Ocrevus 300 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ocrevus 300 mg
Ocrevus е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпни форми на множествена склероза (ПМС), с активно заболяване, определено на базата на клинични или образно- диагностични характеристики (вж. точка 5.1).
Ocrevus е показан за лечение на възрастни пациенти с ранна първично прогресираща множествена склероза (ППМС) по отношение на продължителност на заболяването и ниво на инвалидизиране, и с образно-диагностични характеристики на възпалителна активност (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекари специалисти с опит в лечението и диагностиката на неврологични заболявания, които имат достъп до подходящо медицинско оборудване за овладяване на тежки реакции като сериозни реакции, свързани с инфузията (РСИ).
Премедикация за реакции, свързани с инфузията
Премедикация със следните две средства трябва да се прилага преди всяка инфузия окрелизумаб с цел намаляване на честотата и тежестта на РСИ (за допълнителни стъпки за намаляване на РСИ, вижте точка 4.4):
- 100 mg метилпреднизолон (или еквивалент) интравенозно приблизително 30 минути преди всяка инфузия;
- антихистамин приблизително 30-60 минути преди всяка инфузия;
В допълнение може да се има предвид премедикация с антипиретик (напр. парацетамол) приблизително 30-60 минути преди всяка инфузия.
Дозировка
Начална доза
Началната доза 600 mg се прилага като две отделни интравенозни инфузии; първоначално като инфузия на 300 mg, последвана 2 седмици по-късно от втора инфузия на 300 mg (вж.Таблица 1).
Последващи дози
Последващите дози окрелизумаб се прилагат след това като единична интравенозна инфузия на 600 mg през 6 месеца (вж. Таблица 1). Първата последваща доза 600 mg трябва да се приложи шест месеца след първата инфузия с началната доза.
Трябва да се поддържа минимален интервал от 5 месеца между всяка доза окрелизумаб. Коригиране на инфузията в случай на РСИ
Животозастрашаващи РСИ
Ако има признаци на животозастрашаваща или инвалидизираща РСИ по време на инфузия, като остра свръхчувствителност или остър респираторен дистрес синдром, инфузията трябва да се спре незабавно и пациентът трябва да получи подходящо лечение. Инфузията трябва да се преустанови окончателно при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Тежки РСИ
Ако пациент получи тежка РСИ (като например диспнея) или комплекс от симптоми като зачервяване, повишена температура и болки в гърлото, инфузията трябва да се прекъсне незабавно и пациентът трябва да получи симптоматично лечение. Инфузията трябва да се поднови едва след като всички симптоми са отзвучали. Началната скорост на инфузията при подновяването трябва да бъде половината от скоростта на инфузията по времето на появата на реакцията. Не е необходима корекция на инфузията при последващите нови инфузии, освен ако пациентът не получи РСИ.
Леки до умерени РСИ
Ако пациент получи лека до умерена РСИ (напр. главоболие), скоростта на инфузия трябва да се намали до половината от скоростта при появата на събитието. Тази намалена скорост трябва да се поддържа в продължение най-малко на 30 минути. Ако се понася добре, скоростта на инфузията може след това да се повиши според началната скорост на инфузия на пациента. Не е необходима корекция на инфузията при последващите нови инфузии, освен ако пациентът не получи РСИ.
Коригиране на дозата по време на лечение
Горните примери за преустановяване на приложението и забавяне (при леки/умерени и тежки РСИ) ще доведат до промяна на скоростта на инфузия и увеличаване на общата продължителност на инфузията, но не на общата доза. Не се препоръчва намаление на дозата.
Отложени или пропуснати дози
Ако се пропусне инфузия, той трябва да се приложи възможно най-скоро; да не се изчаква до следващата планирана доза. Трябва да се поддържа интервал на лечение от 6 месеца (минимум 5 месеца) между дозите (вж. Таблица 1).
Специални популации
Възрастни над 55-годишна възраст
Въз основа на наличните ограничени данни (вж. точки 5.1 и 5.2) не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 55-годишна възраст. Пациентите, включени в текущите клинични изпитвани, продължават да получават 600 mg окрелизумаб през шест месеца след като навършат 55 години.
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при пациенти с бъбречно увреждане не са формално проучвани. Пациенти с леко бъбречно увреждане са включвани в клинични изпитвания. Липсва опит при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане. Окрелизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира чрез катаболизъм (т.е. разграждане до пептиди и аминокиселини), и не се очаква необходимост от коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при пациенти с чернодробно увреждане не са формално проучвани. Пациенти с леко чернодробно увреждане са включвани в клинични изпитвания. Липсва опит при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане.
Окрелизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира чрез катаболизъм (вместо чрез чернодробен метаболизъм), и не се очаква необходимост от коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ocrevus 300 mg концентрат за инфузионен разтвор не е предназначен за подкожно приложение и трябва да се прилага само чрез интравенозна инфузия.
