AUBAGIO 7 mg - Film-coated tablet

AUBAGIO е показан за лечение на възрастни пациенти и педиатрични пациенти на възраст над

10 години, с пристъпно-ремитентна множествена склероза (моля, направете справка с точка 5.1 за важна информация относно популацията, за която е установена ефикасност).

Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза.

Дозировка

Възрастни

При възрастни, препоръчителната доза терифлуномид е 14 mg веднъж дневно.

Педиатрична популация (възраст над 10 години)

При педиатрични пациенти (на възраст над 10 години), препоръчителната доза зависи от телесното тегло:

• Педиатрични пациенти с телесно тегло >40 kg: 14 mg веднъж дневно.

• Педиатрични пациенти с телесно тегло ≤40 kg: 7 mg веднъж дневно.

Педиатрични пациенти, които достигнат стабилно телесно тегло над 40 kg трябва да преминат на 14 mg

веднъж дневно.

Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна. Специални популации

Популация в старческа възраст

AUBAGIO трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на възраст 65 години и повече, поради недостатъчно данни за безопасност и ефикасност.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, които не провеждат диализа.

Не е правена оценка при пациенти с тежко бъбречно увреждане, които провеждат диализа. Терифлуномид е противопоказан при тази популация (вж. точка 4.3).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Терифлуномид е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация (възраст под 10 години)

Безопасността и ефикасността на терифлуномид при деца на възраст под 10 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Филмираните таблетки са предназначени за перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели с малко вода. AUBAGIO може да се приема със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не прилагат надеждна контрацепция по време на лечението с терифлуномид и след него, докато плазмените нива са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Трябва да се изключи бременност преди започване на лечението (вж. точка 4.6).

Кърмачки (вж. точка 4.6).

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, например придобит имунодефицитен синдром (СПИН).

Пациенти със значимо нарушение на костномозъчната функция или значима анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения.

Пациенти с тежка активна инфекция до оздравяване (вж. точка 4.4).

Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, подложени на диализа, тъй като липсва достатъчно клиничен опит за тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, например при нефротичен синдром.

Проследяване

Преди лечението

Преди започване на лечението с терифлуномид трябва да се оценят:

• кръвно налягане

• аланин аминотрансфераза/серумна глутамат-пируват трансаминаза (ALT/SGPT)

• пълна кръвна картина, включително диференциално броене на бели кръвни клетки и брой на тромбоцитите.

  По време на лечението

  По време на лечението с терифлуномид трябва да се проследяват:

• кръвно налягане

  • Периодично проверяване

• аланин аминотрансфераза/серумна глутамат-пируват трансаминаза (ALT/SGPT)

  • Чернодробните ензими трябва да се оценяват най-малко на всеки четири седмици през първите 6 месеца от лечението и редовно след това.

  • Да се обмисли допълнително проследяване, когато AUBAGIO се прилага при пациенти с предшестващи чернодробни нарушения, прилага се с други потенциално хепатотоксични лекарства, или в зависимост от наличието на клинични признаци и симптоми като необяснимо гадене, повръщане, болка в корема, умора, анорексия или жълтеница и/или тъмна урина. Чернодробните ензими трябва да се оценяват на всеки две седмици през първите 6 месеца от лечението и най-малко на всеки 8 седмици след това, в продължение на 2 години от началото на лечението.

  • При ALT/SGPT между 2 и 3 пъти над горната граница на нормата, проследяването трябва да се извършва ежеседмично.

• пълна кръвна картина трябва да се изследва според клиничните признаци и симптоми (напр. инфекции) по време на лечението.

  Процедура за ускорено елиминиране

  Елиминирането на терифлуномид от плазмата е бавно. Без процедура за ускорено елиминиране са необходими средно 8 месеца за достигане на плазмени концентрации под 0,02 mg/l, въпреки че поради индивидуални различия в клирънса на веществото, това може да отнеме до 2 години. Процедурата за ускорено елиминиране може да се приложи по всяко време след преустановяване на лечението с терифлуномид (вж. точки 4.6 и 5.2 за детайли относно процедурата).

