Cibinqo 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cibinqo 50 mg
Cibinqo е показан за лечение на умерено тежък до тежък атопичен дерматит при възрастни и юноши на възраст на и над 12 години, които са кандидати за системна терапия.
Лечението трябва да се започне и да се следи от медицински специалисти с опит в диагностиката и лечението на атопичен дерматит.
Дозировка
Препоръчителната начална доза е 100 mg или 200 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалните характеристики на пациента:
-
Начална доза 100 mg веднъж дневно се препоръчва при пациенти с по-висок риск от венозна тромбоемболия (ВТЕ), големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествено заболяване (вж. точка 4.4). Ако при пациента не се получи задоволителен отговор към 100 mg веднъж дневно, дозата може да се повиши до 200 mg веднъж дневно.
-
Доза 200 mg веднъж дневно може да е подходяща при пациенти, които не са с по-висок риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, при пациенти с висок болестен товар или при пациенти с незадоволителен отговор към 100 mg веднъж дневно. При овладяване на заболяването дозата трябва да бъде понижена до 100 mg веднъж дневно. Ако контролът върху заболяването не се поддържа след понижаване на дозата, може да се обмисли повторно лечение с 200 mg веднъж дневно. При юноши (на възраст от 12 до
17 години) с тегло от 25 kg до < 59 kg се препоръчва начална доза 100 mg веднъж дневно. Ако при пациента не се получи задоволителен отговор към 100 mg веднъж дневно, дозата може да се повиши до 200 mg веднъж дневно. При юноши с тегло най-малко 59 kg може да е подходяща начална доза 100 mg или 200 mg веднъж дневно.
Трябва да се обмисли най-ниската ефективна поддържаща доза.
Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти без данни за терапевтична полза след 24 седмици.
Cibinqo може да се използва със или без локална медикаментозна терапия за атопичен дерматит.
Започване на лечението
Лечението не трябва да се започва при пациенти с брой на тромбоцитите < 150 × 103/mm3, абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) < 0,5 × 103/mm3, абсолютен брой на неутрофилите (ANC) < 1,2 × 103/mm3 или стойност на хемоглобина < 10 g/dl (вж. точка 4.4).
Лабораторно проследяване
Таблица 1. Указания за лабораторни изследвания и проследяване
Лабораторни изследвания Указания за проследяване Действие Пълна кръвна картина, включително брой на тромбоцитите, абсолютен брой на лимфоцитите (ALC), абсолютен брой на неутрофилите (ANC) и хемоглобин (Hb) Преди започване на лечението, 4 седмици след започване и след това в съответствие с рутинните грижи за пациента. Тромбоцити: Лечението трябва да се прекрати, ако броят натромбоцитите е < 50 × 103/mm3. ALC: Лечението трябва да се прекъсне, ако ALC е< 0,5 × 103/mm3 и може да се възобнови, след като ALC се възстанови над тази стойност. Лечението трябва да се прекрати,ако бъде потвърдено. ANC: Лечението трябва да се прекъсне, ако ANC е < 1 × 103/mm3 и може да се възобнови, след катоANC се възстанови над тази стойност. Hb: Лечението трябва да се прекъсне, ако Hb е < 8 g/dl и може да се възобнови, след като Hb севъзстанови над тази стойност. Липидни параметри Преди започване на лечението, 4 седмици след започване и след това в зависимост от риска при пациента от сърдечносъдово заболяване и клиничноторъководство за хиперлипидемия. Пациентите трябва да се проследяват в съответствие с клиничното ръководство за хиперлипидемия. Прекъсване на приема
Ако пациентът развие сериозна инфекция, сепсис или опортюнистична инфекция, трябва да се обмисли прекъсване на приема до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.4).
Възможно е да е необходимо прекъсване на приема за контролиране на лабораторните отклонения, както е описано в таблица 1.
Пропуснати дози
Ако бъде пропусната доза, пациентът трябва да бъде посъветван да приеме дозата възможно най-скоро, освен ако има по-малко от 12 часа преди следващата доза, в който случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. След това приемът трябва да се възобнови в редовното планирано време.
Взаимодействия
При пациентите, приемащи силни двойни инхибитори на CYP2C19 и умерени инхибитори на CYP2C9 или силни инхибитори на CYP2C19 (напр. флувоксамин, флуконазол, флуоксетин и тиклопидин), препоръчителната доза трябва да бъде намалена наполовина до 100 mg или 50 mg веднъж дневно (вж. точка 4.5).
Лечението не се препоръчва при съпътстваща терапия с умерени или силни индуктори на CYP2C19/CYP2C9 изоензимите (напр. рифампицин, апалутамид, ефавиренц, ензалутамид, фенитоин) (вж. точка 4.5).
При пациентите, приемащи средства, намаляващи стомашната киселинност (напр. антиациди, инхибитори на протонната помпа и H2 рецепторни антагонисти), трябва да се обмисли използването на доза аброцитиниб 200 mg веднъж дневно (вж. точка 4.5).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане, т.е. изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) от 60 до < 90 ml/min.
При пациентите с умерена степен (eGFR от 30 до < 60 ml/min) на бъбречно увреждане препоръчителната доза аброцитиниб трябва да бъде намалена наполовина до 100 mg или 50 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).
При пациентите с тежка степен (eGFR < 30 ml/min) на бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 50 mg веднъж дневно. Максималната дневна доза е 100 mg (вж. точка 5.2).
Аброцитиниб не е проучен при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (end-stage renal disease, ESRD) на бъбречно заместващо лечение.
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека (Child Pugh A) или умерена (Child Pugh B) степен на чернодробно увреждане. Аброцитиниб е противопоказан при пациенти с тежка степен (Child Pugh C) на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Старческа възраст
При пациенти на възраст 65 и повече години препоръчителната доза е 100 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Cibinqo при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Лекарственият продукт трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна приблизително по същото време всеки ден.
При пациентите, които получат гадене, приемането на таблетките с храна може да облекчи гаденето.
Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези начини не са проучени в клинични изпитвания.
Аброцитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение при пациенти:
-
на възраст 65 и повече години;
-
с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори (като настоящи или бивши дългогодишни пушачи);
-
с рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване).
Инфекции/сериозни инфекции
Получени са съобщения за сериозни инфекции при пациентите, приемащи аброцитиниб. Най-честите сериозни инфекции в клинични проучвания са херпес симплекс, херпес зостер и пневмония (вж. точка 4.8).
Тъй като честотата на инфекциите в популациите на пациенти в старческа възраст и пациентите с диабет като цяло е по-висока, трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациентите в старческа възраст и пациентите с диабет. При пациентите на възраст 65 и повече години аброцитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 4.2).
Лечението не трябва да се започва при пациенти с активна, сериозна системна инфекция (вж. точка 4.3).
Преди започване на аброцитиниб трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението при пациенти:
-
с хронична или повтаряща се инфекция
-
с експозиция на ТБ
-
с анамнеза за тежка или опортюнистична инфекция
-
живели или пътували в области с ендемична ТБ или ендемични микози, или
-
с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция.
Пациентите трябва да се проследяват внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време на и след лечение с аброцитиниб. При пациент, който развие нова инфекция по време на лечението, трябва да се направи своевременно и пълно диагностично изследване и трябва да се започне подходящо антимикробно лечение. Пациентът трябва да се проследява внимателно и лечението трябва да се прекъсне временно, ако при пациента не се наблюдава отговор към стандартната терапия.
