Avastin 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, други антинеопластични средства, моноклонални антитела, АТС код: L01FG01

Механизъм на действие

Бевацизумаб се свързва със съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), основен стимулатор на васкулогенезата и ангиогенезата и по този начин инхибира свързването на VEGF с неговите рецептори - Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2), намиращи се на повърхността на ендотелните клетки. Неутрализирането на биологичната активност на VEGF води до регресия на васкуларизацията на туморите, нормализира останалите туморни кръвоносни съдове и инхибира образуването на нови съдове в тумора, като по този начин инхибира туморния растеж.

Фармакодинамични ефекти

Приложението на бевацизумаб или сродното му мише антитяло на ксенотрансплантирани модели на рак при голи мишки е довело до екстензивна антитуморна активност при рак при човека, включително на дебелото черво, млечната жлеза, панкреаса и простатата. Прогресията на метастазиралото заболяване е била потисната и микроваскуларният пермеабилитет е бил намален.

Клинична ефикасност и безопасност

Метастазирал карцином на дебелото черво или ректума (МКРК)

Безопасността и ефикасността на препоръчителната доза (5 mg/kg телесно тегло през две седмици) при метастазирал карцином на дебелото черво или ректума са проучвани в три рандомизирани, активно контролирани клинични изпитвания в комбинация с първа линия химиотерапия, основана на флуоропиримидини. Avastin е бил комбиниран с две схеми на химиотерапия:

• AVF2107g: Схема на седмично приложение на иринотекан/болус

  1. флуороурацил/фолинова киселина (IFL) в продължение на общо 4 седмици от всеки

  2. седмичен цикъл (схема на Saltz).

• AVF0780g: В комбинация с болус 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park).

• AVF2192g: В комбинация с болус 5-FU/FA в продължение на общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park) при пациенти, които не са били оптималните кандидати за първа линия на лечение с иринотекан.

  Проведени са три допълнителни проучвания с бевацизумаб при пациенти с МКРК: първа линия (NO16966), втора линия без предшестващо лечение с бевацизумаб (E3200) и втора линия с предшестващо лечение с бевацизумаб след прогресия на заболяването при първа линия (ML18147). При тези проучвания, бевацизумаб е прилаган в следните схеми в комбинация с FOLFOX-4 (5FU/LV/оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин) и флуоропиримидин/иринотекан и флуоропиримидин/оксалиплатин:

• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX) или Avastin 5 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин плюс 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на

  5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин и 5-флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5-флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4) при пациенти, които не са лекувани с бевацизумаб.

• ML18147: Avastin 5,0 mg/kg телесно тегло на всеки 2 седмици или Avastin 7,5 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин/иринотекан или флуоропиримидин/оксалиплатин при пациенти с прогресия на заболяването след първа линия на лечение с бевацизумаб. Употребата на схема, съдържаща иринотекан или оксалиплатин е сменена в зависимост от използването на оксалиплатин или иринотекан при първа линия на лечение.

  AVF2107g

  Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІІ за оценка на Avastin в комбинация с IFL като първа линия лечение на метастазирал карцином на дебелото черво или ректума. Осемстотин и тринадесет пациенти са били рандомизирани да получават IFL + плацебо (група 1) или IFL + Avastin (5 mg/kg през 2 седмици, група 2). Трета група от 110 пациенти е получавала болус 5-FU/FA + Avastin (група 3). Набирането на пациенти в група 3 е било преустановено, както е било предвидено, след като е била установена безопасността на схемата на лечение с Avastin и IFL и тя е била преценена като приемлива.

  Лечението във всички групи е продължило до прогресия на заболяването. Общата средна възраст е била 59,4 години; 56,6 % от пациентите са имали статус по ECOG 0,43 % са имали стойност 1, а 0,4 % са имали стойност 2. 15,5 % са получили предварително лъчетерапия, а 28,4 % са лекувани преди това с химиотерапия.

  Първичният показател за ефикасност на клиничното изпитване е общата преживяемост. Добавянето на Avastin към IFL е довело до статистически значимо повишение на общата преживяемост, преживяемост без прогресия и обща степен на повлияване (вж. Таблица 4). Клинична полза, измерена чрез общата преживяемост, е била наблюдавана във всички предварително специфицирани подгрупи пациенти, включително тези, определени по възраст, пол, статус, локализация на първичния тумор, брой на засегнатите органи и продължителност на метастатичното заболяване.

  Резултатите за ефикасност от приложението на Avastin в комбинация с ІFL химиотерапия са показани на Таблица 4.

  Таблица 4 Резултати за ефикасност в клинично изпитване AVF2107g

  	AVF2107g
  	Група 1 IFL + плацебо	Група 2 IFL + Avastinа
  Брой пациенти	411	402
  Обща преживяемост
  Медиана на времето (месеци)	15,6	20,3
  95 % CI	14,29 – 16,99	18,46 - 24,18
  Коефициент на рискб	0,660(р-стойност = 0,00004)
  Преживяемост без прогресия
  Медиана на времето (месеци)	6,2	10,6
  Коефициент на риск	0,54(р-стойност < 0,0001)
  Обща степен на повлияване
  Степен (%)	34,8	44,8
  	(р-стойност = 0,0036)

  а 5 mg/kg през 2 седмици

  б По отношение на контролната група

  При 110-те пациенти, рандомизирани в група 3 (5-FU/FA + Avastin) преди преустановяване на участието на тази група, медианата на общата преживяемост е била 18,3 месеца и медианата на преживяемостта без прогресия на заболяването е била 8,8 месеца.

  AVF2192g

  Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІ за оценка на ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином при пациенти, които не са били оптимални кандидати за лечение от първа линия с иринотекан. Сто и пет пациенти са били рандомизирани в групата с 5-FU/FA + плацебо и 104 пациенти в групата с 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg през 2 седмици). Лечението във всички групи е продължавало до прогресия на заболяването. Добавянето на Avastin 5 mg/kg през две седмици към 5-FU/FA е довело до по-висока степен на обективно повлияване, значимо по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапия с 5-FU/FA, приложена самостоятелно.

  AVF0780g

  Това е рандомизирано, активно контролирано, отворено клинично изпитване фаза ІІ за оценка на Avastin в комбинация с 5-FU/FA като лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином. Медианата на възрастта е била 64 години. 19 % от пациентите са получили преди това химиотерапия, а 14 % са били с предшестваща лъчетерапия. Седемдесет и един пациенти са били рандомизирани да получават болус 5-FU/FA или 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg през 2 седмици). Трета група от 33 пациенти са получавали болус 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg през 2 седмици). Пациентите са били лекувани до прогресия на заболяването. Първичните крайни точки на клиничното изпитване са били степента на обективно повлияване и преживяемостта

  без прогресия на заболяването. Добавянето на Avastin 5 mg/kg през две седмици към 5-FU/FA е довело до по-висока степен на обективно повлияване, по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването и тенденция към по-продължителна преживяемост в сравнение с химиотерапията с 5-FU/FA самостоятелно (вж. Таблица 5). Тези данни за ефикасност отговарят на резултатите от клиничното изпитване AVF2107g.

  Данните за ефикасността от клиничните изпитвания AVF0780g и AVF2192g, изследващи Avastin в комбинация с химиотерапия с 5-FU/FA, са обобщени в Таблица 5.

  Таблица 5 Резултати за ефикасност в клинични изпитвания AVF0780g и AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA +Avastinа	5-FU/FA +Avastinб	5-FU/FA +плацебо	5-FU/FA +Avastin
  Брой пациенти	36	35	33	105	104
  Обща преживяемост
  Медиана на времето (месеци)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95 % CI				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
  Коефициент на рискв	-	0,52	1,01		0,79
  р-стойност		0,073	0,978		0,16
  Преживяемост без прогресия
  Медиана на времето (месеци)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Коефициент на риск		0,44	0,69		0,5
  р-стойност	-	0,0049	0,217		0,0002
  Обща степен на повлияване
  Степен (процент)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95 % доверителен интервал	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
  р-стойност		0,029	0,43		0,055
  Продължителност на повлияване
  Медиана на времето (месеци)	НД	9,3	5,0	6,8	9,2
  Проценти 25-75 (месеци)	5,5 - НД	6,1 - НД	3,8 – 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

  а5 mg/kg през 2 седмици

  б10 mg/kg през 2 седмици

  вПо отношение на контролната група НД = не е достигнато

  NO16966

  Това е фаза ІІІ, рандомизирано, двойно-сляпо (по отношение на бевацизумаб) клинично изпитване, изпитващо Avastin 7,5 mg/kg в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX), прилагано по 3-седмична схема; или Avastin 5 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус, последвано от 5-флуороурацил в инфузия с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагано по 2-седмична схема. Изпитването се състои от две части: начална отворена част с 2 групи (част I), при която пациентите са рандомизирани в две групи с различно лечение (XELOX и FOLFOX-4) и последваща част с 4 групи, 2 × 2 факторална, (част II), при която пациентите са рандомизирани в четири групи на лечение (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). В част II назначението на лечението е било двойно-сляпо по отношение на Avastin.