Важно е да проверите етикетите на продукта, за да сте сигурни, че на пациента се прилага правилната форма (за интравенозно или подкожно приложение), както е предписано.
Пациентите могат да започнат лечение с интравенозно или подкожно приложение на окрелизумаб.
След разреждане, лечението се прилага като интравенозна инфузия през отделна инфузионна система. Инфузиите не трябва да се прилагат като интравенозна инжекция или болус.
Ако пациентите не са получили сериозна реакция, свързана с инфузията (РСИ), при нито една от предишните инфузии, за последващите дози може да се приложи по-кратка (2-часова) инфузия (Таблица 1, Вариант 2).
Таблица 1 Доза и схема на приложение
|
Количество окрелизумаб, което трябва да се приложи |
Указания за инфузия |
||
|
Начална доза |
Инфузия 1 |
300 mg в 250 ml |
|
|
Инфузия 2 |
300 mg в 250 ml |
||
|
Последващи дози |
Вариант 1 |
600 mg в 500 ml |
|
|
ИЛИ |
|||
|
Вариант 2 |
600 mg в 500 ml |
|
|
Разтворите за интравенозна инфузия се приготвят чрез разреждане на концентрата в инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, до крайна концентрация на окрелизумаб от приблизително 1,2 mg/ml. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложението вижте точка 6.6.
Пациентите трябва да се проследяват по време на инфузията и в продължение най-малко на един час след завършване на инфузията (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се отбелязват.
Реакции, свързани с инфузията (РСИ)
Oкрелизумаб се асоциира с РСИ, които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори.
Симптоми на РСИ може да възникнат по време на всяка инфузия окрелизумаб, но се съобщават по-често по време на първата инфузия. РСИ може да настъпят в рамките на 24 часа от инфузията (вж. точка 4.8). Тези реакции може да се проявят като сърбеж, обрив, уртикария, еритем, дразнене на гърлото, орофарингеална болка, диспнея, оток на ларинкса или фаринкса, зачервяване, хипотония, пирексия, умора, главоболие, замайване, гадене, тахикардия и анафилаксия.
Преди инфузията
Овладяване на тежки реакции
Трябва да има на разположение подходящи средства за овладяване на тежки реакции като сериозни РСИ, реакции на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции.
Хипотония
Хипотония може да възникне по време на инфузии като симптом на РСИ. Поради това, трябва да се има предвид спиране прилагането на антихипертензивно лечение в продължение на 12 часа преди и по време на всяка инфузия. Пациенти с анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (клас III и IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association)) не са проучвани.
Премедикация
На пациентите трябва да се приложи премедикация за намаляване на честотата и тежестта на РСИ (вж. точка 4.2).
По време на инфузията
Следните мерки трябва да се предприемат при пациенти, които получат тежки белодробни симптоми, като бронхоспазъм или обостряне на астма:
-
инфузията трябва да се прекрати незабавно и окончателно;
-
трябва да се приложи симптоматично лечение;
-
пациентът трябва да се проследява до отзвучаване на белодробните симптоми, защото началното подобрение на клиничната симптоматика може да бъде последвано от влошаване.
Симптомите на свръхчувствителност може да бъдат клинично неразличими от тези на РСИ. Ако се подозира реакция на свръхчувствителност по време на инфузията, тя трябва да се спре незабавно и окончателно (вж. „Реакции на свръхчувствителност“ по-долу).
След инфузията
Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми на РСИ в продължение най-малко на един час след завършване на инфузията.
Лекарите трябва да предупредят пациентите, че РСИ може да възникне в рамките на 24 часа след инфузията.
За указания относно коригиране на инфузията в случай на РСИ, вижте точка 4.2.
Реакции на свръхчувствителност
Може да настъпи също и реакция на свръхчувствителност (остра алергична реакция към лекарствен продукт). Остри реакции на свръхчувствителност тип 1 (IgE-медиирани) може да са клинично неразличими от симптомите на РСИ.
Реакция на свръхчувствителност може да възникне по време на всяко приложение, въпреки че обикновено не възниква по време на първото приложение. При последващите приложения, при появата на по-тежки симптоми от получените преди това или нови тежки симптоми, трябва да се мисли за евентуална реакция на свръхчувствителност. Пациенти с известна IgE медиирана свръхчувствителност към окрелизумаб или някое от помощните вещества не трябва да бъдат лекувани с Ocrevus (вж. точка 4.3).
Инфекция
При пациенти с активна инфекция приложението на окрелизумаб трябва да се отложи до овладяване на инфекцията.
Препоръчва се да се провери имунния статус на пациента преди приложението, тъй като силно имунокомпрометирани пациенти (напр. с лимфопения, неутропения, хипогамаглобулинемия) не трябва да се лекуват (вж. точки 4.3 и 4.8).