Туберкулоза
При клинични проучвания с аброцитиниб е наблюдавана туберкулоза. Трябва да се направи скрининг на пациентите за ТБ преди започване на лечение и трябва да се обмисли ежегоден скрининг при пациентите в райони с висока ендемичност на ТБ. Аброцитиниб не трябва да се прилага при пациенти с активна ТБ (вж. точка 4.3). При пациентите с новодиагностицирана латентна ТБ или нелекувана преди това латентна ТБ трябва да се започне превантивно лечение за латентна ТБ преди започване на лечение.
Вирусна реактивация
Получени са съобщения за вирусна реактивация, включително реактивация на херпес вирус (напр. херпес зостер, херпес симплекс), в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Честотата на инфекциите с херпес зостер е по-висока при пациентите, които са лекувани с 200 mg, на възраст 65 и повече години, с анамнеза за херпес зостер, с потвърден ALC < 1 × 103/mm3 преди събитието, както и при пациенти с тежък атопичен дерматит на изходното ниво (вж. точка 4.8). Ако пациентът развие херпес зостер, трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението до отзвучаване на епизода.
Преди започване на лечение и по време на лечение трябва да се извърши скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните ръководства. Пациентите с данни за активна инфекция с хепатит B или хепатит C (положителен резултат от PCR-тест за хепатит C) са изключени от клиничните проучвания (вж. точка 5.2). Пациентите с отрицателен резултат за хепатит B повърхностен антиген, положителен резултат за хепатит B ядрени антитела и с положителен резултат за хепатит B повърхностни антитела са изследвани за ДНК на вируса на хепатит B (HBV). Пациентите с HBV ДНК над долната граница на количествено определяне (lower limit of quantification, LLQ) са изключени. Пациентите с отрицателен резултат за HBV ДНК или резултат под LLQ могат да започнат лечение; при тези пациенти се извършва проследяване на HBV ДНК. Ако бъде открита HBV ДНК, трябва да се направи консултация с чернодробен специалист.
Ваксинация
Липсват данни за отговора към ваксини при пациенти, приемащи аброцитиниб. По време или непосредствено преди лечение трябва да се избягва използването на живи, атенюирани ваксини. Препоръчва се на пациентите да бъдат направени всички необходими имунизации, включително профилактични ваксинации срещу херпес зостер, в съответствие с текущите насоки за имунизации, преди започване на лечение с този лекарствен продукт.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Съобщава се за събития на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) при пациенти, приемащи аброцитиниб (вж. точка 4.8).
В голямо, рандомизирано, контролирано с активно вещество, проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана дозозависима повишена честота на ВТЕ, включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
По-висока честота на ВТЕ е наблюдавана при аброцитиниб 200 mg в сравнение с аброцитиниб 100 mg.
При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване (вж. също точка 4.4, „Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)“ и „Злокачествено заболяване“) аброцитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
При пациенти с известни рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, аброцитиниб трябва да се използва с повишено внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, включват предишно събитие на ВТЕ, пациенти, подложени на голяма хирургична операция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия, наследствено нарушение на коагулацията.
Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с аброцитиниб с цел установяване на промени по отношение на риска за ВТЕ.
Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете аброцитиниб при пациентите с подозирана ВТЕ, независимо от дозата.
Риск от големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)
Наблюдавани са MACE при пациенти, приемащи аброцитиниб.
В голямо, рандомизирано, контролирано с активно вещество, проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне
един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана повишена честота на големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE), дефинирани като сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда (ИМ) и нелетален инсулт при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
Затова при пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, както и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори, аброцитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
Злокачествено заболяване (с изключение на немеланомен рак на кожата [NMSC])
Съобщава се за лимфом и други злокачествени заболявания при пациенти, получаващи инхибитори на JAK, включително аброцитиниб.
В голямо, рандомизирано, контролирано с активно вещество, проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания, по-конкретно рак на белия дроб, лимфом и немеланомен рак на кожата (NMSC), при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
По-висока честота на злокачествени заболявания (с изключение на немеланомен рак на кожата, NMSC) е наблюдавана при аброцитиниб 200 mg в сравнение с аброцитиниб 100 mg.
При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, както и пациенти с други рискови фактори за злокачествени заболявания (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване), аброцитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
Немеланомен рак на кожата
Съобщава се за НМРК при пациенти, получаващи аброцитиниб. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи при всички пациенти, особено при тези с повишен риск за рак на кожата.
Хематологични отклонения
Потвърдени стойности на ALC < 0,5 × 103/mm3 и брой на тромбоцитите < 50 × 103/mm3 са наблюдавани при по-малко от 0,5% от пациентите в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Лечението с аброцитиниб не трябва да се започва при пациенти с брой на тромбоцитите
< 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC < 1,2 × 103/mm3 или стойност на хемоглобинa
< 10 g/dl (вж. точка 4.2). Пълната кръвна картина трябва да се проследява 4 седмици след започване на лечение и след това в зависимост от рутинните грижи за пациента (вж. таблица 1).
Липиди
Зависими от дозата повишения на кръвните липидни параметри се съобщават при пациенти, лекувани с аброцитиниб, в сравнение с плацебо (вж. точка 4.8). Липидните параметри трябва да се оценяват около 4 седмици след започване на лечение и след това в зависимост от риска при пациента за сърдечносъдово заболяване (вж. точка 1). Ефектът на тези повишения на липидни параметри върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност не е определен. Пациентите с отклонения на липидните параметри трябва да се проследят допълнително и да се лекуват в съответствие с клиничните ръководства, поради известните сърдечносъдови рискове, свързани с хиперлипидемия.
Старческа възраст
Профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти в старческа възраст, е сходен с този в популацията на възрастните, със следните изключения: по-голям дял от пациентите на възраст 65 и повече години са изключени от клиничните проучвания и при тях съществува по-голяма вероятност от сериозни нежелани реакции в сравнение с по-млади пациенти; при пациентите на възраст 65 и повече години съществува по-голяма вероятност да се наблюдават понижения в броя на тромбоцитите и ALC; честотата на херпес зостер при пациентите на възраст 65 и повече години е по-висока, отколкото при по-млади пациенти (вж. точка 4.8). Данните при пациентите на възраст над 75 години са ограничени.
Употреба при пациенти на възраст 65 и повече години
Като се вземе предвид повишеният риск от MACE, злокачествени заболявания, сериозни инфекции и смърт по всякаква причина при пациенти на възраст 65 и повече години, както е наблюдавано в голямо, рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK), аброцитиниб трябва да се използва при тези пациенти само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
Жени с детероден потенциал
Не се препоръчва употребата на аброцитиниб при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, когато приемат аброцитиниб, и да продължат да използват ефективна контрацепция 1 месец след приема на последната доза аброцитиниб (вж. точка 4.6).
Имуносупресивни заболявания или лекарствени продукти
Пациентите с имунодефицитни нарушения или с роднина по пряка линия с наследствен имунен дефицит са изключени от клиничните проучвания и липсва информация при тези пациенти.
Комбинацията с биологични имуномодулатори, мощни имуносупресори, като циклоспорин или други инхибитори на Janus киназата (JAK), не е проучена. Тяхната съпътстваща употреба с аброцитиниб не се препоръчва, тъй като не може да се изключи риск от адитивна имуносупресия.
