Tysabri е показан като самостоятелно, модифициращо болестта лечение при възрастни с високоактивна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (ПРМС) при следните групи пациенти:

• Пациенти с висока активност на болестта, въпреки проведен пълен и подходящ курс на лечението с най-малко една болест-модифицираща терапия (БМТ) (за изключения и информация относно периодите на очистване вж. точки 5.1).

  или

• Пациенти с бързо прогресираща тежка ПРМС, дефинирана като 2 или повече инвалидизиращи пристъпа за една година и наличие на 1 или повече мозъчни гадолиний- фиксиращи лезии на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), или значително увеличение на T2 лезиите, в сравнение с последния, наскоро направен ЯМР.

Лечението трябва да се започне и наблюдава непрекъснато от лекар специалист, който има опит при диагностика и лечение на неврологични състояния, в центрове с наличен своевременен достъп до ЯМР. Пациентите трябва да се наблюдават за ранни признаци и симптоми на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПЛМ).

На пациентите, лекувани с този лекарствен продукт, трябва да се даде сигнална карта на пациента и да бъдат информирани относно рисковете, свързани с лекарствения продукт (вж. също и листовката).

При прилагане от медицински специалист извън клинична среда, самостоятелно прилагане или прилагане от обгрижващо лице (вж. по-долу) трябва да бъде предоставен Контролния списък с действия преди прилагане (вж. точка 4.4 за обучителни насоки).

След 2-годишно лечение пациентите трябва повторно да бъдат информирани за рисковете, особено за повишения риск от ПМЛ, и заедно с обгрижващите ги лица трябва да бъдат инструктирани относно ранните признаци и симптоми на ПМЛ.

Трябва да има на разположение необходимите средства за овладяване на реакции на свръхчувствителност и достъп до ЯМР. Данните за подкожната форма при популацията пациенти, които не са лекувани с Tysabri, са ограничени (вж. точка 4.4).

Възможно е някои пациенти да са приемали имуносупресори, като например митоксантрон, циклофосфамид и азатиоприн. Тези лекарствени продукти могат да причинят продължителна имуносупресия, дори след спиране на приема им. Поради това, преди да започне лечение, лекарят трябва да потвърди, че имунната система на тези пациенти не е компрометирана (вж. точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителната доза за подкожно приложение е 300 mg на всеки 4 седмици. Тъй като всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 150 mg натализумаб, трябва да се приложат две предварително напълнени спринцовки.

Налага се внимателно да се прецени продължаването на лечението при пациенти, които не показват терапевтична полза след 6 месеца.

Данни за безопасността и ефикасността на натализумаб (интравенозна инфузия) на втората година са получени от контролирани, двойно-слепи проучвания. След 2 години на лечение продължаването му трябва да стане след преоценка на възможните ползи и рискове.

Пациентите трябва да бъдат повторно информирани за рисковите фактори за ПМЛ, като например продължителност на лечението, употреба на имуносупресори преди приложението на лекарствения продукт и наличие на антитела срещу вируса на John Cunningham (JCV) (вж. точка 4.4).

Повторно приложение

Ефикасността при повторно приложение не е установена, за безопасността (вж. точка 4.4).

Всяка промяна в пътя на въвеждане на лекарствения продукт трябва да се направи 4 седмици след предишната доза.

Специални популации

Старческа възраст

Този лекарствен продукт не се препоръчва при пациенти над 65 години, поради липса на данни при тази възрастова група.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Няма проведени проучвания за оценка на ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане.

Механизмът на елиминиране и резултатите от популационните фармакокинетични проучвания показват, че не се налага промяна на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8 и 5.1.

Начин на приложение

Tysabri 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка e само за подкожна (s.c.) инжекция. Не е предназначен за интравенозна (i.v.) инфузия.

Трябва да се приложат две предварително напълнени спринцовки (обща доза 300 mg) една след друга без да има занчително забавяне. Втората инжекция трябва да се приложи не по-късно от 30 минути след първата инжекция.

Местата за подкожна инжекция са бедрото, коремната област (най-малко на 6 cm от пъпа) или задната страна на горната част на ръката (само в случай че инжекцията се поставя от медицински специалист или обгрижващо лице). Инжектирането не трябва да се извършва в зона от тялото, в която кожата по някакъв начин е раздразнена, зачервена, натъртена, инфектирана или с белези. При премахване на спринцовката от мястото на инжектиране буталото трябва да бъде пуснато, докато издърпвате иглата директно навън. Пускането на буталото ще позволи на предпазителя на иглата да покрие иглата. Втората инжекция трябва да се постави на поне 3 cm разстояние от мястото на първата инжекция (вж. указанията за приложение в края на листовката).

