Ketoconazole Esteve 200 mg - Tablet

Кетоконазол Esteve е показан за лечение на ендогенен синдром на Cushing при възрастни и юноши над 12-годишна възраст.

Лечението трябва да започне и да се провежда под надзора на лекари с опит в областта на ендокринологията или вътрешните болести, които разполагат със средства за проследяване на биохимичните отговори, тъй като дозата трябва да се адаптира така, че да отговаря на терапевтичните нужди на пациента на базата на нормализирането на кортизоловите нива.

Дозировка

Започване на лечението

Препоръчителната доза за започване на лечението при възрастни е 400-600 mg/ден, приета перорално и разделена на два или три приема и тази доза може бързо да бъде увеличена до 800-1 200 mg/ден, разделена на два или три приема.

При започване на лечението през няколко дни/седмици трябва да се контролира свободния кортизол в 24-часова урина

Адаптиране на дозата

Дневната доза кетоконазол трябва да се адаптира периодично, на индивидуален принцип с цел да се постигнат нормални нива на свободния кортизол в урината и/или на плазмения кортизол.

• Може да се обмисли повишаване на дозата с 200 mg/ден на всеки 7 до 28 дни, ако нивата на свободния кортизол в урината и/или на кортизола в плазмата са над нормалния диапазон, при условие, че дозата се понася от пациента;

• За възстановяване на нормалните нива на кортизола може да е необходима поддържаща доза от 400 mg/ден до максимална доза от 1 200 mg/ден, приети перорално, разделени в 2 до 3 приема. Според повечето публикации поддържащата доза варира от 600 mg/ден до

  800 mg/ден;

• След като бъде установена ефективната доза кетоконазол, проследяването на нивата на свободния кортизол в урината и/или на плазмения кортизол вече може да става веднъж на 3 до 6 месеца (вж. точка 4.4);

• В случай на надбъбречна недостатъчност и в зависимост от тежестта на събитието, дозата кетоконазол трябва да бъде намалена с най-малко 200 mg/ден или лечението трябва временно да бъде спряно и/или да бъде добавена терапия с кортикостероиди до отзвучаване на събитието. След това, лечението с кетоконазол може да се възобнови при по-ниска доза (вж. точка 4.4);

• Лечението с кетоконазол може да бъде спряно рязко без необходимост от постепенно намаляване на дозата, когато е желателна промяна в терапевтичната стратегия (напр. операция).

  Проследяване на чернодробната функция

  Преди започване на лечението е задължително:

  • да се измерят стойностите на чернодробните ензими (ASAT, ALAT, гама GT и алкална фосфатаза) и на билирубина;

  • да се информират пациентите относно рисковете от хепатотоксичност, включително да спрат лечението си и да информират незабавно своите лекари, ако не се чувстват добре или в случай на симптоми на анорексия, гадене, повръщане, умора, жълтеница, коремни болки или тъмна урина. При поява на някои от посочените по-горе, лечението трябва незабавно да бъде спряно и да се извършат функционални чернодробни изследвания.

    Поради установената хепатотоксичност на кетоконазол, лечението не трябва да започва при пациенти, при които нивата на чернодробните ензими са над 2 пъти повече от горната граница на нормата (вж. точка 4.3).

    По време на лечението:

  • трябва да се предприеме непосредствено клинично проследяване;

  • измерването на стойностите на чернодробните ензими (ASAT, ALAT, гама GT и алкална фосфатаза) и на билирубина трябва да се извършва на чести интервали:

    • веднъж седмично в продължение на един месец след започване на лечението;

    • след това веднъж месечно в продължение на 6 месеца;

    • веднъж седмично в продължение на един месец при всяко повишаване на дозата.

  В случай на повишаване на чернодробните ензими до стойности по-малки от 3 пъти над горната граница на нормата, трябва да се провежда по-често проследяване на чернодробните функционални показатели и дневната доза трябва да се намали с минимум 200 mg.

  В случай на повишаване на чернодробните ензими с повече от 3 пъти над горната граница на нормата, кетоконазол трябва веднага да се спре и приложението му не трябва да се подновява поради риск от сериозна чернодробна токсичност. Незабавно спиране на лечението с кетоконазол е задължително при поява на клинични симптоми на хепатит.

  В случай на дългосрочно лечение (повече от 6 месеца)

  Въпреки че хепатотоксичност обикновено се наблюдава при започване на лечението и през първите шест месеца от лечението, съгласно медицинските критерии е необходимо да се осъществява проследяване на чернодробните ензими. Като предпазна мярка, в случай на повишаване на дозата

  след първите шест месеца от лечението, е необходимо ежеседмично проследяване на чернодробните ензими в продължение на един месец.