Помощни вещества
Лактоза монохидрат
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Потенциал други лекарства да повлияят фармакокинетиката на аброцитиниб
Аброцитиниб се метаболизира предимно чрез CYP2C19 и CYP2C9 изоензимите и в по-малка степен от CYP3A4 и CYP2B6 изоензимите, а неговите активни метаболити се екскретират чрез бъбреците и са субстрати на транспортера на органични аниони 3 (OAT3). Поради това експозициите на аброцитиниб и/или неговите активни метаболити могат да бъдат повлияни от
лекарствени продукти, които инхибират или индуцират тези ензими и транспортера. Съответните корекции на дозата са посочени в точка 4.2.
Съпътстващо приложение със CYP2C19/CYP2C9 инхибитори
При съпътстващо приложение на 100 mg аброцитиниб с флувоксамин (силен CYP2C19 и умерен CYP3A инхибитор) или флуконазол (силен CYP2C19, умерен CYP2C9 и CYP3A инхибитор) степента на експозиция на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб (вж. точка 5.2), се повишава съответно с 91% и 155% в сравнение със самостоятелно приложение (вж. точка 4.2).
Съпътстващо приложение със CYP2C19/CYP2C9 индуктори
Приложението на 200 mg аброцитиниб след многократни дози рифампицин, силен индуктор на CYP изоензимите, води до намаляване на експозицията на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, с приблизително 56% (вж. точка 4.2).
Съпътстващо приложение с OAT3 инхибитори
Когато аброцитиниб 200 mg се прилага съпътстващо с пробенецид (OAT3 инхибитор), експозицията на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, се повишава с приблизително 66%. Това не е клинично значимо и не е необходима корекция на дозата.
Съпътстващо приложение с продукти, които повишават стомашното pH
Когато аброцитиниб 200 mg се прилага съпътстващо с фамотидин 40 mg, H2-рецепторен антагонист, експозицията на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, се понижава съответно с приблизително 35%. Ефектът на повишаване на стомашното pH с антиациди или с инхибитори на протонната помпа (омепразол) върху фармакокинетиката на аброцитиниб не е проучен и може да е сходен с наблюдавания при фамотидин. При пациентите, лекувани съпътстващо с продукти, които повишават стомашното pH, трябва да се обмисли използването на по-високата доза 200 mg, тъй като тези продукти могат да намалят ефикасността на аброцитиниб.
Потенциал на аброцитиниб да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Не са наблюдавани клинично значими ефекти на аброцитиниб при проучвания за взаимодействия с перорални контрацептиви (напр. етинилестрадиол/левоноргестрел).
In vitro аброцитиниб е инхибитор на P гликопротеина (P-gp). Съпътстващото приложение на дабигатран етексилат (P-gp субстрат) с единична доза аброцитиниб 200 mg повишава AUCinf и Cmax на дабигатран със съответно приблизително 53% и 40% в сравнение със самостоятелно приложение. Трябва да се обръща особено внимание при съпътстващо приложение на аброцитиниб с дабигатран. Ефектът на аброцитиниб върху фармакокинетиката на други P-gp субстрати не е оценен. Трябва да се обръща особено внимание, тъй като нивата на P-gp субстрати с тесен терапевтичен индекс, като дигоксин, може да се повишат.
In vitro аброцитиниб е инхибитор на CYP2C19 изоензим. Съпътстващото приложение на аброцитиниб 200 mg веднъж дневно с омепразол 10 mg единична доза повишава AUCinf и Cmax на омепразол с приблизително съответно 189% и 134%, което показва, че аброцитиниб е умерен инхибитор на CYP2C19. Трябва да се обръща особено внимание при съпътстваща употреба на аброцитиниб с лекарства с тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират предимно чрез CYP2C19 (напр. S-мефенитоин и клопидогрел). Възможно е да е необходима корекция на дозата при други лекарства, които се метаболизират предимно чрез CYP2C19, в съответствие с тяхната продуктова информация (напр. циталопрам, клобазам, есциталопрам и селуметиниб).
Съпътстващото приложение на аброцитиниб 200 mg веднъж дневно с кофеин 100 mg единична доза повишава AUCinf на кофеин с 40%, като липсва ефект върху Cmax, което предполага, че аброцитиниб е слаб инхибитор на CYP1A2. Не може да бъде направена препоръка за обща корекция на дозата.
Жени с детероден потенциал
Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 1 месец след последната доза Cibinqo. Трябва да се насърчава планиране и предотвратяване на бременност при жени с репродуктивен потенциал.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на аброцитиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Доказано е, че аброцитиниб причинява ембриофетална смъртност при бременни плъхове и зайци, скелетни вариации при фетусите на бременни плъхове и зайци и повлиява раждането и пери-/постнаталното развитие при плъхове (вж. точка 5.3). Cibinqo е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Липсват данни за наличието на аброцитиниб в кърмата, ефектите върху кърмачето или производството на кърма. Аброцитиниб се екскретира в млякото при плъхове в период на лактация. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата и Cibinqo е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Въз основа на находките при плъхове пероралното приложение на Cibinqo може да доведе до временно намаляване на фертилитета при жени с репродуктивен потенциал. Ефектите върху фертилитета при женски плъхове са обратими 1 месец след прекратяване на пероралното приложение на аброцитиниб (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене (15,1%), главоболие (7,9%), акне (4,8%), херпес симплекс (4,2%), повишена креатинфосфокиназа в кръвта (3,8%), повръщане (3,5%), замаяност (3,4%) и болка в горната част на корема (2,2%). Най-честите сериозни нежелани реакции са инфекции (0,3%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Общо 3 848 пациенти са лекувани с аброцитиниб в клинични проучвания при атопичен дерматит. Сред тях 3 050 пациенти (представляващи експозиция от 5 166 пациентогодини) са включени в анализа на безопасността. В интегрирания анализ на безопасността са включени 1 997 пациенти, получаващи постоянна доза аброцитиниб 200 mg и 1 053 пациенти, получаващи постоянна доза 100 mg, .2 013 пациенти са с най-малко 48 седмици експозиция. Интегрирани са пет плацебо-контролирани проучвания (703 пациенти на 100 mg веднъж
дневно, 684 пациенти на 200 mg веднъж дневно и 438 пациенти на плацебо) за оценка на безопасността на аброцитиниб в сравнение с плацебо за период до 16 седмици.
В таблица 2 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични проучвания на атопичен дерматит, представени по системо-органен клас и по честота, с използване на следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Херпес симплекса Херпес зостерб | Пневмония | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения ЛимфопенияНеутропенияв | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хиперлипидемияг | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие Замаяност | ||
| Съдови нарушения | Венозна тромбоемболияд | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | ПовръщанеБолка в горната част на корема | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Акне | ||
| Изследвания | Повишена креатин фосфокиназа> 5 × ULNе |
a. Херпес симплекс включва орален херпес, офталмологичен херпес симплекс, генитален херпес и херпесен дерматит. б. Херпес зостер включва офталмологичен херпес зостер.
в. Неутропения включва понижен брой на неутрофилите и гранулоцитопения. г. Хиперлипидемия включва дислипидемия и хиперхолестеролемия.
д. Венозна тромбоемболия включва белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза.
е. Включва промени, открити по време на лабораторно проследяване (вижте текста по-долу).
