незабавно (вж. точка 6.3).

  Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да се проверят визуално за твърди частици и промяна на цвета. Ако се наблюдават твърди частици или промяна на цвета, разтворът не трябва да се използва.

  Не са наблюдавани несъвместимости между Tecentriq и инфузионни сакове, влизащи в контакт с продукта, с повърхности от PVC, PO, PE или PP. Освен това не са наблюдавани несъвместимости с мембраните на вградени филтри от полиетерсулфон или полисулфон, и системи за инфузия и други помощни материали за инфузия от PVC, PE, полибутадиен или полиетеруретан. Употребата на вградени филтри не е задължителна.

  Да не се прилага едновременно с други лекарствени продукти през една и съща инфузионна система.

  Изхвърляне

  Изхвърлянето на Tecentriq в околната среда трябва да се сведе до минимум. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.