  Схеми на прилагане за поддържаща терапия

  Последващата поддържаща терапия може да се прилага по един от следните два начина:

• Схема само за блокиране: може да се продължи с поддържащата доза кетоконазол, както е описано по-горе;

• Схема за блокиране и заместване: поддържащата доза кетоконазол трябва допълнително да се увеличи с още 200 mg и да се добави съпътстваща кортикостероидна заместителна терапия (вж. точка 4.4).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Съществуват ограничени данни относно употребата на кетоконазол при пациенти на възраст над 65 години, но няма данни, които да предполагат необходимост от специално адаптиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Въпреки, че данните са ограничени, фармакокинетиката на кетоконазол не се отличава съществено при пациенти с бъбречна недостатъчност в сравнение със здрави лица и при тази популация не се препоръчва специфично адаптиране на дозата.

Чернодробно увреждане

Кетоконазол е противопоказан при пациенти с остра или хронична чернодробна недостатъчност (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.3). Не трябва да се започва лечение при пациенти с нива на чернодробните ензими над 2 пъти над горната граница на нормата.

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на Кетоконазол Esteve при деца под 12-годишна възраст не са установени. Наличните към момента данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Перорално приложение

• Свръхчувствителност към активното вещество, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• Свръхчувствителност към всеки имидазолов противогъбичен лекарствен продукт;

• Остра или хронична чернодробна болест и/или ако нивата на чернодробните ензими преди лечението са повече от 2 пъти над горната граница на нормата (вж. точки 4.2 и 4.4)

• Бременност (вж. точка 4.6);

• Кърмене (вж. точка 4.6);

• Вродено или доказано придобито удължаване на QTc интервала;

• Съпътстващо лечение с някой от следните лекарствени продукти, които може да взаимодействат и да доведат до животозастрашаващи нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.5):

  • метаболизирани от CYP3A4 инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин и ловастатин) поради повишен риск от токсичност за скелетната мускулатура, включително рабдомиолиза;

  • еплеренон поради повишен риск от хиперкалиемия и хипотония;

  • вещества, чиито плазмени концентрации може да бъдат повишени и имат потенциал да причиняват удължаване на QT интервала: метадон, дизопирамид, хинидин, дронедарон, пимозид, сертиндол, саквинавир (саквинавир/ритонавир 1000/100 mg два пъти дневно), ранолазин, мизоластин, халофантрин;

  • дабигатран поради повишен риск от кървене;

  • триазолам, перорален мидазолам и алпразолам поради потенциал за удължаване или усилване на седацията и респираторната депресия;

  • ерго алкалоиди (напр. дихидроерготамин, ергометрин (ергоновин), ерготамин и метилергометрин (метилергоновин) поради повишен риск от ерготизъм и други сериозни вазоспастични нежелани реакции;

  • луразидон;

  • кветиапин поради повишен риск от токсичност;

  • телитромицин и кларитромицин при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност поради повишен риск от хепатотоксичност и удължаване на QT интервала;

  • фелодипин, нисолдипин поради повишен риск от оток и застойна сърдечна недостатъчност;

  • колхицин при пациенти с бъбречна недостатъчност поради повишен риск от тежки нежелани реакции;

  • иринотекан поради промяна в метаболизма на този лекарствен продукт;

  • еверолимус, сиролимус (наричан също и рапамицин) поради повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти;

  • варденафил при мъже над 75 години поради повишен риск от нежелани реакции;

  • паритапревир/омбитасвир (ритонавир) поради повишен риск от нежелани реакции;

  • фезотеродин и солифенацин при пациенти с бъбречно увреждане;

  • толваптан, използван за лечение на специфично заболяване, наречено „синдром на неправилна секреция на антидиуретичен хормон“.

    Горният списък не е пълен списък на съединенията, които биха могли да взаимодействат с кетоконазол и да доведат до потенциално животозастрашаващи реакции.

Проследяване на чернодробната функция

Чернодробните ензими трябва да се проследяват при всички пациенти, които приемат кетоконазол. Внимателното проследяване на пациентите се налага поради риск от сериозна чернодробна токсичност (вж. точка 4.2).