  Приблизително 350 пациенти са рандомизирани във всяка от 4-те изпитвани групи в част II на изпитването.

  Таблица 6 Схеми на лечение в изпитване NO16966 (МКРК)

  	Лечение	Начална доза	Схема
  FOLFOX-4	Оксалиплатин	85 mg/m2 i.v. 2 ч.	Оксалиплатин в ден 1
  или	Левковорин	200 mg/m2 i.v. 2 ч.	Левковорин в ден 1 и 2
  FOLFOX-4 +Avastin			5-флуороурацил i.v. болус/инфузия, всяка в ден 1 и 2
  	5-флуороурацил	400 mg/m2 i.v.болус, 600 mg/m2i.v. 22 ч.
  	Плацебо илиAvastin	5 mg/kg i.v. 30-90мин.	Ден 1, преди FOLFOX-4, на всеки 2 седмици
  XELOX	Оксалиплатин	130 mg/m2 i.v. 2 ч.	Оксалиплатин в ден 1
  илиXELOX+ Avastin	Капецитабин	1000 mg/m2 2 пъти дневно перорално	Капецитабин перорално 2 пъти дневно за 2 седмици (последвано от 1 седмица без лечение)
  	Плацебо илиAvastin	7,5 mg/kg i.v. 30-90мин.	Ден 1, преди XELOX, през3 седмици
  5-флуороурацил: i.v. болус инжекция веднага след левковорин

  Първичният показател за ефикасност в изпитването е продължителността на преживяемостта без прогресия. При това изпитване са поставени две основни цели: да се докаже, че XELOX е не по-малко ефективна схема от FOLFOX-4 и да се докаже, че Avastin в комбинация с химиотерапия с FOLFOX-4 или XELOX е по-ефикасна схема от химиотерапия самостоятелно. И двете основни цели са постигнати:

• При общото сравнение е доказана не по-лоша ефикасност в групите с XELOX в сравнение с групите с FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресия и на общата преживяемост в популацията според протокола, отговаряща на критериите за включване.

• При общото сравнение е доказана по-добра ефикасност в групите с Avastin в сравнение с групите само с химиотерапия по отношение на преживяемостта без прогресия в ITT популацията (Таблица 7).

Вторичните анализи на преживяемост без прогресия (ПБП) на заболяването, въз основа на оценка на отговорите ‘on-treatment’, потвърждават значимо по-голямата клинична полза при пациентите, лекувани с Avastin (анализите са показани в Таблица 7), което съответства на статистически по-значимата полза, наблюдавана при сборния анализ.

Таблица 7 Основни резултати за ефикасност при анализа за доказване на по-добра ефикасност (ITT популация, изпитване NO16966)

* Анализ на общата преживяемост при дата на заключване на клиничните данни 31 януари 2007 г.

** Първичен анализ при дата на заключване на клиничните данни 31 януари 2006 г.

a По отношение на контролната група

В подгрупата със схема на лечение FOLFOX медианата на ПБП е 8,6 месеца при плацебо и 9,4 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, HR = 0,89 ; 97,5 % CI = [0,73; 1,08]; р-стойност = 0,1871, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 7,4 спрямо 9,3 месеца, HR = 0,77 ; 97,5 % CI = [0,63; 0,94]; р-стойност = 0,0026.

Медианата на обща преживяемост е 20,3 месеца при плацебо и 21,2 месеца при пациентите, лекувани с бевацизумаб, в подгрупата със схема на лечение FOLFOX, HR = 0,94 ; 97,5 %

CI = [0,75; 1,16]; р-стойност = 0,4937, съответните резултати в подгрупата със схема на лечение XELOX са 19,2 спрямо 21,4 месеца, HR = 0,84; 97,5 % CI = [0,68; 1,04]; р-стойност = 0,0698.

ECOG E3200

Това е рандомизирано, активно контролирано, отворено клинично изпитване фаза ІІІ, изпитващо Avastin 10 mg/kg в комбинация с левковорин с 5-флуороурацил болус и след това инфузия с 5-флуороурацил, с оксалиплатин интравенозно (FOLFOX-4), прилагани по 2-седмична схема при вече лекувани пациенти (втора линия) с авансирал колоректален карцином. В групите с химиотерапия в схемата с FOLFOX-4 са използвани същите дози и схема, показана в Таблица 6 за клинично изпитване NO16966.

Първичният показател за ефикасност в изпитването е общата преживяемост, определена като времето от рандомизиране до смърт поради всякаква причина. Осемстотин двадесет и девет пациенти са рандомизирани (292 FOLFOX-4, 293 Avastin +_FOLFOX-4 и 244 Avastin монотерапия). Добавянето на Avastin към FOLFOX-4 води до статистически значимо

удължаване на преживяемостта. Наблюдавани са и статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия и на степента на обективно повлияване (вж. Таблица 8).

Таблица 8 Резултати за ефикасност в изпитване E3200

Не е наблюдавана значима разлика в продължителността на общата преживяемост между пациентите, получавали монотерапия с Avastin, в сравнение с пациентите, лекувани с FOLFOX-

4. Преживяемостта без прогресия и степента на обективно повлияване са били по-ниски в групата с монотерапия с Avastin в сравнение с групата с FOLFOX-4.

ML18147

Това е рандомизирано, контролирано отворено клинично изпитване фаза III, изследващо приложението на Avastin 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия, базирана на флуоропиримидин спрямо самостоятелното приложение на химиотерапия, базирана на флуоропиримидин при пациенти с МКРК, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб.

Пациентите с хистологично потвърден МКРК и прогресия на заболяването са рандомизирани 1:1 до 3 месеца след преустановяване на първата линия на лечение с бевацизумаб за получаване на химиотерапия, базирана на флуоропиримидин/оксалиплатин или флуоропиримидин/иринотекан (смяната на химиотерапията е в зависимост от първата линия на химиотерапия) със или без бевацизумаб. Лечението е прилагано до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. Първичният показател за изхода е общата преживяемост, определена като времето от рандомизацията до настъпването на смърт по каквато и да е причина.

Рандомизирани са общо 820 пациенти. Добавянето на бевацизумаб към химиотерапия, базирана на флуоропиримидин води до статистически значимо удължаване на преживяемостта при пациенти с МКРК, които са прогресирали при първа линия на лечение със схема, съдържаща бевацизумаб (ITT = 819) (вж. Таблица 9).

Таблица 9 Резултати за ефикасност при проучване ML18147 (ITT популация)

a 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици

Наблюдавано е също статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия. Степента на обективно повлияване е ниска и в двете групи на лечение и разликата не е значима.

Проучване Е3200 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 5 mg/kg седмично при пациенти, нелекувани с бевацизумаб, докато проучване ML18147 използва еквивалентна доза бевацизумаб от 2,5 mg/kg седмично при пациенти, лекувани преди това с бевацизумаб.

Кръстосаното сравнение на данните за ефикасност и безопасност на изпитванията е ограничено поради разликите между тези проучвания, най-вече по отношение на популациите пациенти, предшестваща експозиция на бевацизумаб и химиотерапевтичните схеми. И двете еквивалентни дози бевацизумаб - 5 mg/kg седмично и 2,5 mg/kg седмично, водят до статистически значима полза по отношение на ОП (HR 0,751 при проучване Е3200; HR 0,81 при проучване ML18147) и ПБП (HR 0,518 при проучване Е3200; HR 0,68 при проучване ML18147). По отношение на безопасността се наблюдава по-висока обща честота на нежелани реакции от степен 3-5 при проучване Е3200 в сравнение с проучване ML18147.

Метастазирал рак на млечната жлеза (МРМЖ)

Две големи клинични изпитвания фаза III са предназначени да изследват ефекта от лечението с Avastin в комбинация с три отделни химиотерапевтични средства, измерен чрез първична крайна точка - ПБП. Клинично и статистически значимо подобрение на ПБП е наблюдавано в двете клинични изпитвания.

По-долу са обобщени резултатите от ПБП за отделните химиотерапевтици, включени в показанието:

• Изпитване E2100 (паклитаксел)

  • увеличаване на медианата на ПБП 5,6 месеца, HR 0,421 (p < 0,0001; 95 % CI 0,343; 0,516)

• Изпитване AVF3694g (капецитабин)

  • увеличаване на медианата на ПБП от 2,9 месеца, HR 0,69 (p = 0,0002; 95 % CI 0,56; 0,84)

Допълнителни подробности за всяко клинично изпитване и резултатите са дадени по-долу.