  Чернодробни ефекти

  При пациенти, приемащи терифлуномид, са наблюдавани повишения на чернодробните ензими (вж. точка 4.8). Тези повишения са настъпили главно през първите 6 месеца от лечението.

  По време на лечението с терифлуномид са наблюдавани случаи на лекарственоиндуцирано чернодробно увреждане (drug-induced liver injury – DILI), понякога животозастрашаващо. Повечето случаи на DILI са възникнали с време до началото няколко седмици или няколко месеца след започване на лечението с терифлуномид, но DILI може да се появи и при продължителна употреба.

  Рискът за повишаване на чернодробните ензими и DILI при терифлуномид може да бъде по-висок при пациенти с предшестващо чернодробно нарушение, съпътстващо лечение с други хепатотоксични лекарства и/или консумация на значителни количества алкохол. Поради това пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на чернодробно увреждане.

  Терапията с терифлуномид трябва да се преустанови и да се обмисли ускорена процедура за елиминиране, ако има съмнение за чернодробно увреждане. Ако се потвърди повишение на чернодробните ензими (повече от 3 пъти над ГГН), терапията с терифлуномид трябва да се преустанови.

  В случай на преустановяване на лечението трябва да се провеждат чернодробни изследвания до нормализиране на нивата на трансаминазите.

  Хипопротеинемия

  Тъй като терифлуномид се свързва във висока степен с плазмените белтъци и степента на свързване зависи от концентрацията на албумин, при пациенти с хипопротеинемия, например при нефротичен синдром, се очаква плазмените концентрации на несвързания терифлуномид да са повишени.

  Терифлуномид не трябва да се прилага при пациенти в състояния на тежка хипопротеинемия. Кръвно налягане

  По време на лечение с терифлуномид може да настъпи повишаване на кръвното налягане (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се проверява преди започване на лечението с терифлуномид и периодично след това. Повишеното кръвно налягане трябва да се лекува по подходящ начин преди започване и по време на лечението с терифлуномид.

  Инфекции

  Започването на лечение с терифлуномид трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция до излекуването й.

  При плацебо-контролирани проучвания с терифлуномид не е наблюдавано увеличаване на сериозните инфекции (вж. точка 4.8).

  Случаи на херпес вирусни инфекции, включително орален херпес и херпес зостер са съобщавани с терифлуномид (вж. точка 4.8), някои от тях са сериозни, включително херпетичен менингоенцефалит и херпесна дисеминация. Те могат да се появят по всяко време в хода на лечението.

  Предвид имуномодулиращия ефект на терифлуномид, ако пациентът развие някоя сериозна инфекция, трябва да се обмисли спиране на лечението с AUBAGIO, а преди възобновяване на терапията трябва да се оценят отново ползите и рисковете. Поради дългия полуживот може да се обмисли ускорено елиминиране с холестирамин или въглен.

  Пациентите, получаващи AUBAGIO, трябва да бъдат инструктирани да уведомяват лекаря при поява на симптоми на инфекции. Пациентите с активни остри или хронични инфекции не трябва да започват лечение с AUBAGIO, докато инфекциите не бъдат излекувани.

  Безопасността на терифлуномид при индивиди с латентна туберкулозна инфекция не е установена, тъй като при клиничните изпитвания не е извършван систематично скрининг за туберкулоза. Пациентите с положителен резултат при скрининг за туберкулоза трябва да бъдат лекувани според стандартната медицинска практика преди терапията.

  Респираторни реакции

  Има съобщения за интерстициална белодробна болест (ИББ), както и случаи на белодробна хипертония при лечение с терифлуномид по време на постмаркетинговата употреба.

  Рискът може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за ИББ.

  ИББ може да се появи остро по всяко време на лечението с различнa клинична картина.