Нелекувани досега с натализумаб пациенти трябва да се наблюдават по време на инжекцията и 1 час след това за признаци и симптоми на реакции, свързани с инжекцията, включително свръхчувствителност, при първите шест дози. При пациентите, които в момента получават натализумаб и които вече са получили най-малко шест дози, независимо от пътя на въвеждане на първите шест дози натализумаб, времето за наблюдение от 1 час след инжекцията при последващите подкожни инжекции може да се намали или премахне според клиничната преценка, ако пациентът не е изпитал никакви реакции, свързани с инжекцията/инфузията.

Прилагане извън клинични условия (OCS)

Приложението на инжекциите с натализумаб от медицински специалист при извън клинични условия (напр. при домашни условия) може да се обмисля при пациенти, които преди това са понесли добре най-малко шест дози натализумаб, т.е. които не са имали реакции на свръхчувствителност. Решението пациентът да получи инжекции при извън клинични условия трябва да бъде взето след оценка и препоръка от лекар специалист. Медицинските специалисти трябва внимателно да наблюдават за ранни признаци и симптоми на ПМЛ (вж. точка 4.4 за допълнителна информация относно ПМЛ и обучителни насоки).

Самостоятелно прилагане или прилагане от обгрижващо лице

Самостоятелно прилагане от пациента или прилагане от обгрижващо лице може да се обмисля при пациенти, които преди това са понесли добре най-малко шест дози натализумаб, т.е. които не са получили реакции на свръхчувствителност. Решението трябва да се вземе след оценка и препоръка на лекаря специалист.

Пациентите или обгрижващите лица трябва да приложат най-малко две дози подкожно (s.c.) (всяка от две инжекции) под напътствието на медицински специалист. Те трябва да бъдат инструктирани да прочетат Сигналната карта на пациента и да прегледат Контролния списък с действия преди прилагане преди всяка доза. Пациентите или обгрижващите лица трябва да бъдат посъветвани внимателно да наблюдават за ранни признаци и симптоми на ПМЛ (вж. точка 4.4 за допълнителна информация относно ПМЛ и обучителни насоки) и, ако получат реакция на свръхчувствителност, да спрат приложението и незабавно да потърсят медицинска помощ.

След прекъсване на лечението за 3 или повече месеца шестте последващи дози трябва да бъдат приложени под наблюдението на медицински специалист поради опасност от реакция на свръхчувствителност.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).

Пациенти с повишен риск за развитие на опортюнистични инфекции, включително имунокомпрометирани пациенти (включително такива, които понастоящем приемат имуносупресивно лечение или такива, които са имунокомпрометирани в резултат на предходна терапия) (вж. точки 4.8).

Комбинация с други БМТ.

Известни активни злокачествени заболявания, с изключение на пациенти с базоцелуларен карцином на кожата.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Употребата на този лекарствен продукт е свързана с повишен риск за развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), опортюнистична инфекция, причинена от JC вирус, която може да бъде фатална или да доведе до тежка инвалидност. Поради този повишен риск от развитие на ПМЛ, ползите и рисковете от лечението трябва да се преценяват повторно и индивидуално от лекар специалист съвместно с пациента; пациентите трябва да се проследяват на редовни интервали по време на лечението и да бъдат инструктирани, заедно с обгрижващите ги лица, за ранните признаци и симптоми на ПМЛ. JC вирусът причинява също така JCV гранулоцитна невропатия (ГЦН), която е съобщавана при пациенти, лекувани с този лекарствен продукт. Симптомите на JCV ГЦН са подобни на симптомите на ПМЛ (т.е. церебеларен синдром).

Следните рискови фактори са свързани с повишен риск от ПМЛ:

• Наличие на анти-JCV антитела.

• Продължителност на лечението, особено над 2 години. След 2 години всички пациенти трябва да бъдат повторно информирани за риска от ПМЛ при употреба на този лекарствен продукт.

• Употреба на имуносупресори преди приложението на този лекарствен продукт.

  При пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела, има повишен риск от развитие на ПМЛ в сравнение с пациенти, които са отрицателни за анти-JCV антитела. При пациенти, при които са налице и трите рискови фактора за ПМЛ (т.е. са положителни за анти-JCV антитела и са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от 2 години, и преди това са употребявали имуносупресори), има значително по-висок риск от ПМЛ.

  При лекувани с натализумаб пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела и преди това не са употребявали имуносупресори, нивото на анти-JCV антитяло-отговора (индекс) е свързано с нивото на риска за ПМЛ.

  При пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела, удълженият интервал между прилагането на натализумаб (среден интервал на прилагане приблизително 6 седмици) се предполага, че е свързан с клинично и статистически значим по-нисък риск от развитие на ПМЛ в сравнение с одобрения интервал на прилагане. Ако се използва удълженият интервал на прилагане, се изисква повишено внимание, защото ефикасността при използването му не е установена и свързаното с него съотношение полза/риск понастоящем не е известно (вж.