ECOG E2100

Изпитването Е2100 е отворено, рандомизирано, активно-контролирано многоцентрово клинично изпитване, оценяващо приложението на Avastin в комбинация с паклитаксел при локално рецидивиращ или метастазирал рак на млечната жлеза при пациенти, които не са получавали химиотерапия преди това за локално рецидивиращо и метастазирало заболяване. Пациентите са рандомизирани за лечение с паклитаксел самостоятелно (90 mg/m² интравенозно в продължение на 1 час веднъж седмично за три от четири седмици) или в комбинация с Avastin (10 mg/kg интравенозна инфузия през две седмици). Разрешено е предишно хормонално лечение на метастазиралото заболяване. Адювантна терапия с таксан е разрешена само ако е завършила най-малко 12 месеца преди участието в клиничното изпитване. Повечето от 722 пациенти в изпитването са били HER2-отрицателни (90 %), като малък брой болни (8 %) са били с неизвестен статус или доказано HER2-положителни (2 %), които преди това са били лекувани или са преценени като неподходящи за лечение с трастузумаб. Освен това, 65 % от пациентите са получили адювантна химиотерапия, включително предшестващо лечение с таксани при 19 % и с антрациклини при 49 %. Пациентите с метастази в централната нервна система, включително с предшестващо лечение или с резекция на мозъчните лезии, са изключени от изпитването.

В клиничното изпитване Е2100 пациентите са лекувани до прогресия на заболяването. Когато е било необходимо ранно преустановяване на химиотерапията, лечението с Avastin самостоятелно е продължавало до прогресия на заболяването. Характеристиките на пациентите в различните групи са подобни. Първичната крайна точка на това изпитване е преживяемост без прогресия (ПБП), въз основа на оценката на изследователите на изпитването относно прогресията на заболяването. Освен това е извършен също и независим преглед на първичната крайна точка. Резултатите от това изпитване са представени в Таблица 10.

Таблица 10 Резултати за ефикасност от клинично изпитване Е2100

* първичен анализ

Клинична полза от лечението с Avastin, измерена чрез ПБП, е наблюдавана във всички изследвани, предварително определени подгрупи (включително интервал без заболяване, брой на местата с метастази, предварително получаване на адювантна химиотерапия или статус на естрогенните рецептори /ЕР/).

AVF3694g

Проучване AVF3694g е многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III, предназначено за оценка на ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с химиотерапия в сравнение с химиотерапия плюс плацебо като първа линия на лечение на пациенти с HER2-отрицателен метастазирал или локално рецидивиращ рак на гърдата.

Химиотерапията е избрана по усмотрение на изследователя преди рандомизирането в съотношение 2:1 за получаване химиотерапия плюс Avastin или химиотерапия плюс плацебо. Изборът на химиотерапия включва капецитабин, таксан (протеин-свързан паклитаксел, доцетаксел), средства на базата на антрациклини (доксорубицин/ циклофосфамид, епирубицин/ циклофосфамид, 5-флуороурацил/ доксорубицин / циклофосфамид, 5- флуороурацил / епирубицин / циклофосфамид), прилагани през три седмици (q3w). Avastin или плацебо е прилаган в доза от 15 mg/kg q3w.

Това проучване включва фаза на заслепено лечение, незадължителна открита фаза след прогресия и фаза на проследяване на преживяемостта. По време на фазата на заслепено лечение пациентите получават химиотерапия и изпитвания лекарствен продукт (Avastin или плацебо) през 3 седмици до настъпване на прогресия на заболяването, токсичност, ограничаваща лечението или смърт. След документирана прогресия на заболяването пациентите, които се включват в незадължителната открита фаза, може да получават открито Avastin заедно с широка гама терапии от втора линия.

Статистическите анализи са извършени независимо за 1) пациенти, получавали капецитабин в комбинация с Avastin или плацебо; 2) пациенти, получавали химиотерапия на базата на таксан или антрациклин в комбинация с Avastin или плацебо. Първичната крайна точка на клиничното изпитване е ПБЗ според оценката на изследователя. Освен това, първичната крайна точка е оценявана също и от независима надзорна комисия (IRC).

Резултатите в това клинично изпитване от крайните анализи, определени в протокола за преживяемостта без заболяване и степента на повлияване при независима кохорта с капецитабин от проучване AVF3694g, са представени в Таблица 11. Резултатите от изследователския анализ на общата преживяемост, които включват допълнителни 7 месеца на проследяване (приблизително 46 % от пациентите са починали) също са представени.

Процентът пациенти, получавали Avastin в откритата фаза, е 62,1 % в групата с капецитабин + плацебо и 49,9 % в групата капецитабин + Avastin.

Таблица 11 Резултати за ефикасност при проучване AVF3694g: – капецитабин ^a и

Avastin/ плацебо (Cap+ Avastin/Pl)

a1000 mg/m2 перорално два пъти дневно в продължение на 14 дни, прилагани през 3 седмици. бСтратифицираният анализ включва всички събития на прогресия и смърт с изключение на тези, при които е започната терапия извън протокола (ТИП) преди документиране на прогресията; данните от тези пациенти са извадени преди последната оценка на тумора преди началото на ТИП.

Извършен е нестратифициран анализ на ПБП (оценена от изследователя), който не взема предвид извънпротоколната терапия преди прогресията на заболяването. Резултатите от тези анализи са много подобни на първичните резултати за ПБП.

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД)

Първа линия на лечение на несквамозен НДКРБД в комбинация с химиотерапия на базата на платина

Безопасността и ефикасността на Avastin, добавен към химиотерапия на базата на платина, при лечение от първа линия при пациенти с несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), са изследвани в изпитвания E4599 и BO17704. Изпитване E4599 с доза от 15 mg/kg бевацизумаб през 3 седмици показва полза по отношение на общата преживяемост. Изпитване BO17704 показва, че приложението и на двете дози бевацизумаб – 7,5 mg/kg през 3 седмици и

15 mg/kg през 3 седмици, води до увеличение на преживяемостта без прогресия и на степента на повлияване.

E4599

E4599 е отворено, рандомизирано, активно контролирано, многоцентрово клинично изпитване, което оценява Avastin като лечение от първа линия при пациенти с локално авансирал (стадий IIIb със злокачествен плеврален излив), метастазирал или рецидивиращ НДКРБД, с различна от преобладаваща сквамозноклетъчна хистология.

Пациентите са рандомизирани за лечение с химиотерапия на базата на платина (паклитаксел 200 mg/m² и карбоплатин AUC = 6,0, прилагани и двете чрез интравенозна инфузия (паклитаксел/карбоплатин-ПК) на 1-ви ден на всеки 3-седмичен цикъл в продължение на до 6 цикъла или с ПК в комбинация с Avastin в доза от 15 mg/kg интравенозна инфузия на 1-ви ден от всеки 3-седмичен цикъл. След завършване на шест цикъла химиотерапия с карбоплатин-паклитаксел или след преждевременно преустановяване на химиотерапията пациентите от групата с Avastin + карбоплатин-паклитаксел са продължили да получават Avastin като монотерапия през 3 седмици до прогресия на заболяването. Осемстотин седемдесет и осем пациенти са рандомизирани в двете групи.

По време на изпитването 32,2 % (136/422) от пациентите, участващи в него, са получили

7-12 пъти Avastin, а 21,1 % (89/422) от пациентите са получили 13 или повече пъти Avastin.

Първичната крайна точка е продължителността на преживяемост. Резултатите са представени в Таблица 12.

Таблица 12 Резултати за ефикасност в изпитване E4599

При експлораторен анализ, степента на ползата от Avastin за общата преживяемост е по-слабо изразена в подгрупата пациенти без хистология на аденокарцином.

BO17704

Изпитване BO17704 е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване фаза ІІІ на Avastin, добавен към цисплатин и гемцитабин, в сравнение с плацебо, цисплатин и гемцитабин при пациенти с локално авансирал (стадий IIIb с метастази в супраклавикуларен лимфен възел или злокачествен плеврален или перикардиален излив), метастазирал или рецидивиращ несквамозен НДКРБД, които преди това не са получавали химиотерапия. Първичната крайна точка е била преживяемост без прогресия, вторичните крайни точки на изпитването включват продължителност на обща преживяемост.

Пациентите са рандомизирани за химиотерапия на базата на платина, цисплатин 80 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и гемцитабин 1250 mg/m² интравенозна инфузия на ден 1-ви и 8-ми от цикъла през 3 седмици в продължение на до 6 цикъла (цисплатин/гемцитабин-ЦГ) с плацебо или ЦГ с Avastin в доза от 7,5 или 15 mg/kg интравенозна инфузия на ден 1-ви от цикъла през 3 седмици. В групите с Avastin пациентите са получавали Avastin самостоятелно през 3 седмици до прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.

Резултатите от изпитването показват, че 94 % (277 / 296) от пациентите, които са подлежали на включване, са продължили да получават бевацизумаб самостоятелно в цикъл 7. Голям процент от пациентите (приблизително 62 %) са продължили да получават различни видове противоракова терапия, невключена в протокола на изпитването, което може да е повлияло анализа на общата преживяемост.

Резултатите по отношение на ефикасността са представени в Таблица 13.

Таблица 13 Резултати за ефикасност в изпитване BO17704

a пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво

Първа линия на лечение на несквамозен НДКРБД с EGFR активиращи мутации в комбинация с ерлотиниб

JO25567

Проучване JO25567 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза II, проведено в Япония за оценка на ефикасността и безопасността на Avastin, прилаган в допълнение към ерлотиниб при пациенти с несквамозен НДКРБД с EGFR активиращи мутации (делеция в екзон 19 или мутация в екзон 21 L858R), които не са получавали преди това системна терапия за стадий IIIB/IV или рецидивиращо заболяване.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП) въз основа на оценка при независим преглед на данните. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост, степен на повлияване, степен на контрол на заболяването, продължителност на повлияване и безопасност.