Проследяване на надбъбречната функция

Надбъбречната функция трябва да се проследява редовно, тъй като по време на лечението може да се развие надбъбречна недостатъчност в условията на относителен кортизолов дефицит поради повишена нужда от глюкокортикоиди (напр. в случай на стрес, хирургична операция или инфекция); и/или в случай на свръхлечение с кетоконазол (при пациентите, лекувани по схеми само за блокиране); или при недостатъчна глюкокортикоидна заместителна терапия (при пациенти, лекувани по схеми за блокиране и заместване). Серумните или плазмените и/или слюнчените нива на кортизола и/или нивата на свободния кортизол в урината трябва да се проследяват минимум през първата седмица от започване на лечението с кетоконазол, а после това трябва да става периодично. След достигане на нормални или близки до целевите нива на свободен кортизол в урината/серумен/плазмен кортизол и след като бъде установена ефективната доза на кетоконазол, проследяването вече може да става веднъж на 3 до 6 месеца (вж. точка 4.2 относно адаптиране на дозата в случай на надбъбречна недостатъчност).

Всички пациенти трябва да бъдат проследявани и да са информирани относно признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, загуба на тегло, хипотония, хипонатриемия, хиперкалиемия и/или хипогликемия).

При наличие на клинични симптоми, които насочват към надбъбречна недостатъчност, трябва да се измерят нивата на кортизола и лечението с кетоконазол трябва временно да бъде спряно или дозата да бъде намалена и при необходимост трябва да започне кортикостероидна заместителна терапия. След това, лечението с кетоконазол може да се възобнови при по-ниска доза (вж. точка 4.2).

Схема за блокиране и заместване

Пациентите, лекувани по схема за блокиране и заместване, трябва да бъдат обучени да адаптират сами дозата на своята глюкокортикоидна заместителна терапия при условия на стрес (вж. точка 4.2). Наред с това, трябва да им се даде спешна карта и да разполагат с глюкокортикоиден комплект за спешни ситуации.

Проследяване на QTc интервала

Препоръчително е да се извърши проследяване за ефект върху QTc интервала. Трябва да се направи ЕКГ:

• преди започването на приема на кетоконазол

• през първата седмица след започване на лечението

• след това - при клинични показания.

В случай на едновременно прилагане на лекарствен продукт, за който е известно, че удължава QTc интервала (вж. точка 4.5), се препоръчва проследяване на ЕКГ.

Контрацепция

Жените трябва да разполагат с пълна информация относно предпазване от забременяване. Минималното изискване е жените с детероден потенциал да използват задължително ефективен метод за контрацепция (вж. точка 4.6).

Намалена стомашна киселинност

Абсорбцията се нарушава, когато стомашната киселинността е намалена. Неутрализиращи киселинността лекарства (напр. алуминиев хидроксид) не трябва да се прилагат в продължение на минимум 2 часа след прием на кетоконазол. При пациенти с ахлорхидрия, като например някои пациенти със СПИН и пациенти на лечение с потискащи киселинната секреция лекарства (напр. H2-антагонисти, инхибитори на протонната помпа) е препоръчително кетоконазол да се прилага с киселинна напитка, напр. кола, портокалов сок.

В случай че към съпътстващта терапия се добавят потискащи киселинната секреция лекарствени продукти или тяхното прилагане се спре, дозата на кетоконазола трябва да бъде коригирана спрямо нивата на кортизола.

Потенциални взаимодействия с лекарствени продукти

Кетоконазол има голям потенциал за клинично важни лекарствени взаимодействия.

Кетоконазол се метаболизира предимно чрез CYP3A4. Едновременното му прилагане с мощни индуктори на CYP3A4 може да намали бионаличността на кетоконазол. При започване на лечението с кетоконазол трябва да се преразгледат прилаганите съпътстващо лекарствени продукти, защото кетоконазолът е известен мощен инхибитор на CYP3A4. Трябва да се направи справка с КХП на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти относно препоръки при едновременното им прилагане с мощни инхибитори на CYP3A4.

Кетоконазол е мощен инхибитор на CYP3A4: инхибирането на CYP3A4 от кетоконазол може да повиши експозицията на пациента на някои лекарствени продукти, които се метаболизират чрез тази ензимна система (вж. точка 4.5).

Кетоконазол е също така и мощен инхибитор на P-gp: инхибирането на P-gp от кетоконазол може да повиши експозицията на пациентите на някои лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (вж. точка 4.5).