  точка 5.1). Намаляването на риска от ПМЛ се основава на данните от интравенозния начин на прилагане. Няма налични клинични данни нито за безопасността, нито за ефикасността на този удължен интервал на прилагане с подкожен начин на прилагане. За допълнителна информация направете справка с Информация за лекаря и Ръководство за лечение.

  Пациентите, считани за изложени на висок риск, трябва да продължат лечението само ако ползите надвишават рисковете. За оценката на риска от ПМЛ при различни подгрупи пациенти, моля, направете справка в Информация за лекаря и Ръководство за лечение.

  Изследване за анти-JCV антитела

  Изследването за анти-JCV антитела предоставя допълнителна информация за стратификацията на риска при лечение с този лекарствен продукт. Препоръчва се изследване за серумни анти- JCV антитела преди започване на терапия или при пациенти, получаващи лекарствения продукт, но с неизвестен статус по отношение на антителата. Пациентите, които са отрицателни за анти-JCV антитела, въпреки това може да са изложени на риск от ПМЛ, поради причини като нова JCV-инфекция, флуктуиращ статус по отношение на антителата и фалшиво отрицателен резултат от теста. Препоръчва се ново изследване при пациенти с отрицателен резултат за анти-JCV антитела на всеки 6 месеца. Препоръчва се ново изследване при пациенти с нисък индекс и без анамнеза за предшестваща употреба на имуносупресори на всеки 6 месеца след 2-годишно лечение.

  Тестът за анти-JCV антитела (ELISA) не трябва да се използва за диагностициране на ПМЛ. Използването на плазмафереза/обмен на плазма (PLEX) или интравенозен имуноглобулин (IVIg) може да повлияе значимо тълкуването на изследванията за серумни анти-JCV антитела. Пациентите не трябва да бъдат изследвани за анти-JCV антитела в рамките на 2 седмици след PLEX, поради отстраняването на антителата от серума или в рамките на 6 месеца след IVIg (т.е. 6 месеца = 5x полуживота на имуноглобулините).

  За допълнителна информация относно изследването за анти-JCV антитела, моля, вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение.

  ЯМР скрининг за ПМЛ

  Преди започване на лечение с този лекарствен продукт трябва да се разполага с наскоро проведено (обикновено в рамките на 3 месеца) изследване с ЯМР, което да служи като референтен критерий за пациента, и което да се повтаря най-малко всяка година. При пациенти с повишен риск от ПМЛ трябва да се обмислят по-чести ЯМР изследвания (напр. на 3 до 6 месеца) по съкратен протокол. Това включва:

  • Пациенти, при които са налице и трите рискови фактора за ПМЛ (т.е. са положителни за анти-JCV антитела и са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от 2 години, и преди това са употребявали имуносупресори),

    или

  • Пациенти с висок индекс на анти-JCV антитела, които са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от 2 години и преди това не са употребявали имуносупресори.

  Настоящите данни предполагат, че рискът от ПМЛ е нисък при индекс, равен на или под 0,9, и нараства значително при стойности над 1,5 при пациенти, които са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от 2 години (за допълнителна информация вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение).

  Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт, когато пациентите преминават на лечение с него от БМТ с имуносупресивен ефект. Не е известно дали пациентите, преминаващи от тези терапии на лечение с натализумаб, имат повишен риск от ПМЛ, ето защо тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани по-често (т.е. подобно на пациентите, преминаващи от лечение с имуносупресори на лечение този лекарствен продукт).

  ПМЛ трябва се има предвид като диференциална диагноза при всеки пациент с МС, използващ натализумаб, при когото са налице неврологични симптоми и/или нови мозъчни лезии, установени с ЯМР изследване. Има съобщения за случаи на асимптомна ПМЛ, диагностицирана на базата на ЯМР и положителен тест за ДНК на JCV в цереброспиналната течност.

  Лекарите трябва да правят справка с Информация за лекаря и Ръководство за лечение за допълнителна информация относно овладяването на риска от ПМЛ при пациенти, лекувани с натализумаб.

  Ако се подозира ПМЛ или JCV ГЦН, лечението трябва да се спре до изключване на ПМЛ.

  Лекарят специалист трябва да установи дали симптомите са показателни за нарушена неврологична функция и ако са, дали са типични за МС или вероятно се дължат на ПМЛ или JCV ГЦН. При съмнение, трябва да се направи допълнително изследване, включително ЯМР, за предпочитане с контраст (за сравнение с предхождащия лечението ЯМР на изходното ниво), изследване на цереброспинална течност за JC-вирусна ДНК и неколкократни неврологични прегледи, както е описано в Информация за лекаря и Ръководство за лечение (вж. Напътствие). След като лекарят изключи ПМЛ и/или JCV ГЦН (ако се налага чрез повторни клинични, образни и/или лабораторни изследвания при продължаващо клинично съмнение), лечението може да се възобнови.