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В плацебо-контролирани проучвания до 16 седмици инфекции се съобщават при 27,4% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 34,9% и 34,8% от пациентите, лекувани съответно с аброцитиниб 100 mg и 200 mg. Повечето инфекции са леки или умерени. Процентът на пациентите, съобщаващи нежелани реакции, свързани с инфекция, в групите с 200 mg и 100 mg в сравнение с плацебо са: херпес симплекс (4,2% и 2,8% спрямо 1,4%), херпес зостер (1,2% и 0,6% спрямо 0%), пневмония (0,1% и 0,1% спрямо 0%). Херпес симплекс е по-чест при пациентите с анамнеза за херпес симплекс или екзема херпетикум. Повечето случаи на херпес зостер включват единичен дерматом и не са сериозни. Повечето опортюнистични инфекции са случаи на херпес зостер (0,70 на 100 пациентогодини в групата с аброцитиниб 100 mg и 0,96 на 100 пациентогодини в групата с аброцитиниб 200 mg), като повечето са несериозни мултидерматомни кожни инфекции. Сред всички пациенти, лекувани в клинични проучвания с консистентни схеми на прилагане на аброцитиниб 100 mg или 200 mg, включително в дългосрочното продължение на проучването, честотата на херпес зостер при пациентите, лекувани с аброцитиниб 200 mg (4,36 на 100 пациентогодини), е по-висока, отколкото при пациентите, лекувани със 100 mg (2,61 на 100 пациентогодини). Честотата на херпес зостер също така е по-висока при пациентите на възраст 65 и повече години (HR 1,76), пациентите с анамнеза за херпес зостер (HR 3,41), пациентите с тежък атопичен дерматит на изходното ниво
(HR 1,17), както и с потвърден ALC < 1,0 × 103/mm3 преди събитието херпес зостер (HR 2,18) (вж. точка 4.4).
В плацебо-контролирани проучвания за период до 16 седмици честотата на сериозните инфекции е 1,81 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с плацебо, 3,32 на
100 пациентогодини при пациентите, лекувани със 100 mg, и 1,12 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с 200 mg. Сред всички пациенти, лекувани в клинични проучвания с консистентни схеми на прилагане на аброцитиниб 100 mg или 200 mg, включително в дългосрочно продължение на проучването, честотата на сериозните инфекции е 2,20 на
100 пациентогодини при лекуваните със 100 mg и 2,48 на 100 пациентогодини при лекуваните с 200 mg. Най-често съобщаваните сериозни инфекции са херпес симплекс, херпес зостер и пневмония (вж. точка 4.4).
Венозна тромбоемболия
Сред пациентите, лекувани в клинични проучвания с консистентни схеми на прилагане на аброцитиниб 100 mg или 200 mg, включително в дългосрочното продължение на проучването, честотата на БЕ е 0,21 на 100 пациентогодини при 200 mg и 0,05 на 100 пациентогодини при 100 mg. Честотата на ДВТ е 0,06 на 100 пациентогодини в групата с 200 mg и 0,05 на
100 пациентогодини в групата със 100 mg (вж. точка 4.4).
Тромбоцитопения
В плацебо-контролирани проучвания за период до 16 седмици лечението се асоциира със свързано с дозата понижение на броя на тромбоцитите. Максимални ефекти върху тромбоцитите са наблюдавани в рамките на 4 седмици, след което броят на тромбоцитите се възстановява до изходното ниво, независимо от продължаващото лечение. Потвърден брой на тромбоцитите < 50 × 103/mm3 се съобщава при 0,1% от пациентите с експозиция на 200 mg и при 0 пациенти, лекувани със 100 mg или плацебо. Сред всички пациенти, лекувани в клинични проучвания с консистентни схеми на прилагане на аброцитиниб 100 mg или 200 mg, включително в дългосрочното продължение на проучването, честотата на потвърден брой на тромбоцитите < 50 × 103/mm3 е 0,15 на 100 пациентогодини при 200 mg и 0 на
100 пациентогодини при 100 mg, като повечето са наблюдавани на седмица 4. При пациентите на възраст 65 и повече години се наблюдава по-висока честота на брой на тромбоцитите
< 75 × 103/mm3 (вж. точка 4.4).
Лимфопения
В плацебо-контролирани проучвания за период до 16 седмици потвърден ALC < 0,5 × 103/mm3 се наблюдава при 0,3% от пациентите, лекувани с 200 mg, и при 0% от пациентите, лекувани със 100 mg или плацебо. И двата случая се наблюдават през първите 4 седмици от експозицията. Сред всички пациенти, лекувани в клинични проучвания с консистентни схеми на прилагане на аброцитиниб 100 mg или 200 mg, включително в дългосрочното продължение на проучването, честотата на потвърден ALC < 0,5 × 103/mm3 е 0,34 на 100 пациентогодини при 200 mg и 0,05 на 100 пациентогодини при 100 mg, като най-висока честота се наблюдава при пациентите на възраст 65 и повече години (вж. точка 4.4).
Неутропения
Сред пациентите, лекувани в клинични проучвания с постоянни схеми на прилагане на аброцитиниб или 100 mg, или 200 mg, включително в дългосрочно продължение на проучване, честотата на потвърден ANC < 1 × 103/mm3 е 0,03 на 100 пациентогодини за 200 mg и 0 на
100 пациентогодини за 100 mg.
Повишения на липидите
В плацебо-контролирани проучвания за период до 16 седмици е наблюдавано свързано с дозата повишение на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-холестерол), общ холестерол и холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол) в сравнение с плацебо на седмица 4, които остават повишени при последната визита в периода на лечение.
Няма значима промяна в съотношението LDL-холестерол/HDL-холестерол при пациентите, лекувани с аброцитиниб, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Събития, свързани с
хиперлипидемия, са наблюдавани при 0,4% от пациентите с експозиция на аброцитиниб
100 mg, при 0,6% от пациентите с експозиция на 200 mg и при 0% от пациентите с експозиция на плацебо (вж. точка 4.4).
Повишения на креатининфосфокиназата (CPK)
В плацебо-контролирани проучвания за период до 16 седмици значителни повишения на стойностите на CPK (> 5 × ULN) се наблюдават съответно при 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо, при 1,8% от пациентите, лекувани със 100 mg, и при 3,8% от пациентите, лекувани с 200 mg аброцитиниб. Повечето повишения са преходни и никое не води до прекратяване на лечението.
Гадене
В плацебо-контролирани проучвания до 16 седмици гадене се съобщава при 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 6,3% и 15,1% от пациентите, лекувани съответно със 100 mg и 200 mg аброцитиниб. Прекратяване поради гадене се наблюдава при 0,4% от пациентите, лекувани с аброцитиниб. Сред пациентите с гадене, при 63,5% от тях появата на гадене е през първата седмица от лечението. Медианата на продължителността на гаденето е 15 дни. Повечето случаи са леки до умерени по тежест.
Педиатрична популация
Общо 635 юноши (на възраст от 12 до по-малко от 18 години) са включени в проучвания на аброцитиниб при атопичен дерматит, представляващи експозиция от 1 326,1 пациентогодини. Профилът на безопасност, наблюдаван при юноши в клинични проучвания на атопичен дерматит, е бил сходен с този в популацията на възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Cibinqo е прилаган в клинични проучвания до единична перорална доза 800 mg и 400 mg дневно за 28 дни. Нежеланите реакция са сравними с тези, наблюдавани при по-ниски дози, и не са идентифицирани специфични прояви на токсичност. В случай на предозиране се препоръчва наблюдение на пациентите за признаци и симптоми на нежелани реакции (вж. точка 4.8). Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо. Няма специфичен антидот при предозиране на този лекарствен продукт.
Фармакокинетичните данни при здрави възрастни доброволци, при дози до 800 mg, включително единична перорална доза 800 mg, сочат, че над 90% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на 48 часа.