  ИББ може да бъде с летален изход. Нова поява или влошаване на белодробните симптоми, като например упорита кашлица и диспнея, могат да станат причина за преустановяване на лечението и за по-нататъшни изследвания при нужда. Ако е необходимо спиране на лекарствения продукт, трябва да се обмисли започване на процедура за ускорено елиминиране.

  Хематологични ефекти

  Наблюдавано е средно намаляване с по-малко от 15% спрямо изходното ниво, засягащо броя на белите кръвни клетки (вж. точка 4.8) Като предпазна мярка преди започване на лечението трябва да има скорошно изследване на пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и брой тромбоцити, както и изследване на пълна кръвна картина по време на лечението при необходимост според клиничните признаци и симптоми (например инфекции).

  При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а също и при пациенти с нарушена функция на костния мозък или при такива с риск от потискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е по-висок. При възникване на такива ефекти трябва да се обмисли процедурата за ускорено елиминиране (вж. по-горе) за намаляване на плазмените нива на терифлуномид. В случаи на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, AUBAGIO и всяко съпътстващо миелосупресивно лечение трябва да се преустановят и да се обмисли приложението на процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид.

  Кожни реакции

  Съобщени са случаи на сериозни кожни реакции, понякога с летален изход, включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (Drug Reaction with Eoseinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) при употреба на AUBAGIO.

  Ако се наблюдават кожни и/или лигавични реакции (улцерозен стоматит), които предизвикват съмнение за тежки генерализирани кожни реакции (синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза - синдром на Lyell или лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми), терифлуномид и всяко друго възможно свързано с тези реакции лечение трябва да се преустановят и незабавно да се приложи ускорена процедура. В такива случаи при пациентите не трябва да има повторна експозиция на терифлуномид (вж. точка 4.3).

  При употреба на терифлуномид се съобщава за нова поява на псориазис (включително пустулозен псориазис) и влошаване на съществуващ от преди псориазис. Може да се обмисли прекратяване на лечението и започване на процедура за ускорено елиминиране, като се вземе предвид заболяването на пациента и медицинската анамнеза.

  При пациенти, лекувани с AUBAGIO, е потенциално възможно да се появят кожни язви и заздравяването на раните да е по-бавно. Ако има съмнение, че образувана кожна язва е свързана с приема на AUBAGIO, ако кожните язви персистират въпреки подходяща терапия или ако има висок риск от нарушено заздравяване на рани след операция, обмислете преустановяване на приема на AUBAGIO и прилагане на процедура за ускорено елиминиране на лекарството. Решението за възобновяване на приема на AUBAGIO трябва да се основава на клинична преценка относно адекватното заздравяване на рани.

  Периферна невропатия

  При пациенти, приемащи AUBAGIO, има съобщения за случаи на периферна невропатия (вж. точка 4.8). Повечето пациенти са имали подобрение след преустановяване на лечението с AUBAGIO. Обаче е имало широка вариабилност в крайния изход, например при някои пациенти невропатията е отзвучала, а при други пациенти симптомите са персистирали. Ако пациент, приемащ AUBAGIO, развие потвърдена периферна невропатия, трябва да се обмисли преустановяване на терапията с AUBAGIO и извършване на процедура за ускорено елиминиране.

  Ваксинация

  Две клинични проучвания са показали, че ваксинациите към инактивиран неоантиген (първа ваксинация) или вече срещан антиген (повторна експозиция) са безопасни и ефективни по време на лечение с AUBAGIO. Употребата на живи атенюирани ваксини може да носи риск от инфекции и следователно трябва да се избягва.

  Имуносупресивни или имуномодулиращи терапии

  Тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид, не се препоръчва съпътстващо приложение на терифлуномид и лефлуномид.

  Съпътстващо приложение с антинеопластични и имуносупресивни терапии, използвани за лечение на МС, не е оценявано. Проучвания за безопасност, при които терифлуномид е прилаган съпътстващо с интерферон бета или с глатирамеров ацетат за срок до една година, не са показали някакви конкретни съображения за безопасност, но е наблюдавана по-висока честота на нежеланите реакции в сравнение с монотерапията с терифлуномид. Дългосрочната безопасност на тези комбинации при лечението на множествената склероза не е установена.