  Лекарят трябва да бъде особено бдителен за поява на симптоми, предполагащи ПМЛ или JCV ГЦН, които пациентът може да не забележи (като когнитивни, психични симптоми или церебеларен синдром). Пациентите трябва да бъдат съветвани да информират близките си или тези, които се грижат за тях, за лечението си, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не си дава сметка.

  Има съобщения за ПМЛ след прекратяване на този лекарствен продукт при пациенти, които не са имали находки, предполагащи ПМЛ, към момента на прекратяването. Пациентите и лекарите трябва да продължат да следват същия протокол за проследяване и да бъдат бдителни за каквито и да било нови признаци или симптоми, които могат да предполагат ПМЛ, в продължение на приблизително 6 месеца след прекратяването на натализумаб.

  Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекрати окончателно, в случай че пациентът развие ПМЛ.

  След възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ е наблюдавано подобрение.

  На базата на ретроспективен анализ на лекуваните с натализумаб пациенти, след одобряването му не е наблюдавана разлика в 2годишната преживяемост след диагностициране на ПМЛ между пациентите, които са подлагани на PLEX, и тези, които не са. За други съображения във връзка с лечението на ПМЛ, вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение.

  ПМЛ и IRIS (Възпалителен синдром при имунно възстановяване)

  IRIS възниква при почти всички пациенти, развили ПМЛ при лечение с този лекарствен продукт след спиране на приложението или отстраняване на лекарствения продукт. Смята се,

  че IRIS е резултат от възстановяване на имунната функция при пациенти с ПМЛ, който може да доведе до тежки неврологични усложнения и може да бъде фатален. Трябва да се предприеме проследяване на развитието на IRIS и подходящо лечение на свързаното възпаление по време на възстановяването от ПМЛ (за допълнителна информация, вж. Информация за лекаря и Ръководство за лечение).

  Инфекции, включително други опортюнистични инфекции

  Има съобщения и за други опортюнистични инфекции при употребата на този лекарствен продукт, предимно при пациенти с болестта на Crohn, които са били имунокомпрометирани или със значими съпътстващи заболявания. Понастоящем, обаче, не може да се изключи повишен риск от опортюнистични инфекции при употребата на лекарствения продукт при пациенти без подобни съпътстващи заболявания. Опортюнистични инфекции са установени и при пациенти с МС, лекувани само с този лекарствен продукт (вж. точка 4.8).

  Това лечение повишава риска от развитие на енцефалит и менингит, причинени от херпес симплекс и варицела зостер вируси. Сериозни, животозастрашаващи и понякога фатални случаи са съобщавани в постмаркетинговия период при пациенти с множествена склероза, получаващи лечението (вж. точка 4.8). При поява на херпесен енцефалит или менингит, приложението на лекарствения продукт трябва да се прекрати и да се назначи подходящо лечение за херпесен енцефалит или менингит.

  Острата ретинална некроза (ОРН) е рядка фулминантна вирусна инфекция на ретината, причинена от семейството херпесни вируси (напр. varicella zoster). При пациенти, на които се прилага този лекарствен продукт, се наблюдава ОРН и може евентуално да доведе до слепота. Пациентите, при които са налице очни симптоми, като например понижена зрителна острота, зачервяване и болезненост на очите, трябва да бъдат насочени за скрининг на ретината за ОРН. След поставяне на клинична диагноза ОРН при тези пациенти трябва да се обмисли спиране на лечението с този лекарствен продукт.

  Тези, които предписват терапията, трябва да знаят за вероятността от поява на други опортюнистични инфекции и трябва да ги включат в диференциалната диагноза на възможните инфекции в хода на лечението с Tysabri. При съмнение за опортюнистична инфекция, приложението трябва да се спре до изключване на подобни инфекции след допълнителни изследвания.

  Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекрати окончателно, в случай че пациент, получаващ лекарствения продукт, развие опортюнистична инфекция.

  Напътствие

  Всички лекари, които имат намерение да предписват този лекарствен продукт, трябва да са сигурни, че познават Информацията за лекаря и Ръководство за лечение.

  Лекарите трябва да обсъдят с пациента предимствата и рисковете, свързани с лечението с натализумаб, и да го снабдят със сигнална карта на пациента. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, в случай че развият някаква инфекция, да уведомят лекаря си, че са лекувани с този лекарствен продукт.

  Лекарите трябва да консултират пациентите относно това колко е важно да не се прекъсва приложението, особено през началните месеци от лечението (вж. Свръхчувствителност).

  Медицинските специалисти, прилагащи натализумаб подкожно при извън клинични условия, например при домашни условия, трябва да прегледат Контролния списък с действия преди прилагане на всеки пациент преди всяко приложение. Ако се прилага от пациента или от обгрижващо лице, те трябва да бъдат инструктирани да прегледат Контролния списък с действия преди прилагане преди всяка доза.

  Свръхчувствителност

  С този лекарствен продукт са свързани реакции на свръхчувствителност, включително сериозни системни реакции, което се отнася и за интравенозна инфузия, (вж. точка 4.8).