Фармакологични свойства - Cibinqo 50 mg
Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди; ATC код: D11AH08
Механизъм на действие
Аброцитиниб е инхибитор на Janus киназа (JAK)1. JAK са вътреклетъчни ензими, които предават сигнали, произлизащи от взаимодействията на цитокиновите рецептори или рецепторите за растежния фактор на клетъчната мембрана, за повлияване на клетъчните процеси на хемопоеза и функцията на имунните клетки. JAK фосфорилират и активират трансдюсерите на сигнали и активаторите на транскрипцията (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT), които модулират вътреклетъчната активност, включително генната експресия. Инхибирането на JAK1 модулира сигналните пътища чрез предотвратяване на фосфорилирането и активирането на STAT.
При биохимични тестове аброцитиниб има по-висока селективност към JAK1, отколкото към другите 3 JAK изоформи, съответно JAK2 (28 пъти), JAK3 (> 340 пъти) и тирозинкиназа 2 (TYK2, 43 пъти). В клетъчна среда преференциално инхибира цитокин-индуцираното STAT фосфорилиране посредством сигнализиране чрез двойки, включващи JAK1, и запазва сигнализирането чрез двойки JAK2/JAK2 или JAK2/TYK2. Значимостта на селективното ензимно инхибиране на конкретни JAK ензими за клиничния ефект понастоящем не е известна.
Фармакодинамични ефекти
Клинични биомаркери
Лечението с аброцитиниб се свързва с дозозависимо понижение на серумните биомаркери на възпалението при атопичен дерматит [интерлевкин-31 (IL-31), интерлевкин-22 (IL-22), брой на еозинофилите и тимус- и активационно-регулирани хемокини (TARC)], JAK1 сигнализирането [брой на клетките естествени убийци (natural killer, NK) и интерферон-гама-индуциран протеин 10 (IP-10)] или и двете [високочувствителен C-реактивен протеин (hsCRP)]. Тези промени са обратими след прекратяване на лечението.
Средният абсолютен брой на лимфоцитите се повишава до 2 седмици след започване на лечение с аброцитиниб и се възстановява до изходното ниво до месец 9 от лечението. При повечето пациенти ALC се запазва в рамките на референтния диапазон. Лечението с аброцитиниб се асоциира със свързано с дозата повишение на броя на B клетките и свързано с дозата понижение на броя на NK-клетките. Клиничната значимост на тези промени на броя на B клетките и NK-клетките е неи
звестна.
Електрофизиология на сърцето
Ефектът на аброцитиниб върху QTc интервала е изследван при участници, получили единична супратерапевтична доза аброцитиниб 600 mg в проучване за QT, контролирано с плацебо и положителна контрола. Наблюдаван е зависим от дозата ефект на удължаване на QTc на аброцитиниб; средната стойност (90% доверителен интервал) на удължаване на QTc интервала е 6,0 (4,52 - 7,49) msec, показващо липсата на клинично значим ефект на аброцитиниб върху QTc интервала при изследваната доза.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на аброцитиниб като монотерапия и в комбинация с основно локална медикаментозна терапия в продължение на 12-16 седмици са оценени при
1 616 пациенти в 3 основни, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 (MONO-1, MONO-2 и COMPARE). Освен това ефикасността и безопасността на аброцитиниб като монотерапия в продължение на 52 седмици (с опция за спасително лечение при пациенти с обостряния) са оценени при 1 233 пациенти в индукционно, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 с рандомизирано оттегляне (REGIMEN). Пациентите в тези 4 проучвания са на възраст 12 и повече години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, определен чрез скор от Глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, скор от Индекс за площ на засягане и тежест на екзема (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, засегната телесна повърхност (BSA) ≥ 10% и Оценка на пика на
пруритус по цифрова скала (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4 на изходното ниво преди рандомизиране. Пациентите с предходен недостатъчен отговор или при които локално лечение не се препоръчва по медицински причини, или тези, които получават системна терапия, са подходящи за включване. Всички пациенти, които са завършили основните проучвания, са подходящи за включване в дългосрочното продължение на проучването EXTEND.
Изходни характеристики
В плацебо-контролираните проучвания (MONO-1, MONO-2, COMPARE) и проучването с открито индукционно лечение и рандомизирано оттегляне (REGIMEN) във всички групи на лечение от 41,4% до 51,1% от пациентите са жени, от 59,3% до 77,8% са от европеидната раса, от 15,0% до 33,0% са от азиатски произход и от 4,1% до 8,3% са чернокожи, а средната възраст е от 32,1 до 37,7 години. Общо 134 пациенти на възраст 65 и повече години са включени в тези проучвания. В тези проучвания от 32,2% до 40,8% на изходно ниво имат IGA 4 (тежък атопичен дерматит), а от 41,4% до 59,5% от пациентите са получавали предходно системно лечение за атопичен дерматит. Изходният среден EASI скор варира от 28,5 до 30,9, изходният PP-NRS варира от 7,0 до 7,3, а изходният скор по Дерматологичeн индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) варира от 14,4 до 16,0.
Клиничен отговор
Проучвания с 12-седмична монотерапия (MONO-1, MONO-2) и 16-седмична комбинирана терапия (COMPARE)
Значително по-голям дял от пациентите постигат и двете първични крайни точки IGA 0 или 1 и/или EASI-75 при аброцитиниб 100 mg или 200 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо на седмица 12 или седмица 16 (вижте таблица 3 и таблица 4).
Значително по-голям дял от пациентите постигат най-малко 4 точки PP-NRS подобрение при аброцитиниб 100 mg или 200 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо. Това подобрение е наблюдавано още на седмица 2 и се задържа до седмица 12 (фигура 1).
В проучването COMPARE превъзходството на аброцитиниб 200 mg в сравнение с дупилумаб на седмица 2 е доказано за дела на пациентите, постигащи най-малко 4 точки подобрение по
PP-NRS, като значително по-високи отговори по отношение на сърбежа са наблюдавани още на ден 4 след първата доза.
Терапевтичните ефекти в подгрупите (напр. тегло, възраст, пол, раса и предходно системно имуносупресивно лечение) в MONO-1, MONO-2 и COMPARE са консистентни с резултатите в общата популация на проучването.
Таблица 3. Резултати за ефикасност на монотерапия с аброцитиниб на седмица 12
| MONO-1г | MONO-2г | |||||
| Седмица 12 | Седмица 12 | |||||
| Монотерапия с аброцитиниб | PBO N = 77 | Монотерапия с аброцитиниб | PBO N = 78 | |||
| 200 mg QDN = 154 | 100 mg QDN = 156 | 200 mg QDN = 155 | 100 mg QDN = 158 | |||
| % участници с отговор (95% CI) | ||||||
| IGA 0 или 1a | 43,8д (35,9, 51,7) | 23,7д (17,0, 30,4) | 7,9(1,8, 14,0) | 38,1д (30,4, 45,7) | 28,4д (21,3, 35,5) | 9,1(2,7, 15,5) |
| EASI-75б | 62,7д (55,1, 70,4) | 39,7д (32,1, 47,4) | 11,8(4,6, 19,1) | 61,0д (53,3, 68,7) | 44,5д (36,7, 52,3) | 10,4(3,6, 17,2) |
| PP-NRS4в | 57,2д (48,8, 65,6) | 37,7д (29,2, 46,3) | 15,3(6,6, 24,0) | 55,3д (47,2, 63,5) | 45,2д (37,1, 53,3) | 11,5(4,1, 19,0) |
Таблица 3. Резултати за ефикасност на монотерапия с аброцитиниб на седмица 12
| MONO-1г | MONO-2г | |||||
| Седмица 12 | Седмица 12 | |||||
| Монотерапия с аброцитиниб | PBO N = 77 | Монотерапия с аброцитиниб | PBO N = 78 | |||
| 200 mg QDN = 154 | 100 mg QDN = 156 | 200 mg QDN = 155 | 100 mg QDN = 158 | |||
Съкращения: CI = доверителен интервал; EASI = Индекс за площ на засягане и тежест на екзема; IGA = Глобална оценка на изследователя; N = брой рандомизирани пациенти; PBO = плацебо; PP-NRS = Оценка на пика на пруритус по цифрова скала; QD = веднъж дневно.