CYP3A4-метаболизираните и/или P-gp субстратите, за които се знае, че удължават QT интервала, може да са противопоказани или да не се препоръчват, в зависимост от наблюдавания или очаквания ефект с кетоконазол (т.е. води до увеличаване на плазмената концентрация, AUC, Cmax на лекарството), и от установените терапевтични прозорци на лекарствените продукти. Някои комбинации може да доведат до повишен риск от камерни тахиаритмии, включително поява на torsade de pointes, което е аритмия с потенциално летален изход (вж. Таблица 1: Взаимодействия и препоръки за едновременно прилагане, точка 4.5).

Употреба с хепатотоксични лекарствени продукти

Едновременното прилагане на кетоконазол и други лекарствени продукти, за които е известно, че имат потенциално хепатотоксичен ефекти (напр. парацетамол) не се препоръчва, тъй като комбинацията може да доведе до повишен риск от увреждане на черния дроб.

Употреба с пасиреотид

Едновременното прилагане на кетоконазол с пасиреотид не се препоръчва, тъй като комбинацията може да доведе до удължаване на QT интервала при пациенти с установени ритъмни нарушения (вж. точка 4.5).

Съпътстващи възпалителни/автоимунни заболявания

Обостряне или развитие на възпалителни/автоимунни нарушения е описано след ремисия на синдрома на Cushing, включително и вследствие на лечение с кетоконазол. Пациенти със синдрома на Cushing и съпътстващи възпалителни/автоимунни нарушения, трябва да бъдат под наблюдение след достигане на нормални нива на кортизола при лечението с кетоконазол.

Алкохол

Пациентите трябва да бъдат съветвани да не консумират алкохол по време на провеждане на лечението (вж. точка 4.5).

Предупреждения относно помощните вещества

Този лекарствен продукт съдържа лактоза.

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.

Съпътстваща терапия с лекарствени продукти, които са противопоказани по време на лечение с кетоконазол и завършват с потенциално животозастрашаващи реакции:

• метаболизирани от CYP3A4 инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин и ловастатин) поради повишен риск от токсичност за скелетната мускулатура, включително рабдомиолиза;

• еплеренон поради повишен риск от хиперкалиемия и хипотония;

• вещества, чиито плазмени концентрации може да бъдат повишени и имат потенциал за удължаване на QT интервала: метадон, дизопирамид, хинидин, дронедарон, пимозид, сертиндол, саквинавир (саквинавир/ритонавир 1000/100 mg два пъти дневно), ранолазин, мизоластин, халофантрин;

• дабигатран поради повишен риск от кървене;

• триазолам, перорален мидазолам и алпразолам поради потенциал за удължаване или усилване на седацията и респираторната депресия;

• ерго алкалоиди (напр. дихидроерготамин, ергометрин (ергоновин), ерготамин и метилергометрин (метилергоновин) поради повишен риск от ерготизъм и други сериозни вазоспастични нежелани реакции;

• луразидон;

• кветиапин поради повишен риск от токсичност;

• телитромицин и кларитромицин при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност поради повишен риск от хепатотоксичност и удължаване на QT интервала;

• фелодипин, нисолдипин поради повишен риск от оток и застойна сърдечна недостатъчност;

• колхицин при пациенти с бъбречна недостатъчност поради повишен риск от тежки нежелани реакции;

• иринотекан поради промяна в метаболизма на този лекарствен продукт;

• еверолимус, сиролимус (наричан също и рапамицин) поради повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти;

• варденафил при мъже над 75 години поради повишен риск от нежелани реакции;

• паритапревир/омбитасвир (ритонавир) поради повишен риск от нежелани реакции;

• фезотеродин и солифенацин при пациенти с бъбречно увреждане;

• толваптан, използван за лечение на специфично заболяване, наречено „синдром на неправилна секреция на антидиуретичен хормон“.

Горният списък не е пълен списък на съединенията, които биха могли да взаимодействат с кетоконазол и да доведат до потенциално животозастрашаващи реакции.

Лекарствени продукти, които засягат абсорбцията на кетоконазол

Лекарствени продукти, които засягат стомашната киселинност, нарушават абсорбцията на кетоконазол (вж. точка 4.4).

Ефекти на други лекарствени продукти върху метаболизма на кетоконазол

Кетоконазол се метаболизира предимно чрез цитохром CYP3A4.

Ензим-индуциращите лекарствени продукти, като например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин, митотан и фенитоин могат значимо да намалят бионаличността на кетоконазол. Не се препоръчва употреба на кетоконазол с мощни ензимни индуктори.