  Обикновено тези реакции настъпват в рамките на един час след приложение. Рискът за проява на свръхчувствителност е най-голям при началните инфузии и при пациенти, на които лечението е приложено повторно след първоначално краткотрайно приложение (една или две инфузии) и продължителен период (3 месеца или повече) без лечение. Рискът за проява на свръхчувствителност обаче трябва да се има предвид при всяко приложение.

  Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по време на подкожните инжекции и 1 час след това за признаци и симптоми на реакции, свързани с инжекцията, включително реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.8). Налице трябва да бъдат средства за овладяване на реакции на свръхчувствителност. При прилагане от пациента или от обгрижващо лице те трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на реакциите на свръхчувствителност. Пациентите или обгрижващите лица трябва да бъдат посъветвани да спрат приложението и незабавно да потърсят медицинска помощ, ако се появи реакция на свръхчувствителност.

  При поява на първите симптоми или признаци на свръхчувствителност употребата на този лекарствен продукт трябва да се прекрати и да се започне съответно лечение.

  Лечението се прекратява окончателно при пациенти, които са проявили реакция на свръхчувствителност при лечение с натализумаб.

  Данните за лекарствената форма за подкожно приложение при популацията пациенти, които не са лекувани с Tysabri, са ограничени (вж. точка 4.4).

  Съпътстващо лечение с имуносупресори

  Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт в комбинация с други имуносупресорни и антинеопластични лекарства не е напълно установена. Приемането на тези средства в комбинация с този лекарствен продукт може да засили риска от инфекции, включително и опортюнистични, поради което е противопоказано (вж. точка 4.3).

  При клинични проучвания с интравенозна инфузия с натализумаб при МС фаза 3 съпътстващото краткотрайно лечение с кортикостероиди по време на рецидиви не е свързано с повишена честота на инфекции. Кратки курсове с кортикостероиди могат да се използват в комбинация с този лекарствен продукт.

  Предшестващо лечение с имуносупресорни или имуномодулиращи терапии

  При пациенти, лекувани с имуносупресорни лекарствени продукти, има повишен риск за ПМЛ. Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт, когато пациентите преминават на терапия с него от БМТ с имуносупресивен ефект. Не е известно дали пациентите, преминаващи от подобни терапии на този лекарствен продукт, имат повишен риск от ПМЛ, ето защо тези пациенти трябва да се наблюдават по-често (т.е. подобно на пациентите, преминаващи от имуносупресори на този лекарствен продукт, вж. ЯМР скрининг за ПМЛ).

  На подобни пациенти трябва да се даде достатъчно време за възстановяване на имунните функции. Лекарят трябва да прецени всеки отделен случай, за да определи дали има данни за имунодефицит, преди започване на лечението (вж. точка 4.3).

  Когато пациентите преминават от друга БМТ на лечение с този лекарствен продукт, полуживотът и начинът на действие на тази друга терапия трябва да бъдат взети предвид, за да се избегне допълнителен имунен ефект, като същевременно се сведе до минимум риска от повторно активиране на болестта. Преди започване на лечение се препоръчва се да изследва пълна кръвна картина (ПКК, включително лимфоцити), за да е сигурно, че имунните ефекти от предходната терапия (т.е. цитопения) са отминали.

  Пациентите могат да преминат направо от лечение с бета-интерферон или глатирамеров ацетат на лечение с натализумаб, при условие че няма признаци на аномалии, свързани с лечението, като например неутропения и лимфопения.

  Когато се преминава от лечение с диметил фумарат, периодът на очистване трябва да бъде достатъчен, за да може броят на лимфоцитите да се възстанови, преди да се започне лечение.

  След прекратяване на лечението с финголимод броят на лимфоцитите постепенно се връща в нормални граници в рамките на 1 до 2 месеца след спиране на терапията. Периодът на очистване трябва да бъде достатъчен, за да може броят на лимфоцитите да се възстанови, преди да се започне лечение.

  Терифлуномид се елиминира бавно от плазмата. Без ускорена процедура на елиминиране, клирънса на терифлуномид от плазмата може да отнеме от няколко месеца до 2 години.

  Препоръчва се ускорена процедура на елиминиране, така както е описана в кратката характеристика на продукта терифлуномид, или пък периодът на очистване не трябва да е по- кратък от 3,5 месеца. Необходимо е повишено внимание по отношение на евентуални съпътстващи имунни ефекти, когато пациентите преминават от терапия с терифлуномид на този лекарствен продукт.

  Алемтузумаб има силни продължителни имуносупресивни ефекти. Тъй като точната продължителност на тези ефекти е неизвестна, започването на лечение с този лекарствен продукт след лечение с алемтузумаб не се препоръчва, освен ако ползите категорично не превишават рисковете за отделния пациент.