а. Пациентите с IGA отговор са пациентите с IGA резултат „чист“ (0) или „почти чист“ (1) (по 5-точкова скала) и намаление спрямо изходното ниво ≥ 2 точки.
б. Пациентите с EASI-75 отговор са пациентите с ≥ 75% подобрение по EASI спрямо изходното ниво.
в. Пациентите с PP-NRS4 отговор са пациентите с ≥ 4 точки подобрение по PP- NRS спрямо изходното ниво. г. Аброцитиниб, използван като монотерапия.
д. Статистически значимо с корекция за множественост спрямо плацебо.
Таблица 4. Резултати за ефикасност на аброцитиниб в комбинация с локална терапия на седмица 12 и седмица 16
| COMPAREг | ||||||||
| Седмица 12 | Седмица 16 | |||||||
| Аброцитиниб + локални средства | PBO +локални средства N = 131 | DUP +локални средств аN = 243 | Аброцитиниб + локални средства | PBO +локални средства N = 131 | DUP +локални средства N = 243 | |||
| 200 mg QDN = 226 | 100 mg QDN = 238 | 200 mg QDN = 226 | 100 mg QDN = 238 | |||||
| % участници с отговор (95% CI) | ||||||||
| IGA 0 или1a | 48,4д (41,8, 55,0) | 36,6д (30,4, 42,8) | 14,0(8,0, 19,9) | 36,5(30,4, 42,6) | 47,5д (40,9, 54,1) | 34,8д (28,6, 40,9) | 12,9(7,0, 18,8) | 38,8(32,5, 45,1) |
| EASI-75б | 70,3д (64,3, 76,4) | 58,7д (52,4, 65,0) | 27,1(19,5, 34,8) | 58,1(51,9, 64,3) | 71,0д (65,1, 77,0) | 60,3д (53,9, 66,6) | 30,6(22,5, 38,8) | 65,5(59,4, 71,6) |
| PP-NRS4в | 63,1(56,7, 69,6) | 47,5(40,9, 54,1) | 28,9(20,8, 37,0) | 54,5(47,9, 61,0) | 62,8(55,6, 70,0) | 47,0(39,5, 54,6) | 28,7(19,6, 37,9) | 57,1(50,1, 64,2) |
Съкращения: CI = доверителен интервал; DUP = дупилумаб; EASI = Индекс за площ на засягане и тежест на екзема; IGA = Глобална оценка на изследователя; N = брой рандомизирани пациенти; PBO = плацебо; PP-NRS = Оценка на пика на пруритус по цифрова скала; QD = веднъж дневно.
а. Пациентите с IGA отговор са пациентите с IGA резултат „чист“ (0) или „почти чист“ (1) (по 5-точкова скала) и намаление спрямо изходното ниво ≥ 2 точки.
б. Пациентите с EASI-75 отговор са пациентите с ≥ 75% подобрение по EASI спрямо изходното ниво.
в. Пациентите с PP-NRS4 отговор са пациентите с ≥ 4 точки подобрение по PP-NRS спрямо изходното ниво. г. Аброцитиниб, използван в комбинация с локална терапия.
д. Статистически значимо с корекция за множественост спрямо плацебо.
Делът на пациентите, които постигат PP-NRS4 с течение на времето в проучвания MONO-1, MONO-2 и COMPARE, са показани на фигура 1.
Участници, % (95% доверителен интервал)Фигура 1. Дял на пациентите, които постигат PP-NRS4 с течение на времето в MONO-1, MONO-2 и COMPARE
Съкращения: PP-NRS = Оценка на пика на пруритус по цифрова скала; QD = веднъж дневно; Q2W = на всеки 2 седмици.
Пациентите с PP-NRS4 отговор са пациентите с ≥ 4 точки подобрение по PP- NRS спрямо изходното ниво. а. Аброцитиниб, използван като монотерапия.
б. Аброцитиниб, използван в комбинация с локална медикаментозна терапия.
* Статистически значимо с корекция за множественост спрямо плацебо.
** Статистически значимо с корекция за множественост спрямо дупилумаб.
Резултати, свързани със здравето
В двете проучвания с монотерапия (MONO-1 и MONO-2) и в проучването с комбинирана терапия (COMPARE) аброцитиниб значително подобрява съобщените от пациента резултати, включително сърбеж, сън (SCORAD Sleep VAS), симптоми на АД (POEM), качество на живот (DLQI) и симптоми на тревожност и депресия (HADS), които не са коригирани за множественост, на седмица 12 в сравнение с плацебо (вж. таблица 5).
Таблица 5. Съобщени от пациентите резултати за аброцитиниб като монотерапия и в комбинация с локална терапия на седмица 12
| Монотерапия | Комбинирана терапия | ||||||||
| MONO-1 | MONO-2 | COMPARE | |||||||
| 200 mg QD | 100 mg QD | PBO | 200 mg QD | 100 mg QD | PBO | 200 mg QD+ локални средства | 100 mg QD+ локални средства | PBO +локални средства | |
| N | 154 | 156 | 77 | 155 | 158 | 78 | 226 | 238 | 131 |
| SCORAD Sleep VAS, промяна спрямоизходното ниво (95% CI) | -3,7*(-4,2, -3,3) | -2,9*(-3,4, -2,5) | -1,6(-2,2, -1,0) | -3,8*(-4,2, -3,4) | -3,0*(-3,4, -2,6) | -2,1(-2,7, -1,5) | -4,6*(-4,9, -4,3) | -3,7*(-4,0, -3,4) | -2,4(-2,8, -2,0) |
| DLQI ≥ 4-точки подобрение, % пациенти сотговор | 72,6%* | 67,2%* | 43,6% | 78,1%* | 73,3%* | 32,3% | 86,4%* | 74,7%* | 56,5% |
| POEM,промяна спрямо изходното ниво(95% CI) | -10,6*(-11,8, -9,4) | -6,8*(-8,0, -5,6) | -3,7(-5,5, -1,9) | -11,0*(-12,1, -9,8) | -8,7*(-9,9, -7,5) | -3,6(-5,3, -1,9) | -12,6*(-13,6, -11,7) | -9,6*(-10,5, -8,6) | -5,1(-6,3, -3,9) |
| HADSтревожност, промяна спрямо изходното ниво(95% CI) | -2,1*(-2,5, -1,6) | -1,6(-2,0, -1,1) | -1,0(-1,7, -0,4) | -1,7*(-2,2, -1,2) | -1,6*(-2,1, -1,1) | -0,6(-1,3, 0,2) | -1,6*(-2,0, -1,2) | -1,2*(-1,5, -0,8) | -0,4(-0,9, 0,1) |
| HADSдепресия, промяна спрямо изходното ниво(95% CI) | -1,8*(-2,2, -1,4) | -1,4*(-1,8, -0,9) | -0,2(-0,8, 0,4) | -1,4*(-1,8, -1,0) | -1,0*(-1,5, -0,6) | 0,3(-0,3, 0,9) | -1,6*(-1,9, -1,2) | -1,3*(-1,6, -0,9) | -0,3(-0,7, 0,2) |
CI = доверителен интервал; DLQI = Дерматологичен индекс за качество на живот; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) = Болнична скала за тревожност и депресия; N = брой рандомизирани пациенти; PBO = плацебо; POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) = Ориентирано към пациента измерване на екзема; QD = веднъж дневно; SCORAD (SCORing for AD) = оценяване на АТ; VAS = визуална аналогова скала.