  Преминаване към/или от лечение с AUBAGIO

  На базата на клиничните данни, свързани със съпътстващото приложение на терифлуномид с интерферон бета или с глатирамеров ацетат, не се изисква период на изчакване при започване на терифлуномид след интерферон бета или глатирамеров ацетат, или при започването на интерферон бета или глатирамеров ацетат след терифлуномид.

  Поради дългия полуживот на натализумаб едновременна експозиция, и следователно имунни ефекти, могат да настъпват до 2-3 месеца след преустановяване на натализумаб, ако приложението на AUBAGIO е започнало веднага. Поради това е необходимо повишено внимание при преминаване на пациентите от натализумаб на AUBAGIO.

  Въз основа на полуживота на финголимод, за изчистването му от циркулацията е необходим период от 6 седмици без лечение, а за възстановяване на лимфоцитите в нормалните им граници е необходим период от 1 до 2 месеца след преустановяване на лечението с финголимод. Започването на AUBAGIO през този период ще има за резултат съпътстваща експозиция на финголимод. Това може да доведе до адитивен ефект върху имунната система, поради което се налага повишено внимание.

  При пациенти с МС медианата на t1/2z е била приблизително 19 дни след многократно приложение на дози от 14 mg. Ако се вземе решение за преустановяване на лечението с AUBAGIO, през периода, равен на 5 полуживота (приблизително 3,5 месеца, но може и да е по-дълъг при някои пациенти), започването на други терапии ще има за резултат съпътстваща експозиция на AUBAGIO. Това може да доведе до адитивен ефект върху имунната система, поради което се налага повишено внимание.

  Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций

  Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр. кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

  Педиатрична популация

  Панкреатит

  В педиатричното клинично изпитване са наблюдавани случаи на панкреатит, понякога остър, при пациенти, получаващи терифлуномид (вж. точка 4.8). Клиничните симптоми включват коремна болка, гадене и/или повръщане. При тези пациенти серумната амилаза и липаза са били повишени. Времето за поява варира от няколко месеца до три години. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на панкреатит. При съмнение за панкреатит трябва да се изследват панкреасните ензими и съответните лабораторни показатели. Ако се потвърди наличие на панкреатит, терифлуномид трябва да се преустанови и да се започне процедура за ускорено елиминиране (вж. точка 5.2).

  Лактоза

  Тъй като AUBAGIO таблетки съдържат лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

  Натрий

  Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.

Фармакокинетични взаимодействия на други вещества с терифлуномид

Основният път на биотрансформация на терифлуномид е хидролиза, а окислението е второстепенен път.

Мощни индуктори на цитохром P450 (CYP) и на транспортерите

Съпътстващото многократно приложение на дози (600 mg веднъж дневно в продължение на 22 дни) рифампицин (индуктор на CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), както и на индуктор на ефлуксните транспортери P-гликопротеин [P-gp] и протеин на резистентност на рак на гърдата [BCRP], с терифлуномид (70 mg еднинична доза) е довело до намаляване приблизително с 40% на експозицията на терифлуномид. Рифампицин и други известни мощни индуктори на CYP и транспортерите, като например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и жълт кантарион, трябва да се прилагат с повишено внимание по време на лечението с терифлуномид.

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи терифлуномид, да не бъдат лекувани с холестирамин или активен въглен, освен ако не се цели ускорено елиминиране, тъй като това води до бързо и значимо намаляване на плазмената концентрация. Смята се, че механизмът е свързан с прекъсване на ентерохепаталния кръговрат и/или с гастроинтестинална диализа на терифлуномид.

Фармакокинетични взаимодействия на терифлуномид с други вещества

Ефект на терифлуномид върху субстрати на CYP2C8: репаглинид

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно с 1,7 и с 2,4 пъти) след многократно приложение на терифлуномид, което показва, че терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание при употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, по време на лечение с терифлуномид.