  Имуногенност

  Обострянето на заболяването или събития, свързани с инжекцията, могат да бъдат индикатор за развитието на антитела срещу натализумаб. В такива случаи, тъй като персистиращите антитела са свързани със значително намаляване на ефикасността на този лекарствен продукт и повишена честота на реакции на свръхчувствителност, трябва да се направи оценка за наличие на антитела и ако резултатът е положителен при тест за потвърждение след най-малко 6 седмици, лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.8).

  Тъй като пациенти, които са били подложени на първоначално краткотрайно приложение на този лекарствен продукт и продължителен период без лечение, са изложени на по-висок риск от развитие на антитела срещу натализумаб и/или свръхчувствителност при възобновяване на приложението, трябва да се направи оценка за наличие на антитела и ако резултатът е положителен при тест за потвърждение след най-малко 6 седмици, пациентът не трябва да получава по-нататъшно лечение с натализумаб (вж. точка 5.1).

  Чернодробни събития

  По време на постмаркетинговата фаза има спонтанни съобщения за сериозни нежелани реакции на чернодробно увреждане (вж. точка 4.8). Тези увреждания на черния дроб могат да възникнат във всеки един момент по време на лечението, дори след приложението на първата доза. В някои отделни случаи реакцията възниква повторно при повторно започване на приложението на лечението. При някои пациенти, които имат анамнеза за отклонения в резултатите при изследвания на черния дроб, се установява влошаване на чернодробните функционални показатели, докато са на това лечение. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по съответния

  начин за нарушена чернодробна функция, като същите бъдат инструктирани да се свържат със своя лекар в случай на поява на признаци и симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб, като жълтеница и повръщане. В случаи на значимо чернодробно увреждане приложението на този лекарствен продукт трябва незабавно да се прекрати.

  Тромбоцитопения

  Съобщава се за тромбоцитопения, включително имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП), при употребата на натализумаб. Забавянето при поставянето на диагнозата и лечението на тромбоцитопенията може да доведе до сериозни и животозастрашаващи последствия.

  Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщят незабавно на техния лекар, ако получат някакви признаци на необичайно или продължително кървене, петехии или спонтанно образуване на синини. Ако се установи тромбоцитопения, трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Натализумаб.

  Спиране на лечението

  При вземане на решение за спиране на лечението с натализумаб, лекарят трябва да знае, че натализумаб остава в кръвта и има фармакодинамични ефекти (например повишен брой левкоцити) до 12 седмици след последната доза. Започването на друго лечение през този период ще има ефект на едновременно приложение с натализумаб. Едновременното приложение на лекарствени продукти като интерферон и глатирамеров ацетат през този период не е било свързано с риск за безопасността по време на клиничните проучвания. Няма налични данни за едновременно приложение с имуносупресори при пациенти с МС. Употребата на тези лекарствени продукти наскоро след прекратяването на натализумаб може да причини допълнителен имуносупресивен ефект. Това трябва внимателно да се обсъди при всеки отделен случай, като може да е необходим период на пълно очистване на натализумаб. Кратки курсове със стероиди за лечение на рецидиви не са били свързани с повишено развитие на инфекции по време на клиничните проучвания.

  Съдържание на натрий

  Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза (300 mg натализумаб), т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Натализумаб е противопоказан в комбинация с други БМТ (вж. точка 4.3). Имунизации

В рамките на рандомизирано, открито проучване при 60 пациенти с рецидивираща МС не е имало значими различия в хуморалния имунен отговор към recall антиген (тетаничен токсоид) и е установен само малко по-бавен и по-слаб хуморален имунен отговор към неоантиген (хемоцианин от Diodora cayenensis) при пациенти, които са лекувани с този лекарствен продукт в продължение на 6 месеца, в сравнение с нелекуваната контролна група. Няма проучвания с живи ваксини.

Жени с детероден потенциал

Ако настъпи бременност по време на приема на този лекарствен продукт, следва да се обмисли прекратяването на лечението. Оценката на съотношението полза/риск от употребата на този лекарствен продукт по време на бременност следва да вземе под внимание клиничното

състояние на пациентката и възможното възвръщане на активността на заболяването след прекратяване на приложението на лекарствения продукт.

Бременност

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Данните от клинични изпитвания, проспективeн регистър на случаи на бременност,

постмаркетингови случаи и наличната литература не предполагат ефект на експозицията на този лекарствен продукт върху изхода от бременността.

Попълненият проспективен регистър на случаи на бременност за Tysabri съдържа 355 случая на бременност с наличен изход. Има 316 живородени деца, при 29 от които се съобщава за наличие на вродени малформации. Шестнадесет от 29-те са класифицирани като големи малформации. Честотата на малформациите съответства на честотите на малформации, съобщавани в други регистри на случаи на бременност, включващи пациенти с множествена склероза. Липсват доказателства за конкретен модел на вродени малформации при приложение на този лекарствен продукт.

Липсват подходящи и добре контролирани проучвания на терапия с натализумаб при бременни жени.