Мощните инхибитори на CYP3A4 (напр. антивирусни средства като ритонавир, подсилен с ритонавир дарунавир и подсилен с ритонавир фозампренавир) могат да увеличат бионаличността на кетоконазол, необходимо е повишено внимание при използване на тези лекарствени продукти едновременно с кетоконазол и пациентите трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност. Съответно на това трябва да се адаптира и дозата на кетоконазол.

Ефекти на кетоконазол върху метаболизма на други лекарствени продукти

• Кетоконазол е мощен инхибитор на CYP3A4 и може да инхибира метаболизма на лекарствени продукти, които се метаболизират чрез този ензим. Това от своя страна може да повиши и/или удължи техните ефекти, включително и нежеланите реакции.

• In vitro данните показват, че кетоконазол е инхибитор на CYP1A2 и не инхибира значимо CYP 2A6 и 2E1. В клинично значими концентрации инхибиране на CYP2B6, 2C9/C8, 2С19 и 2D6 с кетоконазол не може да се изключи.

• Кетоконазол може да инхибира транспорта на лекарствени продукти от P-gp, което може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на тези лекарствени продукти.

• При проучвания in vitro кетоконазол инхибира BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – протеина на резистентност на рак на гърдата). Данните относно инхибирането показват, че риск от взаимодействия със субстрати на BCRP на системно ниво не може да бъде изключен при много високи дози кетоконазол. Кетоконазол обаче може да действа като инхибитор на BCRP на чревно ниво в клинично значими концентрации. Като се вземе предвид бързата абсорбция на

кетоконазол, приемът на субстрати на BCRP трябва да се отложи с 2 часа след приема на кетоконазол.

Таблица 1 Взаимодействия и препоръки за едновременно прилагане

Взаимодействията между кетоконазол и други лекарствени продукти са изброени в следната таблица (повишението е отбелязано със “↑”, намалението със “↓”, а липсата на промяна - със “↔”). Степените на посочените по-долу взаимодействия не са абсолютни стойности и може да зависят от дадената доза кетоконазол, т.е. за много от резултатите се съобщава след доза от 200 mg кетоконазол и при по- високи дози и/или по-кратки интервали на дозиране може да се очакват по-силни взаимодействия.

Следният списък не е изчерпателен по отношение на взаимодействията между кетоконазола и други лекарствени продукти.

* Розувастатинът не е субстрат на CYP 3A4. Кетоконазол не води до никакви промени във фармакокинетиката на розувастатин, поради което не е вероятно едновременното прилагане на кетоконазол и розувастатин да повиши риска от токсичност на розувастатин. Другите статини, които не са субстрати на CYP3A4 (правастатин и флувастатин) може да се прилагат едновременно с кетоконазол.

Други взаимодействия

В изключително редки случаи се съобщава за дисулфирамоподобни реакции при едновременно прилагане на кетоконазол с алкохол, като те се характеризират със зачервяване на лицето, обрив, периферни отоци, гадене и главоболие. Всички симптоми са отзвучали спонтанно в рамките на няколко часа.

Едновременното прилагане на кетоконазол и пасиреотид не се препоръчва, тъй като комбинацията може да доведе до удължаване на QT интервала при пациенти с установени ритъмни нарушения на сърцето.

Нямa доказателства, които да насочват към взаимодействия между кетоконазол и други инхибитори на стероидогенезата (т.е. метирапон).

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на кетоконазол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Предклиничните данни показват, че кетоконазол преминава през плацентата и е тератогенен. Кетоконазол е противопоказан по време на бременност и не трябва да се използва при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3).

Кърмене

Кетоконазол се екскретира в кърмата, поради което жени, които провеждат лечение не трябва да кърмят по време на лечението си с Кетоконазол Esteve (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Проучвания при животни показват наличие на ефекти върху репродуктивните параметри при женските и при мъжките животни (вж. точка 5.3).

Кетоконазол повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени относно потенциална замаяност и сънливост (вж. точка 4.8) и трябва да бъдат съветвани да не шофират и да не работят с машини при поява на някои от тези симптоми.

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции са надбъбречна недостатъчност, гадене, повръщане, коремна болка, диария, сърбеж, обрив и повишаване на чернодробните ензими.

Най-сериозната нежелана реакция е хепатотоксичност, предимно проявяваща се като остра хепатоцелуларна токсичност, но може да доведе до холестатично увреждане или токсичност от смесен тип. ASAT, ALAT, гама GT, билирубина и алкалната фосфатаза трябва да се проследяват на чести интервали по време на лечението (вж. точка 4.2 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

Безопасността на кетоконазол е оценена на базата на публикувани литературни данни и употребата на кетоконазол като антимикотично лечение.