Ефект на терифлуномид върху перорални контрацептиви: 0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58 и 1,54 пъти) и на Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33 и 1,41 пъти) след многократно приложение на терифлуномид. Въпреки че не се очаква това взаимодействие на терифлуномид да има неблагоприятно влияние върху ефикасността на пероралните контрацептиви, това трябва да се има предвид при избора и адаптирането на лечението с перорални контрацептиви, които се използват в комбинация с терифлуномид.

Ефект на терифлуномид върху субстрати на CYP1A2: кофеин

Многократно приложени дози терифлуномид намаляват средната Cmax и AUC на кофеина (субстрат на CYP1A2) съответно с 18% и 55%, което предполага, че терифлуномид може да е слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват внимателно по време на лечението с терифлуномид, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези лекарствени продукти.

Ефект на терифлуномид върху варфарин

Многократното приложение на дози терифлуномид не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че терифлуномид не е нито инхибитор, нито индуктор на CYP2C9.

Наблюдавано е обаче намаление с 25% на пиковите стойности на международното нормализирано съотношение (INR) при съпътстващо приложение на терифлуномид и варфарин в сравнение с самостоятелното приложение на варфарин. Поради това при съпътстващо приложение на варфарин с терифлуномид се препоръчва внимателно проследяване и монитиране на INR.

Ефект на терифлуномид върху субстрати на транспортера на органични аниони 3 (OAT3):

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно с 1,43 и с 1,54 пъти) след многократно приложение на терифлуномид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това се препоръчва повишено внимание, когато терифлуномид се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като например цефаклор, пеницилин G, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуроземид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект на терифлуномид върху субстрати на BCRP и/или субстрати на полипептиди B1 и B3, транспортиращи органични аниони (OATP1B1/B3):

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65 и 2,51 пъти) след многократно приложение на дози терифлуномид. Това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин, обаче, не е оказало явно влияние върху активността на HMG-CoA редуктазата. Препоръчва се намаляване с 50% на дозата на розувастатин при съпътстващото му приложение с терифлуномид. При останалите субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин,

доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибиторите на HMG-Co редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), при съпътстващо приложение с терифлуномид е необходимо повишено внимание. Пациентите трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на тези лекарствени продукти и да се обмисли намаляване на тяхната доза.

Приложение при мъже

Приема се, че рискът от медиирана от мъжа ембриофетална токсичност по време на лечение с терифлуномид е нисък (вж. точка 5.3).

Бременност

Има ограничени данни от употребата на терифлуномид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Терифлуномид може да предизвика сериозни вродени дефекти, когато се прилага по време на бременност. Терифлуномид е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и след лечението, докато плазмената концентрация на терифлуномид е над 0,02 mg/l. През този период жените трябва да обсъдят с лекуващия лекар всички свои намерения да спрат или да променят контрацепцията. Децата от женски пол и/или родителите/полагащите грижи за деца от женски пол трябва да бъдат информирани за необходимостта да се свържат с лекуващия лекар, след като детето от женски пол на лечение на AUBAGIO получи менструация. Необходимо е да се проведе консултация на новите пациенти с детероден потенциал относно контрацепцията и потенциалния риск за плода. Трябва да се обмисли насочване към гинеколог.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да преустановят AUBAGIO и незабавно да уведомят лекаря с цел извършване на тест за бременност, ако има някакво забавяне на менструацията или други причини да се подозира бременност, като при положителен резултат от изследването лекарят и пациентът трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е бързото намаляване на нивото на терифлуномид в кръвта, чрез прилагане на описаната по-долу процедура за ускорено елиминиране, при първото закъснение на менструацията, да доведе до намаляване на риска за фетуса.

При жени на лечение с терифлуномид, които желаят да забременеят, приложението на лекарствения продукт трябва да бъде спряно като се препоръчва и процедура за ускорено елиминиране, с цел по-бързо достигане на концентрация под 0,02 mg/l (вижте по-долу).