При постмаркетингови условия се съобщава за тромбоцитопения и анемия при кърмачета, родени от жени с експозиция на натализумаб по време на бременността. Препоръчва се наблюдение на броя на тромбоцитите, на хемоглобина и хематокрита при новородени деца, родени от жени с експозиция на натализумаб по време на бременността.

Това лекарство трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо. Ако жена забременее, докато приема натализумаб, трябва да се обмисли преустановяване на натализумаб.

Кърмене

Натализумаб се екскретира в кърмата. Ефектът на натализумаб при новородени/кърмачета не е известен. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с натализумаб.

Фертилитет

При едно проучване е установен намален фертилитет при женски морски свинчета при дози превишаващи тези, използвани при хора; натализумаб не е повлиял мъжкия фертилитет.

Счита се, че няма вероятност натализумаб да засегне фертилитета при хора след приложение на максималната препоръчителна доза.

Tysabri повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може да възникне замаяност след приложение на натализумаб (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на безопасност, наблюдаван за натализумаб, прилаган подкожно, съответства на известния профил на безопасност на натализумаб, прилаган интравенозно, с изключение на болка на мястото на инжектиране. Общата честота на поява на болка на мястото на

инжектиране е честа – 4% (3/71) за участници, получаващи натализумаб 300 mg на всеки 4 седмици чрез подкожно приложение.

При плацебо-контролирани клинични проучвания при 1617 пациенти с МС, лекувани с натализумаб (интравенозна инфузия) максимум до 2 години (плацебо: 1135), нежелани събития, довели до прекратяване на лечението, са настъпили при 5,8% от пациентите, лекувани с натализумаб (плацебо: 4,8%). През 2-годишния период на проучванията 43,5% от пациентите, лекувани с натализумаб, са съобщили за нежелани реакции (плацебо: 39,6%).

В клинични проучвания при 6786 пациенти, лекувани с натализумаб (интравенозна инфузия и подкожно инжектиране), най-често възникващите нежелани лекарствени реакции са главоболие (32%), назофарингит (27%), умора (23%), инфекция на пикочните пътища (16%), гадене (15%), артралгия (14%) и замаяност (11%), свързвани с приложението на натализумаб.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите реакции, произтичащи от клинични проучвания, проучвания за безопасност след разрешаване и спонтанни доклади, са представени в таблицата по-долу. В рамките на системо- органните класове те са изброени под следните заглавия: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до

<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Реакции на свръхчувствителност

Реакции на свръхчувствителност обикновено възникват в рамките на един час след поставяне на подкожните инжекции. Броят на пациентите, анализирани в проучванията DELIVER и REFINE, е нисък (вж. точка 5.1).

През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС, приемащи натализумаб интравенозно, реакции на свръхчувствителност са настъпили при 4% от пациентите. Анафилактични/анафилактоидни реакции са настъпили при по-малко от 1% от пациентите, използващи този лекарствен продукт. Реакциите на свръхчувствителност обикновено настъпват по време на или в рамките на 1 час след приключване на инфузията (вж. точка 4.4). При постмаркетинговия опит се съобщава за реакции на свръхчувствителност, които се проявяват с един или повече от следните симптоми: хипотония, хипертония, гръдна болка, гръден дискомфорт, диспнея, ангиоедем, в допълнение към по-обичайни симптоми, като обрив и уртикария.

Имуногенност

През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС, приемащи натализумаб интравенозно, при 10% от пациентите са установени антитела срещу натализумаб. Персистиращи антинатализумаб антитела (положителният тест остава положителен поне 6 седмици) се развиват при приблизително 6% от пациентите. Антитела са установени еднократно при други 4% от пациентите. Персистиращите антитела са свързани със значително намаляване на ефикасността на натализумаб и с повишена честота на реакции на свръхчувствителност. Допълнителни инфузионни реакции, свързани с персистиращи антитела, включват втрисане, гадене, повръщане и зачервяване на лицето (вж. точка 4.4). През 32- седмичното проучване DELIVER при пациенти с МС, които досега не са имали експозиция на

натализумаб, персистиращи анти-натализумаб антитела са се развили при 1 участник (4%) от 26 участници, на които е приложен натализумаб подкожно. Има само един случай на установени антитела сред други 5 участници (19%). През 60-седмичното проучване REFINE при пациенти с МС няма участници (136 участници), преминали от интравенозно приложение на натализумаб към подкожно приложение, при които да е имало установими ADA по време на проучването (вж. точка 5.1).

Ако след около 6-месечно лечение се подозира наличие на персистиращи антитела поради намалена ефикасност или поява на инфузионни реакции, те могат да се установят и докажат с повторен тест 6 седмици след първия положителен тест. Лечението трябва да се спре при пациенти, които са развили персистиращи антитела, тъй като ефикасността може да бъде намалена или честотата на свръхчувствителност и инфузионни реакции да бъде повишена.