EGFR мутационният статус е определен за всеки пациент преди скрининга и 154 пациенти са рандомизирани да получават ерлотиниб + Avastin (ерлотиниб 150 mg перорално дневно + Avastin [15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици]) или монотерапия с ерлотиниб (150 mg перорално дневно) до прогресия на заболяването (ПЗ) или неприемлива токсичност. При липса на ПЗ, преустановяването на един от компонентите на изпитваното лечение в групата на ерлотиниб + Avastin не е доведо до преустановяване на другия компонент от изпитваното лечение, както е определено в протокола на изпитването.

Резултатите за ефикасност на проучването са представени в Таблица 14.

Таблица 14 Резултати за ефикасност при проучване JO25567

# Рандомизирани са общо 154 пациенти (ECOG функционален статус 0 или 1). Двама от рандомизираните пациенти са прекратили участие в изпитването преди да получат изпитваното лечение.

^ Заслепен независим преглед (определен по протокол първичен анализ).

* Експлораторен анализ: окончателен анализ на ОП при дата на заключване на клиничните данни 31

октомври 2017 г., приблизително 59% от пациентите са починали.

CI, доверителен интервал; HR, коефициент на риск от нестратифициран Cox регресионен анализ; НД, не е достигнато.

Авансирал и/или метастазирал бъбречноклетъчен карцином (МБКК)

Avastin в комбинация с интерферон алфа-2a за лечение от първа линия на авансирал и/или метастазирал бъбречноклетъчен карцином (BO17705)

Това е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване фаза III, проведено с цел оценка на ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с интерферон (IFN) алфа-2a в сравнение с IFN алфа-2a самостоятелно, като първа линия на лечение при МБКК. Шестотин четиридесет и деветте рандомизирани пациенти (641 лекувани) са имали статус на представяне по Karnofsky (KPS) ≥70 %, липса на метастази в ЦНС и адекватна функция на органите. На пациентите е извършена нефректомия при първичен карцином на бъбречните клетки. Avastin 10 mg/kg е бил даван на всеки 2 седмици до прогресия на заболяването. IFN алфа-2a е даван до 52 седмици или до прогресия на заболяването в препоръчителна начална доза от 9 MIU три пъти седмично, което позволява намаление на дозата до 3 MIU три пъти седмично в 2 стъпки. Пациентите са

стратифицирани по страни и скор на Motzer, като групите за лечение са балансирани добре по отношение на прогностичните фактори.

Първичната крайна точка е общата преживяемост с вторични крайни точки на изпитването, които включват преживяемост без прогресия. Добавянето на Avastin към IFN-алфа-2a значително повишава ПБП и степента на обективно туморно повлияване. Тези резултати се потвърждават от независим рентгенографски преглед. Удължаването на общата преживяемост като първична крайна точка с 2 месеца обаче не е статистически значимо (HR= 0,91). Голям процент от пациентите (приблизително 63 % IFN/плацебо; 55 % Avastin/IFN) са получили различни неспецифични видове противотуморно лечение след изпитването, включително антинеопластични средства, които може да са се отразили на анализа на общата преживяемост.

Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 15.

Таблица 15 Резултати за ефикасност в изпитване BO17705

Експлораторен многовариантен Cox регресионен модел, който използва обратна селекция, показва, че следните изходни прогностични фактори са силно свързани с преживяемостта, независимо от лечението: пол, брой на бели кръвни клетки, тромбоцити, загуба на тегло през 6-те месеца преди включването в изпитването, брой на местата с местастази, сумата на

най-големите диаметри на таргетните лезии, скор на Motzer. Коригирането според тези изходни фактори води до коефициент на риск от лечението от 0,78 (95 % CI [0,63 ; 0,96], p=0,0219), показващ намаление с 22 % на риска от смърт при пациентите в групата с Avastin+ IFN алфа-2a в сравнение с групата с IFN алфа-2a.

Деветдесет и седем пациенти в групата с IFN алфа-2a и 131 пациенти в групата с Avastin са намалили дозата на IFN алфа-2a от 9 MIU до 6 или 3 MIU три пъти седмично, както предварително е уточнено в протокола. Намаляването на дозата на IFN алфа-2a изглежда не се отразява на ефикасността от комбинацията на Avastin и IFN алфа-2a според честотата на ПБП

без събития във времето, както е доказано при анализ на подгрупите. Сто тридесет и един (131) пациенти в групата с Avastin + IFN алфа-2a, които са намалили и поддържали дозата на IFN алфа-2a на 6 или 3 MIU по време на изпитването, са показали на 6, 12 и 18 месеца степен на ПБП без събития от съответно 73, 52 и 21 %, в сравнение с 61, 43 и 17 % в общата популация пациенти, получаващи Avastin + IFN алфа-2a.

AVF2938

Това е рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване фаза II, изследващо Avastin 10 mg/kg в 2-седмична схема, със същата доза Avastin в комбинация с ерлотиниб 150 mg дневно при пациенти с метастазирал светлоклетъчен БКК. Общо 104 пациенти са рандомизирани за лечение в това изпитване, 53 с Avastin 10 mg/kg на всеки 2 седмици плюс плацебо и 51 с Avastin 10 mg/kg на всеки 2 седмици плюс ерлотиниб 150 mg дневно. Анализът на първичната крайна точка не показва разлика между групата с Avastin + плацебо и групата Avastin + ерлотиниб (медиана на ПБП 8,5 спрямо 9,9 месеца). По седем пациенти във всяка група са имали обективно повлияване. Добавянето на ерлотиниб към бевацизумаб не е довело до подобрение на ОП (HR = 1,764; p=0,1789), продължителността на обективно повлияване (6,7 срещу 9,1 месеца) или времето до прогресиране на симптомите (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Това е рандомизирано клинично изпитване фаза II, проведено за сравняване на ефикасността и безопасността на бевацизумаб с плацебо. Общо 116 пациенти са рандомизирани да получават бевацизумаб 3 mg/kg през 2 седмици (n = 39), 10 mg/kg през 2 седмици (n = 37) или плацебо

(n = 40). Междинният анализ е показал, че има значимо удължаване на времето до прогресия на заболяването в групата с 10 mg/kg в сравнение с групата с плацебо (коефициент на риск 2,55;

p < 0,001). Има малка разлика с гранична статистическа значимост между времето до прогресия на заболяването в групата с 3 mg/kg и при групата с плацебо (коефициент на риск 1,26;

p = 0,053). Четирима пациенти са имали обективно (частично) повлияване и всички те са получавали бевацизумаб в доза от 10 mg/kg; степента на обективно повлияване за дозата от 10 mg/kg е 10 %.

Епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином

Първа линия на лечение на карцином на яйчниците

Безопасността и ефикасността на Avastin като първа линия на лечение на пациенти с епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином са изследвани в две фаза III клинични изпитвания (GOG-0218 и BO17707), които оценявaт ефекта на добавянето на Avastin към карбоплатин и паклитаксел, в сравнение със самостоятелна химиотерапевтична схема.

GOG-0218

Клиничното проучване GOG-0218 е фаза III многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с три групи, оценяващо ефекта на добавяне на Avastin към одобрената химиотерапевтична схема (карбоплатин и паклитаксел), при пациентки с напреднал (стадии IIIB, IIIC и IV, според версията за стадиране по FIGO от 1988 г.) епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

Пациентките, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб, предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия) или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

Общо 1 873 пациентки са рандомизирани в еднакво съотношение към следните три групи:

• CPP група: Пет цикъла с плацебо (започващи от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15 група: Пет цикъла с Avastin (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от приложение само на плацебо, общо до 15 месеца терапия

• CPB15+ група: Пет цикъла с Avastin (15 mg/kg на 3 седмици, започнали от цикъл 2), в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²), в продължение на 6 цикъла, последвани от продължителна употреба на Avastin (15 mg/kg на 3 седмици), като монотерапия, общо до 15 месеца.

  Повечето от пациентите, включени в проучването, са от бялата раса (87 % и в трите групи); средната възраст е 60 години в CPP и CPB15 групите и 59 години в CPB15+ групата, а 29 % от пациентите в CPP или CPB15 и 26 % in CPB15+групата са над 65-годишна възраст. Общо приблизително 50 % от пациентките имат 0 точки по GOG PS на изходно ниво, 43 % имат 1 точка по GOG PS и 7 % - 2 точки по GOG PS. Повечето пациенти имат EOC (82 % при CPP и CPB15, 85 % при CPB15+), следвано от PPC (16 % при CPP, 15 % при CPB15, 13 % при CPB15+) и FTC (1 % при CPP, 3 % при CPB15, 2 % при CPB15+). Повечето от пациентите са имали серозен хистологичен тип аденокарцином (85 % при CPP и CPB15, 86 % при CPB15+). Общо приблизително 34 % от пациентите са FIGO стадий III, с оптимален регрес и макроскопски с остатъчно заболяване, 40 % са в стадий III със субоптимален регрес и 26 % са пациенти в стадий IV.