Ако не се приложи процедура за ускорено елиминиране, може да се очаква плазменото ниво на терифлуномид да остане над 0,02 mg/l в продължение на средно 8 месеца, но при някои пациенти е възможно да са необходими до 2 години за достигане на плазмена концентрация под 0,02 mg/l. Поради това плазмената концентрация на терифлуномид трябва да се измери, преди жената да прави опити за забременяване. След като се установи, че плазмената концентрация на терифлуномид е под 0,02 mg/l, трябва да се извърши повторно измерване на плазмената концентрация след интервал от минимум 14 дни. Ако и двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква риск за фетуса.

За допълнителна информация относно изследването на проби, моля, свържете се с притежателя на разрешението за употреба или с неговия локален представител (вж. точка 7).

Процедура за ускорено елиминиране

След преустановяване на лечението с терифлуномид:

• прилага се холестирамин 8 g по 3 пъти дневно за период от 11 дни. В случай че холестирамин 8 g

  три пъти дневно не се понася добре, може да се приложи холестирамин 4 g три пъти дневно;

• алтернативно се прилага 50 g активен въглен на прах на всеки 12 часа в продължение на 11 дни.

След всяка от двете алтернативни процедури за ускорено елиминиране обаче се изисква и верифициране чрез 2 отделни теста през интервал от най-малко 14 дни, както и период на изчакване от един и половина месеца между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Както холестирамин, така и активният въглен на прах, могат да повлияят върху абсорбцията на естрогените и прогестогените до степен, че да не може да се гарантира надеждна контрацепция с перорални контрацептиви в периода на процедурата за ускорено елиминиране с холестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се приложение на алтернативни методи за контрацепция.

Кърмене

Проучвания при животни показват екскреция на терифлуномид в млякото. Терифлуномид е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Данните от проучвания при животни не показват ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3). Въпреки че липсват данни при хора, не се очаква ефект върху фертилитета при мъже и жени.

AUBAGIO не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

В случай на нежелани реакции, като например замайване, което се съобщава при лефлуномид, изходното вещество, може да е нарушена способността на пациентите за концентрация и адекватна реакция. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила за безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лекуваните с терифлуномид (7 mg и 14 mg) пациенти са: главоболие (17,8%, 15,7%), диария (13,1%, 13,6%), повишен ALT (13%, 15%), гадене (8%, 10,7%) и алопеция (9,8%, 13,5%). Най-общо главоболие, диария, гадене и алопеция, са леки до умерени, преходни и рядко са водили до прекратяване на лечението.

Терифлуномид е основният метаболит на лефлуномид. Профилът на безопасност на лефлуномид при пациенти, страдащи от ревматоиден артрит или псориатичен артрит, може да е съотносим при предписване на терифлуномид на пациенти с МС.

Табличен списък на нежеланите реакции

Терифлуномид е изследван при общо 2 267 пациенти с експозиция на терифлуномид (1 155 на терифлуномид 7 mg и 1 112 на терифлуномид 14 mg) веднъж дневно при медиана на продължителност около 672 дни в четири плацебо-контролирани проучвания (1 045 и 1 002 пациенти съответно на терифлуномид 7 mg и 14 mg) и едно проучване с активен сравнителен продукт (110 пациенти във всяка от групите на лечение с терифлуномид) при възрастни пациенти с пристъпни форми на МС (пристъпна множествена склероза, ПМС).