Нежеланите реакции, изброени в таблица 2 по-долу, се класифицират по системо-органни класове. Групирането по честота е определено, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2: Честота на нежеланите реакции и изразените отклонения от нормата в лабораторните показатели, съобщени в литературата при възрастни и юноши

Описание на избрани нежелани реакции

Хепатотоксичност

Сериозната чернодробна токсичност, причинена от кетоконазол, е рядка (1/15000). Основно се наблюдава остро хепатоцелуларно увреждане, но има и холестатично увреждане, или смесен тип токсичност. За фатални случаи се съобщава особено в ситуации, при които лечението е било продължено въпреки повишаването на чернодробните ензими. Повишаването на чернодробните ензими (≤ 5N и > 5N) се наблюдава при съответно ~13,5 % и ~2,5% от пациентите, като настъпва предимно през първите 6 месеца от лечението. Нивата на чернодробните ензими възстановяват нормалните си стойности за 2-12 седмици след намаляване на дозата или прекратяване на лечението с кетоконазол. Хепатотоксичността не изглежда да е дозозависима. Преди да се обмисли лечение с кетоконазол, трябва да се вземат предвид всички потенциално свързани с хепатотоксичността фактори и отклоненията в нивата на чернодробните ензими, установени преди започване на лечението с кетоконазол. Кетоконазол не трябва да се прилага, когато чернодробните ензима са повече от 2 пъти над горната граница на нормата или във връзка с други хепатотоксични лекарствени продукти. Проследяването на чернодробните ензими трябва да се извършва веднъж седмично през първия месец от лечението и след това ежемесечно в продължение на 6 месеца. В случай, че се забележи повишаване на чернодробните ензими до стойности по-малки от 3 пъти горната граница на нормата, трябва да се провежда строго проследяване на чернодробна функция и дневната доза трябва да се намали с минимум 200 mg. В случай на повишаване на чернодробните ензими на нива над 3 пъти горната граница на нормата, кетоконазол трябва веднага да се спре и приложението му не трябва да се възобновява поради риск от сериозна чернодробна токсичност.

Надбъбречна недостатъчност

Надбъбречна недостатъчност може да настъпи при пациенти на кетоконазол без заместване на кортикостероидите (схема само за блокиране) или ако глюкокортикоидната заместителната терапия е недостатъчна (при пациентите, лекувани със схеми за блокиране и заместване). Пациентите трябва да бъдат проследявани и инструктирани относно признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия или хипогликемия). Надбъбречната недостатъчност може да се открие чрез периодични клинични оценки и проследяване на плазмените/серумните или слюнчените нива на кортизола. В случай на надбъбречна недостатъчност лечението с Кетоконазол Esteve трябва временно да се спре или дозата да се намали и при необходимост трябва да се добави кортикостероидна заместителна терапия.

Педиатрична популация

Честотата на хепатотоксичност може да е по-висока при юношите, отколкото при възрастни. Според данни от литературата, от 24 педиатрични пациенти, лекувани с кетоконазол, двама са развили тежка хепатотоксичност. Момиче на 14-годишна възраст, което е лекувано за болест на Cushing с кетоконазол 200 mg два пъти дневно, едни месец по-късно развива прояви на жълтеница, треска, анорексия, гадене и повръщане. Кетоконазолът е спрян, но състоянието й бързо се влошава и тя умира. Момиче на 17-годишна възраст е лекувано с кетоконазол 1 200 mg дневно за надбъбречен карцином с чернодробни метастази и получава отклонения във функционалните чернодробни показатели на 22-я ден. След спирането на кетоконазол, нивата на чернодробните ензими възстановяват нормалните си стойности за 3 седмици (вж. точка 5.1).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не е известен антидот на кетоконазол. Максималната използвана доза за лечение на синдром на

Cushing е 1 600 mg/ден.

В случай на неволно предозиране, лечението се състои в поддържащи мерки. До един час след поглъщане може да се направи стомашна промивка. Може да се даде активен въглен, ако се сметне, че е подходящо.

В случай на признаци, които предполагат надбъбречна недостатъчност, в допълнение към общите мерки за елиминиране на лекарствения продукт и намаляване на абсорбцията му, трябва веднага да се приложи и доза от 100 mg хидрокортизон, заедно с инфузии на физиологичен разтвор и разтвор на глюкоза. Необходимо е много внимателно наблюдение: в продължение на няколко дни трябва да се следят кръвното налягане и електролитният баланс.