  Първичната крайна точка е ПБП, въз основа на оценката на изследователя за прогресия основаваща се на резултатите от скенера или нивата на CA 125, или на симптоматично влошаване по протокола. В допълнение е проведен предварително специфициран анализ на данните, оценяващи CA-125 прогресията на събитията, както и независим преглед на ПБП, определена от резултатите от скенера.

  Изпитването постига своята първична цел за подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, болните, получавали бевацизумаб в доза 15 mg/kg на 3 седмици, в комбинация с химиотерапия и продължили да получават само бевацизумаб (CPB15+), имат клинично изразено и статистически значимо подобрение на ПБП.

  При пациентките, които са получавали само бевацизумаб в комбинация с химиотерапия и не са продължили лечение само с бевацизумаб (CPB15), не е наблюдавана клинично изразена полза по отношение на ПБП.

  Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 16.

  Таблица 16 Резултати за ефикасност от проучване GOG-0218

  Преживяемост без прогресия 1
  	CPP(n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Медиана ПБП (месеци)	10,6	11,6	14,7
  Коефициент на риск (95 % CI) 2		0,89(0,78, 1,02)	0,70(0,61, 0,81)
  p-стойност 3,4		0,0437	< 0,0001
  Честота на действителен отговор 5
  	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % пациенти с действителенотговор	63,4	66,2	66,0
  p-стойност		0,2341	0,2041
  Обща преживяемост 6
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Медиана ОП (месеци)	40,6	38,8	43,8
  Коефициент на риск (95 % CI) 2		1,07 (0,91, 1,25)	0,88 (0,75, 1,04)
  p-стойност 3		0,2197	0,0641

  1 Анализ на оценената от изследователя ПБП, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари, 2010 г.

  2 стратифициран коефициент на риск, отнасящ се за контролната група.

  3 Едностранна log-rank p-стойност

  4 При граница на p-стойността от 0,0116.

  5 Пациентки с измеримо заболяване на изходно ниво.

  6 Окончателен анализ на общата преживяемост, проведен при смъртта на 46,9 % от пациентките.

  Проведени са предварително специфицирани анализи на ПБП, всичките с крайна дата за събиране на данните 29 септември 2009 г. Резултатите от тези предварително специфицирани анализи са както следва:

• Анализът на ПБП, според оценката на изследователя, специфициран в протокола (без проверка за CA-125 прогресия или за терапия извън протокола [ТИП]), показва стратифициран коефициент на риск от 0,71 (95 % CI: 0,61-0,83, 1^но-странна log-rank

  p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 10,4 месеца в

  CPP групата и 14,1 месеца в CPB15+ групата.

• Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя (след проверка за CA-125 прогресия и ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95 % CI: 0,52-0,75, 1^но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 12,0 месеца в CPP групата и 18,2 месеца в CPB15+ групата.

• Анализът на ПБП, определен от независима етична комисия (проверка за ТИП), показва стратифициран коефициент на риск от 0,62 (95 % CI: 0,50-0,77, 1^но-странна log-rank p-стойност < 0,0001), когато CPB15+ се сравнява с CPP, с медиана на ПБП 13,1 в CPP групата и 19,1 месеца в CPB15+ групата.

  Подгруповите анализи на ПБП по стадий на заболяването и състояние на регрес са обобщени в Таблица 17. Тези резултати показват нечувствителност на метода на анализ на ПБП, както е показано в Таблица 16.

  Таблица 17 Резултати за ПБП¹ по стадий на заболяването и състояние на регрес от проучване GOG-0218

  Рандомизирани пациенти стадий III заболяване с оптимален регрес на заболяването 2,3
  	CPP(n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+(n = 216)
  Медиана на ПБП (месеци)	12,4	14,3	17,5
  Коефициент на риск (95 % CI)4		0,81(0,62, 1,05)	0,66(0,50, 0,86)
  Рандомизирани пациенти със стадий III заболяване със субоптимален регрес3
  	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
  Медиана на ПБП (месеци)	10,1	10,9	13,9
  Коефициент на риск (95 % CI)4		0,93(0,77, 1,14)	0,78(0,63, 0,96)
  Рандомизирани пациенти със стадий IV заболяване
  	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
  Медиана на ПБП (месеци)	9,5	10,4	12,8
  Коефициент на риск (95 %CI)4		0,90(0,70, 1,16)	0,64(0,49, 0,82)

  1 Анализ на ПБП според оценката на изследователя, специфициран в GOG протокола (без проверка за CA-125 прогресия, нито за ТИП преди прогресия на заболяването) с крайна дата за събиране на данните 25 февруари 2010 г.

  2 Със остатъчно заболяване макроскопски.

  3 3,7 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване.

  4 Отнасящ се за контролната група.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 е многоцентрово фаза III, рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване с две групи, сравняващо ефекта от добавяне на Avastin към карбоплатин плюс паклитаксел при пациенти след операция на епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином FIGO стадий I или IIA (степен 3 или само чиста клетъчна хистология; n = 142) или FIGO стадий IIB - IV (всички степени и всички хистологични типове, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). В това изпитване е използвана версията за стадиране по FIGO от 1988 г.

  Пациентите, които са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или предшестваща системна противоракова терапия за карцином на яйчниците (напр. химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитори на тирозин киназата или хормонална терапия) или предшестващо лъчелечение на корема или таза, са изключени от проучването.

  Общо 1528 пациентки са рандомизирани на равни части към следните две групи:

• CP група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла с продължителност от 3 седмици

• CPB7.5+ група: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) в продължение на 6 цикъла от 3 седмици плюс Avastin (7,5 mg/kg на 3 седмици) до 12 месеца (приложението на Avastin започва в цикъл 2 от химиотерапията, ако лечението е започнало до 4 седмици от операцията, или в цикъл 1, ако лечението е започнало повече от 4 седмици след операцията).

  Повечето от пациентките, включени в проучването, са били от бялата раса (96 %), средната възраст е 57 години в двете групи на лечение, 25 % от болните във всяка група на лечение са на възраст 65 години или повече и приблизително 50 % от пациентките са имали ECOG PS - 1; 7 % от пациентките във всяка група на лечение са имали ECOG PS - 2. Повечето от пациентите са имали EOC (87,7 %), следвано от PPC (6,9 %) и FTC (3,7 %) или комбинация от трите (1,7 %).

  Повечето пациенти са били FIGO стадий III (и двете 68 %), следвани от FIGO стадий IV (13 % и 14 %), FIGO стадий II (10 % и 11 %) и FIGO стадий I (9 % и 7 %). Болшинството пациенти във всяка група на лечение (74 % и 71 %) са имали на изходно ниво слабо диференцирани (степен 3) първични тумори. Честотата на всеки хистологичен подтип EOC е подобна в групите на лечение; 69 % от пациентите във всяка група на лечение са имали серозен хистологичен тип аденокарцином.

  Първичната крайна точка е ПБП, оценена от изследователя с помощта на RECIST.

  Изпитването постига първичната си цел на подобряване на ПБП. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) като първа линия на лечение, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза от 7,5 mg/kg на 3 седмици в комбинация с химиотерапия и са продължили да получават бевацизумаб до 18 цикъла, са имали статистически значимо подобрение на ПБП

  Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 18.

  Таблица 18 Резултати за ефикасност при проучване BO17707 (ICON7)

  Преживяемост без прогресия
  	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n =764)
  Медиана ПБП (месеци) 2	16,9	19,3
  Коефициент на риск [95 % CI] 2	0,86 [0,75; 0,98](p-стойност = 0,0185)
  Честота на действителен отговор 1
  Честота на отговор	CP(n = 277)	CPB7.5+ (n = 272)
  	54,9 %	64,7 %
  	(p-стойност = 0,0188)
  Обща преживяемост 3
  	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n = 764)
  Медиана (месеци)	58,0	57,4
  Коефициент на риск [95 % CI]	0,99 [0,85; 1,15](p-стойност = 0,8910)

  1 При пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво.

  2 Анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 30 ноември,

  2010 г.

  3 Окончателният анализ на общата преживяемост е направен, когато 46,7 % от пациентите са починали, с крайна дата за включване в анализа 31 март 2013 г.

  Първичният анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 28 февруари, 2010 г. показва нестратифициран коефициент на риск от 0,79 (95 % CI: 0,68-0,91, 2^ву-странна log-rank p-стойност 0,0010) с медиана на ПБП от 16,0 месеца в CP групата и 18,3 месеца в CPB7.5+ групата.

  Подгруповите анализи на ПБП според стадия на заболяването и състоянието на регрес са обобщени в Таблица 19. Тези резултати показват нечувствителност на метода на първичния анализ на ПБП, както е показано в Таблица 18.