*Статистически значимо с корекция за множественост
Проучване с открито индукционно лечение, рандомизирано оттегляне (REGIMEN)
Общо 1 233 пациенти получават открито аброцитиниб 200 mg веднъж дневно в 12-седмична фаза на въвеждане. От тези пациенти 798 пациенти (64,7%) удовлетворяват критерия за отговор (дефиниран като IGA [0 или 1] отговор и EASI-75) и са рандомизирани да получават плацебо (267 пациенти), аброцитиниб 100 mg веднъж дневно (265 пациенти) или аброцитиниб 200 mg веднъж дневно (266 пациенти).
Непрекъснато лечение (200 mg непрекъснато) и индукционно лечение-поддържащо лечение (200 mg за 12 седмици, последвано от 100 mg) предотвратяват обостряне с вероятност съответно 81,1% и 57,4% спрямо 19,1% сред пациентите с оттегляне от лечението (рандомизирани на плацебо) след 12 седмици индукционно лечение. Триста петдесет и един
(351) пациенти, включително 16,2% от пациентите, приемащи 200 mg, 39,2% от тези, приемащи 100 mg, и 76,4% от пациентите, приемащи спасително лекарство 200 mg аброцитиниб в комбинация с локална терапия.
Фигура 2. Време до дефинирано по протокол обостряне
Аброцитиниб, използван като монотерапия.
Дефинирано по протокол обостряне = загуба на най-малко 50% от EASI отговор на седмица 12 и IGA резултат 2 или повече.
Контролирана за множественост p < 0,0001 200 mg спрямо плацебо; 100 mg спрямо плацебо; 200 mg спрямо 100 mg.
Дългосрочна ефикасност
Подходящите пациенти, които са завършили пълния период на лечение на квалифициращо основно проучване (напр. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), са взети предвид за включване в дългосрочното продължение на проучването EXTEND. В EXTEND пациентите получават аброцитиниб със или без фонова локална медикаментозна терапия. Пациентите, които преди това са били рандомизирани на лекарствения продукт 100 mg или 200 mg веднъж дневно в основните проучвания, продължават да получават същата доза в EXTEND, както в основното проучване. В EXTEND пациентите получават двойносляпо лечение до завършване на основното проучване, след което всички пациенти получават единичносляпо лечение (определеното лечение е разкрито на изследователите, но не и на пациентите).
Сред пациентите, които получават отговор след 12 седмици лечение и са включени в EXTEND, по-голямата част от пациентите поддържат отговора си на седмица 96 от кумулативното лечение и при двете дози аброцитиниб [64% и 72% за IGA (0 или 1) отговор, 87% и 90% за EASI-75, и 75% и 80% за PP-NRS4 съответно при 100 mg веднъж дневно и 200 mg веднъж дневно].
Сред пациентите, които не постигат отговор след 12 седмици лечение и са включени в EXTEND, част от пациентите постигат отговор с късно начало на седмица 24 (от изходното ниво) от непрекъснато лечение с аброцитиниб [25% и 29% за IGA (0 или 1) отговор, и 50% и 57% за EASI-75 съответно при 100 mg веднъж дневно и 200 mg веднъж дневно]. При пациентите, които постигат частичен отговор на седмица 12, има по-голяма вероятност, отколкото при тези без отговор на седмица 12, за постигане на полза от лечението на седмица 24.
Пациентите, които получават дупилумаб в проучване COMPARE и след това са включени в EXTEND, са рандомизирани на 100 mg или 200 mg аброцитиниб веднъж дневно при включването в EXTEND. Сред пациентите без отговор към дупилумаб, значителен дял от пациентите постигат отговор 12 седмици след преминаване на аброцитиниб [34% и 47% за
IGA (0 или 1) отговор, а 68% и 80% за EASI-75 съответно при 100 mg веднъж дневно или 200 mg веднъж дневно].
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с аброцитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на атопичен дерматит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Ефикасността и безопасността на аброцитиниб като 12-седмична монотерапия са оценени в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 (MONO-1, MONO-2), които включват 124 пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години.
Ефикасността и безопасността на аброцитиниб като монотерапия в продължение на 52 седмици (с възможност за спасително лечение за пациенти с обостряне) също така са оценени в проучване с открито индукционно лечение, рандомизирано оттегляне (REGIMEN), коeто включва 246 пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години. В тези проучвания резултатите в подгрупата на юношите са сходни с тези в общата популация на проучването.
Ефикасността и безопасността на аброцитиниб като 12-седмична терапия в комбинация с основна локална медикаментозна терапия са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 TEEN. Проучването включва 287 пациенти, които са на възраст от 12 до по-малко от 18 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, определен чрез IGA скор ≥ 3, EASI скор ≥ 16, засегната BSA ≥ 10% и PP-NRS ≥ 4 на визита на изходно ниво преди рандомизирането. Пациенти с предходен недостатъчен отговор или тези, които са получавали системни терапии, са били подходящи за включване.
Изходни характеристики
В TEEN в рамките на всички терапевтични групи 49,1% са от женски пол, 56,1% са от европеидната раса, 33,0% са от азиатски произход и 6,0% са чернокожи пациенти. Медианата на възрастта е 15 години и делът на пациентите с тежък атопичен дерматит (IGA от 4) е 38,6%.
Резултатите от 12-седмичната терапия с аброцитиниб при юноши в сборните MONO-1 и MONO-2 и проучването TEEN са представени в таблица 6.
Таблица 6. Резултати за ефикасност на седмица 12 в сборните MONO-1 и MONO-2 и в TEEN при юноши
| Сборни MONO-1 и MONO-2 | TEENг | |||||
| Аброцитиниб 200 mg QD | Аброцитиниб 100 mg QD | Плацебо | Аброцитиниб 200 mg QD | Аброцитиниб 100 mg QD | Плацебо | |
| IGA 0 или 1а | ||||||
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 31,3 | 22,0 | 8,7 | 46,2д | 41,6д | 24,5 |
| 95% CI | (18,1; 44,4) | (10,5; 33,5) | (0,0; 20,2) | (36,1; 56,4) | (31,3; 51,8) | (15,8; 33,2) |
| EASI-75б | ||||||
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 56,3 | 44,0 | 8,7 | 72,0д | 68,5д | 41,5 |
| 95% CI | (42,2; 70,3) | (30,2; 57,8) | (0,0; 20,2) | (62,9; 81,2) | (58,9; 78,2) | (31,5; 51,4) |
| PP-NRS4в | ||||||
| N | 36 | 42 | 22 | 74 | 76 | 84 |
| % | 61,1 | 28,6 | 9,1 | 55,4д | 52,6 | 29,8 |
| 95% CI | (45,2; 77,0) | (14,9; 42,2) | (0,0; 21,1) | (44,1; 66,7) | (41,4; 63,9) | (20,0; 39,5) |
Съкращения: CI = доверителен интервал; EASI = Индекс за площ на засягане и тежест на екзема; IGA = Глобална оценка на изследователя; N = брой пациенти, които могат да бъдат оценени; PP-NRS = Оценка на пика на пруритус по цифрова скала; QD = веднъж дневно.