По-долу са изброени нежеланите реакции, съобщени при AUBAGIO в плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти, докладвани за терифлуномид 7 mg или 14 mg от клинични проучвания при възрастни пациенти. Честотите са дефинирани чрез прилагане на следната конвенция:

много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

a моля, вижте подробното описание

б вижте точка 4.4

в честотата при деца е “чести” на базата на контролирано клинично проучване при педиатрични пациенти; честотата е “нечести” при възрастни

Описание на избрани нежелани реакции

Алопеция

Алопецията се съобщава като изтъняване на косата, намалена плътност на косата, косопад, свързан или не с промяна в структурата на косъма, при 13,9% от пациентите, лекувани с 14 mg терифлуномид, спрямо 5,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Повечето случаи са описани като дифузни или генерализирани по целия скалп (без съобщения за пълно оплешивяване) и най-често са настъпвали през първите 6 месеца, като са отзвучали при 121 от 139 (87,1%) от пациентите, лекувани с терифлуномид 14 mg. Прекъсване на лечението поради алопеция е настъпило при 1,3% от пациентите в групата на терифлуномид 14 mg в сравнение с 0,1% в плацебо-групата.

Ефекти върху черния дроб

В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти е установено:

Леки повишения на трансаминазите, ALT под или равно на 3 пъти ГГН, са наблюдавани по-често при лекуваните с терифлуномид групи в сравнение с плацебо. Честотата на случаите с повишение над 3 пъти ГГН или повече е била равномерно разпределена сред терапевтичните групи. Тези повишения на трансаминазите са настъпвали предимно през първите 6 месеца от лечението и са били обратими след преустановяване на лечението. Времето за възстановяване е варирало в границите на месеци и години.

Ефекти върху кръвното налягане

В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти е установено:

• систолното кръвно налягане е било >140 mm Hg при 19,9% от пациентите, получаващи 14 mg/ден терифлуномид, в сравнение със 15,5% при получаващите плацебо;

• систолното кръвно налягане е било >160 mm Hg при 3,8% от пациентите, получаващи 14 mg/ден терифлуномид, в сравнение с 2,0% при получаващите плацебо;

• диастолното кръвно налягане е било >90 mm Hg при 21,4% от пациентите, получаващи 14 mg/ден терифлуномид, в сравнение със 13,6% при получаващите плацебо;

Инфекции

В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти не е наблюдавано увеличаване на сериозните инфекции при терифлуномид 14 mg (2,7%) спрямо плацебо (2,2%). Сериозни опортюнистични инфекции са настъпили при 0,2% във всяка от групите.

Тежки инфекции, включително сепсис, понякога с летален изход, са били съобщени в постмаркетинговия период.

Хематологични ефекти

В плацебо-контролирани изпитвания с AUBAGIO при възрастни пациенти е наблюдавано средно намаление, засягащо броя на белите кръвни клетки (WBC) (<15% спрямо изходните нива, главно намаление на неутрофилите и лимфоцитите), но при някои пациенти е наблюдавано по-голямо намаление. Намалението на средния брой спрямо изходното ниво е настъпвало през първите 6 седмици, след което се е стабилизирало във времето с продължаване на лечението, но на по-ниски нива

(намаление с по-малко от 15% спрямо изходното ниво). Ефектът върху броя на червените кръвни клетки (RBC) (<2%) и броя на тромбоцитите (<10%) е бил по-слабо изразен.

Периферна невропатия

В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти периферна невропатия, включваща както полиневропатия, така и мононевропатия (напр. синдром на карпалния тунел), се съобщава по-често при пациенти, приемащи терифлуномид, отколкото при пациенти, приемащи плацебо. В основните плацебо-контролирани проучвания честотата на периферната невропатия, потвърдена с изследване за проводимост на нервите, е била 1,9% (17 пациенти от 898) при 14 mg терифлуномид в сравнение с 0,4% (4 пациенти от 898) при плацебо. Лечението е прекратено при 5 пациенти с периферна невропатия на терифлуномид 14 mg. Възстановяване след преустановяване на лечението се съобщава при 4 от тези пациенти.

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Въз основа на опита в клиничните проучвания не изглежда да има повишен риск от злокачествени заболявания при терифлуномид. Рискът от злокачествено заболяване, особено лимфопролиферативни нарушения, е повишен при употребата на някои други средства, които засягат имунната система (ефект на класа).