  Таблица 19 Резултати за ПБП¹ според стадия на заболяването и състоянието на регрес от клинично проучване BO17707 (ICON7)

  Рандомизирани пациенти в стадий III с оптимален регрес на заболяването 2,3
  	CP(n = 368)	CPB7.5+(n = 383)
  Медиана ПБП (месеци)	17,7	19,3
  Коефициент на риск (95 % CI) 4		0,89(0,74, 1,07)
  Рандомизирани пациенти в стадий III със суб-оптимален регрес на заболяването3
  	CP(n = 154)	CPB7.5+ (n = 140)
  Медиана ПБП (месеца)	10,1	16,9
  Коефициент на риск (95 % CI)4		0,67(0,52, 0,87)
  Рандомизирани пациенти в стадий IV на болестта
  	CP (n = 97)	CPB7.5+ (n = 104)
  Медиана ПБП (месеци)	10,1	13,5
  Коефициент на риск (95 %CI)4		0,74(0,55, 1,01)

  1 Анализ на ПБП, според оценката на изследователя с крайна дата за събиране на данните 30 ноември,

  2010 г.

  2 С или без остатъчно заболяване макроскопски.

  3 5,8 % от общата рандомизирана популация пациенти са имали стадий IIIB заболяване.

  4 Отнасящ се за контролната група.

  Рецидивиращ карцином на яйчниците

  Ефикасността и безопасността на Avastin при лечение на рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби и първичен перитонеален карцином, са изследвани в три проучвания фаза III (AVF4095g, MO22224 и GOG-0213) при различни популации пациенти и схеми на химиотерапия.

• AVF4095g оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и гемцитабин, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• GOG-0213 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, последвано от бевацизумаб самостоятелно при пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

• MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомален доксорубицин при пациенти с платина-резистентен рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином.

  AVF4095g

  Безопасността и ефикасността на Avastin при лечение на пациентки с рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, чувствителен към лечение с платина, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване или лечение с бевацизумаб, са изследвани в едно рандомизирано, двойносляпо плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III (AVF4095g). Клиничното изпитване сравнява ефекта на добавяне на Avastin към химиотерапия с карбоплатин и гемцитабин и продължаване на Avastin като монотерапия до прогресия със самостоятелно приложение на карбоплатин и гемцитабин.

  В клиничното изпитване са включвани само пациентки с хистологично доказан карцином на яйчниците, първичен перитонеален карцином или карцином на фалопиевите тръби, рецидивирал > 6 месеца след химиотерапия на основата на платина, които не са получавали химиотерапия за рецидивиралото заболяване и не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб, други инхибитори на VEGF или други VEGF рецептор-прицелни агенти.

  Общо 484 пациентки с измеримо заболяване са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на:

  • Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1 000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно плацебо на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от плацебо самостоятелно (на всеки 3 седмици) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

  • Карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1000 mg/m² в дни 1 и 8) и едновременно Avastin (15 mg/kg ден 1) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 10 цикъла, последвани от Avastin (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност

  Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия въз основа на преценката на изследователя с помощта на модифициран RECIST 1.0. Допълнителните крайни точки включват обективен отговор, продължителност на отговора, обща преживяемост и безопасност. Извършен е също и независим преглед на първичната крайна точка.

  Резултатите от това клинично изпитване са обобщени в Таблица 20.

  Таблица 20 Резултати за ефикасност от проучване AVF4095

  Преживяемост без прогресия
  	Оценка на изследователя		Оценка на IRC
  	Плацебо+ C/G (n=242)	Avastin + C/G (n=242)	Плацебо+ C/G (n=242)	Avastin + C/G (n=242)
  Без проверка за ТИП
  Медиана ПБП(месеци)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Коефициент на риск(95 % CI)	0,524 [0,425, 0,645]		0,480 [0,377, 0,613]
  p-стойност	<0,0001		<0,0001
  С проверка за ТИП
  Медиана ПБП (месеци)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Коефициент на риск(95 % CI)	0,484 [0,388, 0,605]		0,451 [0,351, 0,580]
  p-стойност	<0,0001		<0,0001
  Честота на обективен отговор
  	Оценка на изследователя		Оценка на IRC
  	Плацебо + C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)	Плацебо + C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)
  % пациентки с обективен отговор	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
  p-стойност	<0,0001		<0,0001
  Обща преживяемост
  	Плацебо + C/G (n = 242)			Avastin + C/G (n = 242)
  Медиана ОП (месеци)	32,9			33,6
  Коефициент на риск(95 % CI)	0,952 [0,771, 1, 176]
  p-стойност	0,6479

  Подгруповите анализи на ПБП в зависимост от рецидивирането след последната терапия с платина са обобщени в Таблица 21.

  Таблица 21 Преживяемост без прогресия според времето от последната терапия с платина до рецидивирането

  	Оценка на изследователя
  Време от последната терапия с платина до рецидивирането	Плацебо+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)
  6- 12 месеца (n=202)
  Медиана	8,0	11,9
  Коефициент на риск(95 % CI)	0,41 (0,29 - 0,58)
  > 12 месеца (n=282)
  Медиана	9,7	12,4
  Коефициент на риск(95 % CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

  GOG-0213

  GOG-0213 е рандомизирано, контролирано, открито клинично изпитване фаза III, което изследва безопасността и ефикасността на Avastin при лечение на пациенти с рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, чувствителен към лечение с платина, които не са получавали преди това химиотерапия за рецидивиращо заболяване. Предишна антиангиогенна терапия не е изключващ критерий.

  Проучването оценява ефекта на добавяне на Avastin към карбоплатин + паклитаксел и продължаването на Avastin самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, в сравнение със самостоятелното приложение на карбоплатин + паклитаксел.

  Общо 673 пациенти са рандомизирани в еднакво съотношение към следните две групи на лечение:

• CP група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) на всеки 3

  седмици в продължение на 6 и до 8 цикъла.

• CPB група: Карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 mg/m² интравенозно) и едновременно Avastin (15 mg/kg) на всеки 3 седмици в продължение на 6 и до 8 цикъла, последвано от Avastin (15 mg/kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

  Повечето пациенти в CP групата (80,4 %) и CPB групата (78,9 %) са от бялата раса. Медианата на възрастта е 60,0 години в CP групата и 59,0 години в CPB групата. По-голямата част от пациентите (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) са във възрастовата категория < 65 години. На изходно ниво повечето пациенти в двете групи на лечение са имали GOG PS 0 (CP: 82,4 %: CPB; 80,7 %) или 1 (CP: 16,7 %: CPB; 18,1 %). Функционален статус 2 по GOG на изходно ниво е съобщен при 0,9 % от пациентите в CP групата и 1,2 % от пациентите в CPB групата.

  Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП). Основната вторична крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (ПБП). Резултатите са представени в Таблица 22.

  Таблица 22 Резултати за ефикасност^1,2 от проучване GOG-0213

  Първична крайна точка
  Обща преживяемост (ОП)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Медиана на ОП (месеци)	37,3	42,6
  Коефициент на риск (95 % CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680, 0,996]
  p-стойност	0,0447
  Коефициент на риск (95 % CI) (формуляр за регистрация)б	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
  p-стойност	0,0683
  Вторична крайна точка
  Преживяемост без прогресия (ПБП)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Медиана на ПБП (месеци)	10,2	13,8
  Коефициент на риск (95 % CI)	0,613 [CI: 0,521, 0,721]
  p-стойност	<0,0001

  1 Окончателен анализ ² Туморните оценки и оценките на отговора са определени от изследователите с помощта на

  GOG критериите на RECIST (Преработено ръководство на RECIST (версия 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

  ^a Коефициентът на риск е изчислен от пропорционални модели на риска по Cox, стратифицирани по продължителност на интервала без лечение с платина преди включването в това проучване, според eCRF (електронна клинична карта) и статус по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не (Да= рандомизирани да претърпят циторедукция или рандомизирани да не претърпят циторедукция; Не= не е кандидат или не дава съгласие за подлагане на циторедукция). ^б стратифицирани по продължителност на интервала без лечение преди включването в това проучване съгласно формуляра за регистрация и статуса по отношение на вторична хирургична циторедукция Да/Не.

  Клиничното изпитване е постигнало своята основна цел за подобряване на ОП. Лечението с Avastin с доза 15 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) в продължение на 6 и до 8 цикъла, последвано от Avastin до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност при данни, получени от eCRF, води до клинично значимо и статистически значимо подобрение в ОП, в сравнение с лечението с карбоплатин и паклитаксел самостоятелно.

  MO22224

  Проучването MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия при резистентен на платина рецидивиращ епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином. Това проучване е планирано като отворено, рандомизирано фаза III с две групи за оценка на бевацизумаб плюс химиотерапия (CT+BV) спрямо химиотерапия самостоятелно (CT).

  Общо 361 пациенти са включени в това изпитване и са получили химиотерапия (паклитаксел, топотекан, или пегилиран липозомен доксорубицин (PLD)) самостоятелно или в комбинация с бевацизумаб:

• CT група (химиотерапия самостоятелно):

  • Паклитаксел 80 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия в дни 1, 8, 15, и 22

    на всеки 4 седмици.

  • Топотекан 4 mg/m2 като 30-минутна интравенозна инфузия в дни 1, 8, и 15 на всеки 4 седмици. Алтернативно може да се приложи доза от 1,25 mg/m2 в продължение на 30 минути в дни 1–5 на всеки 3 седмици.