а. Пациентите с IGA отговор са пациентите с IGA резултат „чист“ (0) или „почти чист“ (1) (по 5-точкова скала) и намаление спрямо изходното ниво ≥ 2 точки.
б. Пациентите с EASI-75 отговор са пациентите с ≥ 75% подобрение по EASI спрямо изходното ниво.
в. Пациентите с PP-NRS4 отговор са пациентите с ≥ 4 точки подобрение по PP-NRS спрямо изходното ниво. г. Аброцитиниб, използван в комбинация с локална медикаментозна терапия.
д. Статистически значимо с корекция за множественост спрямо плацебо.
Сред пациентите в юношеска възраст, които постигат отговор след 12 седмици лечение и са включени в дългосрочно продължение на проучването (long-term extension study) EXTEND, по-голямата част от пациентите поддържат отговора си към седмица 96 от кумулативното лечение за двете дози аброцитиниб [62% и 78% за IGA (0 или 1) отговор, 89% и 93% за EASI-75 и 77% и 76% за PP-NRS4 съответно при 100 mg и 200 mg веднъж дневно].
Сред пациентите в юношеска възраст, които не постигат отговор след 12 седмици лечение и са включени в EXTEND, част от пациентите постигат отговор с късно начало до седмица 24 (от изходното ниво) на непрекъснато лечение с двете дози аброцитиниб [34% и 28% за IGA (0 или 1) отговор и 41% и 55% за EASI-75 съответно при 100 mg и 200 mg веднъж дневно].
Абсорбция
Аброцитиниб се абсорбира добре с над 91% степен на перорална абсорбция и абсолютна перорална бионаличност приблизително 60%. Пероралната абсорбция на аброцитиниб е бърза и пиковите плазмени концентрации се достигат в рамките на 1 час. Плазмените концентрации на аброцитиниб в стационарно състояние се постигат в рамките на 48 часа след приложение веднъж дневно. Cmax и AUC на аброцитиниб се повишават пропорционално на дозата до
200 mg. Приемът на аброцитиниб с храни с високо съдържание на мазнини няма клинично значим ефект върху експозицията на аброцитиниб (AUC и Cmax се повишават съответно с приблизително 26% и 29%, а Tmax се удължава с 2 часа). В клинични проучвания аброцитиниб е прилаган независимо от приема на храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
След интравенозно приложение обемът на разпределение на аброцитиниб е около 100 l. Приблизително 64%, 37% и 29% съответно от циркулиращия аброцитиниб и неговите активни метаболити M1 и M2 са свързани с плазмени протеини. Аброцитиниб и неговите активни метаболити се разпределят равномерно между червените кръвни клетки и плазмата.
Биотрансформация
Метаболизмът на аброцитиниб in vitro се медиира от множество CYP изоензими, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) и CYP2B6 (~6%). При проучване с радиоизотопно маркиране при хора аброцитиниб е преобладаващото в циркулацията вещество, основно с
3 метаболита - полярни монохидроксилни производни, идентифицирани като
M1 (3-хидроксипропил), M2 (2-хидроксипропил) и M4 (пиролидинон пиримидин). В стационарно състояние M2 и M4 са главните метаболити, а M1 е второстепенен метаболит. От 3-те циркулиращи метаболита M1 и M2 имат профили на инхибиране на JAK, сходни с този на аброцитиниб, докато M4 е фармакологично неактивен. Фармакологичната активност на аброцитиниб може да бъде приписана на експозицията на несвързаното основно вещество (~60%), както и на M1 (~10%) и M2 (~30%) в системното кръвообращение. Сумата на експозициите на несвързания аброцитиниб, M1 и M2, всяка представена в моларни единици и коригирана за относителна мощност, се нарича експозиция на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб.
Не са наблюдавани клинично значими ефекти на аброцитиниб при проучвания за взаимодействията със субстрати на BCRP и OAT3 (напр. розувастатин), MATE1/2K (напр. метформин), CYP3A4 (напр. мидазолам) и CYP2B6 (напр. ефавиренц).
Елиминиране
Елиминационният полуживот на аброцитиниб е около 5 часа. Аброцитиниб се елиминира главно чрез метаболитен клирънс, по-малко от 1% от дозата се екскретира в урината като непроменено активно вещество. Метаболитите на аброцитиниб, M1, M2 и M4, се екскретират предимно в урината и са субстрати на OAT3 транспортера.
Специални популации
Телесно тегло, пол, генотип, раса и възраст
Телесно тегло, пол, CYP2C19/2C9 генотип, раса и възраст нямат клинично значим ефект върху експозицията на аброцитиниб (вж. точка 4.2).
Юноши (≥ 12 до < 18 години)
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ няма клинично значима разлика в средните експозиции в стационарно състояние на аброцитиниб при юноши в сравнение с възрастни пациенти, при тяхното типично телесно тегло.
Педиатрични пациенти (< 12 години)
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Фармакокинетиката на аброцитиниб при деца на възраст под 12 години не е установена (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
В проучване при бъбречно увреждане при пациентите с тежка (eGFR < 30 ml/min) и умерена степен (eGFR 30 до< 60 ml/min) на бъбречно увреждане се наблюдава съответно приблизително 191% и 110% повишение на AUCinf на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min) (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на аброцитиниб не е установена при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане, но въз основа на резултатите, наблюдавани при други групи, се очаква повишение до 70% на експозицията на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 до< 90 ml/min). Повишението до 70% не е клинично значимо, тъй като ефикасността и безопасността на аброцитиниб при пациенти с атопичен дерматит и лека степен на бъбречно увреждане (n = 756) са сравними с общата популация в клинични проучвания фаза 2 и 3. При отделните пациенти eGFR е изчислена с
използване на формулата Модификация на диетата при бъбречно заболяване (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
Аброцитиниб не е проучен при пациенти с ESRD, приемащи бъбречно заместващо лечение (вж. точка 4.2). В клинични проучвания фаза 3 аброцитиниб не е оценен при пациенти с атопичен дерматит с изходни стойности на креатининов клирънс под 40 ml/min.
Чернодробно увреждане
При пациентите с лека (Child Pugh A) и умерена степен (Child Pugh B) на чернодробно увреждане има съответно приблизително 4% намаление и 15% повишение на AUCinf на групата активни вещества, свързани с аброцитиниб, в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. Тези промени не са клинично значими и не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). В клинични проучвания аброцитиниб не е оценен при пациенти с тежка степен (Child Pugh C) на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3) или при пациенти с положителен резултат от скрининга за активен хепатит B или хепатит C (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Cibinqo 50 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460i)
Калциев хидрогенфосфат безводен (E341ii) Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат (E470b) Филмово покритие
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Лактоза монохидрат Макрогол (E1521) Триацетин (E1518)
Железен червен оксид (E172)
Cibinqo 50 mg филмирани таблетки
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) и полипропиленова запушалка, съдържаща 14 или 30 филмирани таблетки.
Блистер от поливинилиден хлорид (PVDC), запечатан с алуминиево фолио, съдържащ 7 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 14, 28 или 91 филмирани таблетки.
Cibinqo 100 mg филмирани таблетки
Бутилка от HDPE и полипропиленова запушалка, съдържаща 14 или 30 филмирани таблетки.
Блистер от PVDC, запечатан с алуминиево фолио, съдържащ 7 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 14, 28 или 91 филмирани таблетки.
Cibinqo 200 mg филмирани таблетки
Бутилка от HDPE и полипропиленова запушалка, съдържаща 14 или 30 филмирани таблетки.
Блистер от PVDC, запечатан с алуминиево фолио, съдържащ 7 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 14, 28 или 91 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.