Тежки кожни реакции

Съобщени са случаи на тежки кожни реакции с терифлуномид в постмаркетинговия период (вж. точка 4.4).

Астения

В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти, честотата на астения е 2,0%, 1,6% и 2,2%, съответно в групите на плацебо, терифлуномид 7 mg и терифлуномид 14 mg.

Псориазис

В плацебо-контролирани проучвания, честотата на псориазис е 0,3%, 0,3% и 0,4% съответно в групите на плацебо, терифлуномид 7 mg и терифлуномид 14 mg.

Стомашно-чревни нарушения

За панкреатит се съобщава нечесто при постмаркетинговата употреба на терифлуномид при възрастни, включително случаи на некротизиращ панкреатит и панкреатична псевдокиста. Панкреатични събития могат да настъпят по всяко време при лечението с терифлуномид, което може да доведе до хоспитализация и/или необходимост от коригиращо лечение.

Педиатрична популация

Наблюдаваният профил на безопасност при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години), получаващи терифлуномид ежедневно, като цяло е подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти. Въпреки това, в педиатричното проучване (166 пациенти: 109 в групата на терифлуномид и 57 в групата на плацебо), случаи на панкреатит са съобщени при 1,8% (2/109) от лекуваните с терифлуномид пациенти в сравнение с нито един случай в групата на плацебо в двойносляпата фаза. Едно от тези събития е довело до хоспитализация и е наложило коригиращо лечение. При педиатрични пациенти, лекувани с терифлуномид в откритата фаза на проучването, са съобщени 2 допълнителни случая на панкреатит (единият е съобщен като сериозно събитие, а другият е несериозно събитие с лек интензитет) и един случай на сериозен остър панкреатит (с псевдо папилома). При двама от тези

3 пациенти панкреатитът е довел до хоспитализация. Клиничните симптоми включват коремна болка, гадене и/или повръщане, а серумните амилаза и липаза при тези пациенти са били повишени. Всички пациенти са се възстановили след преустановяване на лечението и прилагане на процедура за ускорено елиминиране (вж. точка 4.4) и коригиращо лечение.

Следните нежелани реакции са съобщавани по-често при педиатричната популация, отколкото при популацията възрастни:

• Алопеция се съобщава при 22,0% от пациентите, лекувани с терифлуномид спрямо 12,3% от

  пациентите, лекувани с плацебо.

• Инфекции се съобщават при 66,1% от пациентите, лекувани с терифлуномид, спрямо 45,6% от пациентите, лекувани с плацебо. Сред тях по-често се съобщава за назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища при употреба на терифлуномид.

• Повишаване на CPK се съобщава при 5,5% от пациентите, лекувани с терифлуномид, спрямо 0% от пациентите, лекувани с плацебо. По-голямата част от случаите са свързани с документирано физическо натоварване.

• Парестезия се съобщава при 11,0% от пациентите, лекувани с терифлуномид, спрямо 1,8% при пациентите, лекувани с плацебо.

• Болка в корема се съобщава при 11,0% от пациентите, лекувани с терифлуномид, спрямо 1,8% при

пациентите, лекувани с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Липсва опит относно предозиране на терифлуномид или интоксикация при хора. Терифлуномид 70 mg дневно е прилаган до 14 дни при здрави индивиди. Нежеланите събития са били съпоставими с профила на безопасност на терифлуномид при пациенти с МС.

Лечение

В случай на съответно предозиране или токсичност се препоръчва холестирамин или активен въглен за ускоряване на елиминирането. Препоръчителната процедура за елиминиране е холестирамин 8 g три пъти дневно в продължение на 11 дни. Ако това не се понася добре, може да се използва холестирамин 4 g три пъти дневно в продължение на 11 дни. Алтернативно, при липса на холестирамин може да се използва активен въглен 50 g два пъти дневно в продължение на 11 дни. Освен това, ако се налага по съображения за поносимост, не е задължително приложението на холестирамин или на активния въглен да бъде в последователни дни (вж. точка 5.2).