  • PLD 40 mg/m2 като интравенозна инфузия със скорост 1 mg/min само в ден 1 на всеки 4 седмици. След цикъл 1, лекарственият продукт може да се прилага като 1-часова инфузия.

• CT+BV група (химиотерапия плюс бевацизумаб):

  • Избраната химиотерапия е комбинирана с бевацизумаб 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици (или бевацизумаб 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако се използва в комбинация с топотекан 1,25 mg/m2 в дни 1–5 на всеки 3 седмици).

Подходящите за включване пациенти са имали епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален карцином, който е прогресирал в рамките на < 6 месеца от предшестваща терапия с платина, състояща се от най-малко 4 цикъла на терапия с платина.

Пациентките трябва да са имали очаквана продължителност на живот от ≥ 12 седмици и да не са получавали преди това лъчетерапия на таза и корема. Повечето пациентки са били с FIGO стадий IIIC или стадий IV. Повечето от болните в двете групи са имали ECOG функционален статус (PS) 0 (CT: 56,4 % срещу CT + BV: 61,2 %). Процентът на пациентките с ECOG PS от 1 или ≥ 2 е 38,7 % и 5,0 % в групата с CT и 29,8 % и 9,0 % в групата с CT + BV. Има информация за расовата принадлежност на 29,3 % от пациентките, като почти всички болни са били от бялата раса. Медианата на възрастта на пациентките е 61,0 (граница: 25–84) години. Общо 16 пациентки (4,4 %) са на възраст > 75 години. Общата честота на преустановяване поради нежелани събития е 8,8 % в групата с CT и 43,6 % в групата с CT + BV (предимно поради нежелани събития степен 2-3), а медианата на времето до преустановяване в групата с CT + BV е 5,2 месеца в сравнение с 2,4 месеца в групата с CT. Честотата на преустановяване поради нежелани събития в подгрупата пациентки на възраст > 65 години е 8,8 % в групата с CT и

50,0 % в групата с CT + BV. HR за ПБП е 0,47 (95 % CI: 0,35, 0,62) и 0,45 (95 % CI: 0,31, 0,67) в

подгрупите < 65 и ≥ 65 съответно.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия, с вторични крайни точки, включващи степен на обективно повлияване и обща преживяемост. Резултатите са представени в

Таблица 23.

Таблица 23 Резултати за ефикасност от изпитване MO22224

Всички анализи, представени в тази таблица, са стратифицирани анализи.

* Първичният анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 14 ноември 2011 г.

**Рандомизирани пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво.

***Окончателният анализ на общата преживяемост е извършен при наблюдаването на 266 смъртни случаи, което представлява 73,7 % от включените пациенти.

Изпитването постига първичната си цел – подобрение на ПБП. В сравнение с пациентите с рецидивиращ, резистентен на платина карцином, лекувани с химиотерапия (паклитаксел, топотекан или PLD) самостоятелно, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза

10 mg/kg на всеки 2 седмици (или 15 mg/kg на всеки 3 седмици, ако е използван в комбинация с 1,25 mg/m² топотекан в дни 1-5 на всеки 3 седмици) в комбинация с химиотерапия и продължават да получават бевацизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, са имали статистически значимо подобрение на ПБП. Експлораторните анализи на ПБП и ОП според химиотерапевтичната кохорта (паклитаксел, топотекан и PLD) са обобщени в Таблица 24.

Таблица 24 Експлораторни анализи на ПБП и ОП според химиотерапевтичната кохорта

Рак на маточната шийка

GOG-0240

Ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с химиотерапия (паклитаксел и цисплатин, или паклитаксел и топотекан) при лечение на пациенти с персистиращ, рецидивиращ или метастазирал карцином на маточната шийка е оценена в проучване GOG-0240, рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване фаза III с четири рамена.

Общо 452 пациенти са рандомизирани да получават една от следните схеми:

• Паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m²

  интравенозно на Ден 2, всеки 3 седмици (q3w); или

  Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m²

  интравенозно на Ден 2 (q3w); или

  Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m²

  интравенозно на Ден 1 (q3w)

• Паклитаксел 135 mg/m² интравенозно за 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 2 (q3w); или Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 2 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 2 (q3w); или Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg/m² интравенозно на Ден 1 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 1 (q3w)

• Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно за 3 часа на Ден 1 и топотекан 0,75 mg/m²

  интравенозно за 30 минути на дни 1-3 (q3w)

• Паклитаксел 175 mg/m² интравенозно. за 3 часа на Ден 1 и топотекан 0,75 mg/m² интравенозно за 30 минути на дни 1-3 плюс бевацизумаб 15 mg/kg интравенозно на Ден 1 (q3w)

Подходящите за включване пациенти са имали персистиращ, рецидивиращ или метастазирал сквамозноклетъчен карцином, аденосквамозен карцином или аденокарцином на маточната шийка, които не са се повлияли от хирургично лечение и/или лъчетерапия, и които не са получавали предшестваща терапия с бевацизумаб или други VEGF инхибитори, или средства с мишена VEGF-рецептора.

Медианата на възрастта е 46,0 години (граници: 20-83) в групата само на химиотерапия и

48,0 години (граници: 22-85) в групата на химиотерапия + Avastin; като 9,3 % от пациентите в групата само на химиотерапия и 7,5 % от пациентите в групата на химиотерапия + Avastin са на възраст над 65 години.

От 452 пациенти, рандомизирани на изходно ниво, по-голямата част са от бялата раса (80,0 % в групата само на химиотерапия и 75,3 % в групата на химиотерапия + Avastin), имат сквамозноклетъчен карцином (67,1 % в групата само на химиотерапия и 69,6 % в групата на химиотерапия + Avastin), имат персистиращо/рецидивиращо заболяване (83,6 % в групата само на химиотерапия и 82,8 % в групата на химиотерапия + Avastin), имат метастази на 1-2 места (72,0 % в групата само на химиотерапия и 76,2 % в групата на химиотерапия + Avastin), имат засягане на лимфните възли (50,2 % в групата само на химиотерапия и 56,4 % в групата на химиотерапия + Avastin) и имат интервал без лечение с платина ≥ 6 месеца (72,5 % в групата само на химиотерапия и 64,4 % в групата на химиотерапия + Avastin).

Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Вторичните крайни точки за ефикасност включват преживяемост без прогресия и степен на обективно повлияване.

Резултатите от първичния анализ и проследяващия анализ са представени според лечението с

Avastin и според лечението в изпитването, съответно в Таблица 25 и Таблица 26.

Таблица 25 Резултати за ефикасност от изпитване GOG-0240 според лечението с

Avastin

1 Оценки по Kaplan-Meier

2 Пациенти и процент на пациентите с най-добро общо повлияване с потвърден CR или PR процент, изчислен по отношение на пациентите с измеримо заболяване на изходно ниво

3 95 % CI за една биноминална проба с използване на метода на Pearson-Clopper

4 Приблизителен 95 % CI за разликата от две стойности с използване на метода на Hauck-Anderson

5 Логаритмично преобразуван ранков тест (стратифициран)

6 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се счита за окончателен анализ

7 Проследяващият анализ е извършен с крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г.

8 p-стойността е показана само с описателна цел

Таблица 26 Резултати за обща преживяемост от проучване GOG-0240 според лечението в изпитването

1 Първичният анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 12 декември 2012 г. и се счита за окончателен анализ

2 Проследяващият анализ е извършен при крайна дата за събиране на данните 07 март 2014 г.; всички

p-стойности са показани само с описателна цел

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бевацизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация за одобрените показания при рак на гърдата, аденокарцином на дебелото черво и ректума, карцином на белите дробове (дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином), карцином на бъбрека и бъбречното легенче (с изключение на невробластом, нефробластоматоза, светлоклетъчен сарком, мезобластен нефром, бъбречен медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбрека), карцином на яйчниците (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), карцином на фалопиевите тръби (с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори), перитонеален карцином (с изключение на бластом и сарком) и карцином на шийката на матката, и карцином на матката.

Високостепенен глиом

Не е наблюдавана антитуморна активност в две по-ранни проучвания при общо 30 деца на възраст > 3 години с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом, лекувани с бевацизумаб и иринотекан (CPT-11). Няма достатъчно информация, за да се определи безопасността и ефикасността на бевацизумаб при деца с новодиагностициран високостепенен глиом.

• В едно клинично проучване с една група (PBTC-022), 18 деца с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом извън варолиевия мост (включително 8 с глиобластом [СЗО степен IV], 9 с анапластичен астроцитом [степен III] и 1 с анапластичен олигодендроглиом [степен III]) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) през две седмици и след това с бевацизумаб в комбинация с CPT-11 (125-350 mg/m²) веднъж на две седмици до прогресия. Няма обективен (частичен или пълен) радиологичен отговор (критерии на Macdonald). Токсичността и нежеланите реакции включват артериална хипертония и умора, както и исхемия на ЦНС с остър неврологичен дефицит.