Инфекции, включително ПМЛ и опортюнистични инфекции

През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС честотата на инфекции е била приблизително 1,5 на пациенто-година както при пациентите, лекувани с натализумаб (интравенозно), така и при тези на плацебо. Видът на инфекциите е бил подобен в двете групи. Един случай на диария, причинена от cryptosporidium е съобщен при клинични проучвания на МС. При други клинични проучвания са съобщени други опортюнистични инфекции, някои от които с фатален изход. По-голямата част от пациентите не са прекъснали лечението с натализумаб по време на инфекциите, като възстановяването им е настъпило след подходящо лечение.

При клиничните изпитвания хeрпесни инфекции (варицела зостер вирус (VZV), херпес симплекс вирус (HSV)) са настъпвали малко по-често при пациентите, лекувани с натализумаб, отколкото при тези с плацебо. При постмаркетинговия опит сериозни, животозастрашаващи и понякога фатални случаи на енцефалит и менингит, причинени от херпес симплекс или варицела зостер, са съобщавани при пациенти с множествена склероза, получаващи натализумаб. Продължителността на лечението с натализумаб преди началото им е варирала от няколко месеца до няколко години (вж. точка 4.4).

При постмаркетинговия опит се наблюдават редки случаи на ОРН при пациенти, получаващи този лекарствен продукт. Някои случаи възникват при пациенти с херпесни инфекции на централната нервна система (ЦНС) (напр. херпес менингит и енцефалит). Сериозни случаи на ОРН със засягане на едното или и двете очи довеждат до слепота при някои пациенти.

Лечението, съобщавано в тези случаи, включва антивирусна терапия, а в някои случаи хирургична намеса (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на ПМЛ от клинични проучвания, от обсервационни проучвания в постмаркетинговия период и от пасивно наблюдение в постмаркетинговия период. ПМЛ обикновено води до тежка инвалидност или смърт (вж. точка 4.4). Случаи на JCV ГЦН също са съобщавани по време на употреба на този лекарствен продукт в постмаркетинговия период.

Симптомите на JCV ГЦН са подобни на тези на ПМЛ.

Чернодробни събития

По време на постмаркетинговата фаза има спонтанни съобщения за сериозно чернодробно увреждане, повишени стойности на чернодробните ензими и хипербилирубинемия (вж. точка 4.4).

Анемия и хемолитична анемия

В постмаркетингови обсервационни проучвания има съобщения за редки, сериозни случаи на анемия и хемолитична анемия при пациенти, лекувани с натализумаб.

Злокачествени заболявания

Не е наблюдавана разлика в честотата или характера на злокачествените заболявания между пациентите, третирани с натализумаб или плацебо в продължение на 2 години. Независимо от това, обаче, е необходимо наблюдение на по-дълги периоди на лечение, преди да бъде изключен какъвто и да е ефект на натализумаб по отношение на появата на злокачествени заболявания (вж. точка 4.3).

Ефекти върху лабораторните тестове

В 2-годишни контролирани клинични изпитвания при пациенти с МС лечението с натализумаб е свързано с повишен брой на лимфоцити, моноцити, еозинофили, базофили и ядрени еритроцити в кръвта. Повишаване на неутрофилите не е отбелязано. Повишаването на изходните нива на лимфоцити, моноцити, еозинофили и базофили е от 35% до 140% за отделните клетъчни типове, но средният клетъчен брой остава в нормални граници при интравенозно приложение. По време на лечението с този лекарствен продукт е наблюдавано леко намаление на хемоглобина (средно намаление 0,6 g/dl), хематокрита (средно намаление 2%) и на еритроцитите (средно намаление 0,1 x 10⁶/l). Всички промени на хематологичните параметри са се върнали до изходните нива в рамките на 16 седмици от последната доза на лекарствения продукт и не са били свързани с клинични симптоми. При постмаркетинговия опит има и съобщения за еозинофилия (брой еозинофили >1 500/mm³) без клинични симптоми. В подобни случаи при прекъсване на терапията повишените нива на еозинофили се нормализират.

Тромбоцитопения

Припостмаркетинговия опит има съобщения за тромбоцитопения и имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП), чиято поява е с неизвестна честота.

Педиатрична популация

Сериозни нежелани събития са оценени при 621 педиатрични пациенти с МС, включени в един мета-анализ (вж. също точка 5.1). В рамките на ограниченията на тези данни не са установени нови сигнали за безопасност при тази популация пациенти. При метаанализ се съобщава за един случай на херпес менингит. При метаанализ не се установяват случаи на ПМЛ, но ПМЛ се съобщава при педиатрични пациенти, лекувани с натализумаб при постмаркетингови условия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Безопасността на дози над 300 mg не е достатъчно оценена. Не е определено максималното количество натализумаб, което може безопасно да се прилага.

Не е известен антидот при предозиране с натализумаб. Лечението се състои в прекратяване на употребата на лекарствения продукт и поддържащата терапия, ако е необходимо.