• В ретроспективна серия в едно лечебно заведение, 12 последователно постъпили деца (2005 г. до 2008 г.), с рецидивиращ или прогресивен високостепенен глиом (3 със СЗО степен IV, 9 със степен III) са лекувани с бевацизумаб (10 mg/kg) и иринотекан

(125 mg/m²) през 2 седмици. Няма пълни отговори, като има 2 частични отговора (критерии на Macdonald).

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO25041) общо 121 пациенти на възраст ≥ 3 години до <18 години с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (high-grade glioma, HGG) са лекувани постоперативно с лъчетерапия (ЛТ) и адювантен темозоломид (T) със или без бевацизумаб: 10 mg/kg през

2 седмици интравенозно.

Проучването не постига първичната си крайна точка за доказване на значимо подобрение на преживяемостта без събития (ПБС) (оценка на Централната комисия за преглед на рентгенографските данни (Central Radiology Review Committee, CRRC)) след добавяне на бевацизумаб към рамото с ЛT/T в сравнение с рамото само с ЛT/T (HR = 1,44; 95 % CI: 0,90, 2,30). Тези резултати съответстват на резултатите от различни анализи на чувствителността и на съответните клинични подгрупи. Резултатите от всички вторични крайни точки (ПБС, оценена от изследователя, и ORR и ОП) не показват подобрение, свързано с добавянето на бевацизумаб към рамото с ЛT/T в сравнение с рамото само с ЛT/T.

Добавянето на Avastin към ЛT/T не показва клинична полза в проучване BO25041 при 60 пациенти – деца, подходящи за оценка, с новодиагностициран супратенториален или инфратенториален церебеларен или педункуларен високостепенен глиом (HGG) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Сарком на меките тъкани

В едно рандомизирано проучване фаза II (BO20924) общо 154 пациенти на възраст ≥ 6 месеца до <18 години с новодиагностициран метастазирал рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком, са лекувани със стандартно лечение (индукция IVADO/IVA+/-локална терапия, последвано от поддържаща терапия с винорелбин и циклофосфамид) със или без бевацизумаб (2,5 mg/kg/седмица) с обща продължителност на лечението приблизително 18 месеца. Към момента на окончателния първичен анализ, първичната крайна точка преживяемост без събитие (ПБС), оценена при независим централен преглед, не показва статистически значима разлика между двете рамена на лечение, HR 0,93 (95 % CI: 0,61, 1,41; p-стойност = 0,72). Разликата в ORR между двете рамена на лечение при малкото пациенти, които са имали измерим тумор на изходно ниво и потвърден отговор преди получаване на каквато и да е локална терапия, оценен при независим централен преглед, е 18 % (CI: 0,6 %, 35,3 %): 27/75 пациенти (36,0 %, 95 % CI: 25,2 %, 47,9 %) в рамото Chemo и 34/63 пациенти (54,0 %,

95 % CI: 40,9 %, 66,6 %) в рамото Bv+Chemo. Окончателните анализи на общата преживяемост (ОП) не показват значима клинична полза от добавянето на бевацизумаб към химиотерапия при тази популация пациенти.

В клинично изпитване BO20924 добавянето на Avastin към стандартното лечение не е показало клинична полза при подлежащите на оценка 71 пациенти деца (на възраст от 6 месеца до под 18-годишна възраст) с метастазирал рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Честотата на НС, включително НС степен ≥ 3 и сериозни нежелани събития (СНС), е сходна между двете рамена на лечение. И в двете рамена на лечение не са настъпили НС, водещи до смърт; всички смъртни случаи се отдават на прогресия на заболяването. Добавянето на безацизумаб към различните възможности за стандартно лечение изглежда се понася добре в тази педиатрична популация.

Фармакокинетичните данни на бевацизумаб са получени от десет клинични изпитвания при пациенти със солидни тумори. При всички клинични изпитвания бевацизумаб е прилаган чрез интравенозна инфузия. Скоростта на инфузията е зависела от поносимостта, като продължителността на началната инфузия е била 90 минути. Фармакокинетиката на бевацизумаб е линейна при дози, вариращи от 1 до 10 mg/kg.

Разпределение

Обичайната стойност за централния обем (Vc) е 2,73 l и 3,28 l съответно за мъже и жени, което е в границите, описани за IgGs и други моноклонални антитела. Обичайната стойност за периферния обем (Vp) е 1,69 l и 2,35 l съответно за мъже и жени, когато бевацизумаб се прилага едновременно с антинеопластични средства. След коригиране според телесното тегло мъжете са имали по-голям Vc (+ 20 %) в сравнение с жените.

Биотрансформация

Оценката на метаболизма на бевацизумаб при зайци след еднократна интравенозна доза от ¹²⁵І-бевацизумаб е показала, че метаболитният му профил е подобен на този, очакван при нативната IgG молекула, която не свързва VEGF. Метаболизмът и елиминирането на бевацизумаб са подобни на процесите при ендогенния IgG, т.e. предимно чрез протеолитичен катаболизъм в организма, включително в ендотелните клетки, като не се разчита предимно на елиминиране през бъбреците и черния дроб. Свързването на IgG с FcRn рецептор води до предотвратяване на клетъчния метаболизъм и до по-продължителен терминален полуживот.

Елиминиране

Стойността на клирънса е равна средно на 0,188 и 0,220 l дневно съответно за мъже и жени.

След коригиране според телесното тегло мъжете имат по-висок клирънс на бевацизумаб

(+ 17 %) в сравнение с жените. Според двукомпартиментния модел елиминационният полуживот е 18 дни при типичните пациенти-жени и 20 дни при типичните пациенти-мъже.

Ниските стойности на албумина и високо туморно натоварване обикновено са показателни за тежестта на заболяването. Клирънсът на бевацизумаб е приблизително с 30 % по-бърз при пациентите с ниски нива на серумния албумин и със 7 % по-бърз при пациенти с по-високо туморно натоварване в сравнение с типичния пациент с медианни стойности на албумин и туморно натоварване.

Фармакокинетика при специални популации

Популационната фармакокинетика е била анализирана при възрастни и педиатрични пациенти с цел оценка на ефектите на демографските характеристики. При възрастни пациенти резултатите не са показали значима разлика във фармакокинетиката на бевацизумаб по отношение на възрастта.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като бъбреците не са основният орган за метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като черният дроб не е основният орган за метаболизиране или екскреция на бевацизумаб.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на бевацизумаб е оценена при 152 деца, юноши и млади възрастни (7 месеца до 21 години, 5,9 до 125 kg) в 4 клинични проучвания при използване на популационен фармакокинетичен модел. Фармакокинетичните резултати показват, че

клирънсът и обемът на разпределение на бевацизумаб са сравними при педиатричните и млади

възрастни пациенти, когато се коригират спрямо телесното тегло, като има тенденция експозицията да се понижава при намаляване на телесното тегло. Възрастта не е свързана с фармакокинетиката на бевацизумаб, когато се вземе предвид телесното тегло.

Фармакокинетиката на бевацизумаб е добре охарактеризирана чрез ФК модел на педиатрична популация при 70 пациенти в проучване BO20924 (1,4 до 17,6 години; 11,6 до 77,5 kg) и 59 пациенти в проучване BO25041 (1 до 17 години; 11,2 до 82,3 kg). В проучване BO20924 експозицията на бевацизумаб по принцип е по-ниска в сравнение с типичен възрастен пациент при същата доза. В проучване BO25041 експозицията на бевацизумаб е подобна в сравнение с типичен възрастен пациент при същата доза. В двете проучвания има тенденция експозицията да се понижава при намаляване на телесното тегло.

Трехалоза дихидрат Натриев фосфат Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Наблюдаван е зависим от концентрацията профил на разграждане на бевацизумаб при разреждане с глюкозни разтвори (5 %).

Флакон (неотворен)

3 години.

Разреден лекарствен продукт

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба в продължение на 30 дни при 2 ºС до 8 ºС и допълнително в продължение на 48 часа при 2 ºС до 30 ºС в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2 ºС до 8 ºС, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).

Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствения продукт след разреждане вижте точка 6.3.

4 ml разтвор във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 100 mg

бевацизумаб.

16 ml разтвор във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 400 mg

бевацизумаб. Опаковка от 1 флакон.

Не разклащайте флакона.

Avastin трябва да се приготвя от медицински специалист като се използва асептична техника, за да се осигури стерилността на приготвения разтвор. За приготвянето на Avastin трябва да се използват стерилна игла и спринцовка.

Необходимото количество бевацизумаб трябва да се изтегли и разреди до нужния обем за приложение с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). Концентрацията на крайния разтвор на бевацизумаб трябва да бъде в границите от 1,4 mg/ml до 16,5 mg/ml. В по-голяма част от случаите необходимото количество Avastin може да бъде разредено с 0,9 % инжекционен разтвор на натриев хлорид до общ обем от 100 ml.

Преди прилагането им лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверят визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета.

Не е наблюдавана несъвместимост между Avastin и сакове от поливинил хлорид или полиолефин или системите за инфузия.

Avastin е само за еднократна употреба, тъй като продуктът не съдържа консерванти. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.