Общият процент пациенти, получили сериозна инфекция (СИ), е подобен на този при контролите (вж. точка 4.8). Честотата на инфекции степен 4 (животозастрашаващи) и степен 5 (летални) е нисък във всички групи на лечение, но при ППМС е по-висок при окрелизумаб в сравнение с плацебо по отношение на животозастрашаващите (1,6% спрямо 0,4%) и леталните (0,6% спрямо 0%) инфекции. Всички животозастрашаващи инфекции са отзвучали без преустановяване на лечението с окрелизумаб.
При ППМС, пациентите със затруднение при преглъщане са с по-висок риск от аспирационна пневмония. Лечението с окрелизумаб може допълнително да повиши риска от тежка пневмония при тези пациенти. Лекарите трябва да предприемат незабавни мерки при пациенти с пневмония.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Инфекция с вируса на John Cunningham (JCV), водеща до ПМЛ, е наблюдавана много рядко при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, включително окрелизумаб, и най-често е свързана с рискови фактори (популация пациенти, напр. с лимфопения, напреднала възраст, политерапия с имуносупресори).
Лекарите трябва да бъдат бдителни за ранни признаци и симптоми на ПМЛ, които може да включват нова поява или влошаване на неврологичните признаци или симптоми, тъй като те може да бъдат подобни на МС заболяване.
При съмнение за ПМЛ, приложението на окрелизумаб трябва да се отложи. Трябва да се обмисли оценка, която включва изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), за предпочитане с контраст (сравнено с ЯМР преди лечението), потвърдително изследване на гръбначно-мозъчна течност (CSF) за JCV дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) и многократна неврологична оценка. Ако ПМЛ се потвърди, лечението трябва да се преустанови окончателно.
Реактивация на хепатит B
При пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, се съобщават случаи на реактивация на вируса на хепатит B (HBV), в някои случаи водещо до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.
Преди започване на лечение на всички пациенти трябва да се проведе скрининг за HBV според местните указания. Пациенти с активен HBV (т.e. активна инфекция, потвърдена от положителни резултати за HBsAg и изследване за анти-HB антитела) не трябва да се лекуват с окрелизумаб (вж. точка 4.3). Пациенти с положителна серология (т.e. отрицателни за HBsAg и положителни за HB ядрено антитяло (HBcAb +); носители на HBV (положителни за повърхностен антиген, HBsAg+) трябва да се консултират със специалист по чернодробни заболявания преди началото на лечението и трябва да се наблюдават и лекуват според местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивация на хепатит B.
Късна неутропения
Съобщават се случаи на неутропения с късно начало най-малко 4 седмици след последната инфузия окрелизумаб (вж. точка 4.8). Въпреки че някои случаи са степен 3 или 4, по-голямата част от случаите са степен 1 или 2. При пациенти с признаци и симптоми на инфекция се препоръчва измерване на неутрофилите в кръвта.
Злокачествени заболявания
Повишен брой на злокачествени заболявания (включително рак на гърдата) се наблюдава в контролирания период на основните клинични изпитвания при пациенти, лекувани с окрелизумаб, в сравнение с контролните групи. Честотата е в рамките на очакваната основна честота в популацията с МС. След приблизително 10 години непрекъснато лечение с окрелизумаб по време на контролирания период и фазата на открито продължение (Open Label Extension, OLE) на основните клинични изпитвания честотата на злокачествените заболявания остава в рамките на фоновата честота, очаквана за популацията с МС. Пациенти с известно активно злокачествено заболяване не трябва да се лекуват с окрелизумаб (вж. точка 4.3). Трябва да се вземе предвид индивидуалното съотношение полза-риск при пациенти с известни рискови фактори за злокачествени заболявания и при пациенти, които активно са наблюдавани за рецидив на злокачествено заболяване. Пациентите трябва да се подлагат на обичайното скриниране за рак на гърдата според местните клинични ръководства.
Лечение на силно имунокомпрометирани пациенти
Силно имунокомпрометирани пациенти не трябва да се лекуват до отзвучаване на състоянието (вж. точка 4.3).
При други автоимунни заболявания употребата на окрелизумаб едновременно с имуносупресори (напр. дългосрочно приложение на кортикостероиди, небиологични и биологични болест-модифициращи антиревматоидни лекарства [БМАРЛ], микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) води до повишение на СИ, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите включват, но не се ограничават до атипична пневмония и пневмония, причинена от Рneumocystis jirovecii, варицелна пневмония, туберкулоза, хистоплазмоза. В редки случаи някои от тези инфекции са летални. Един експлораторен анализ идентифицира следните фактори, свързани с риск от СИ по-високи дози окрелизумаб от препоръчителните за МС, други съпътстващи заболявания и дългосрочна употреба на имуносупресори/кортикостероиди.
Не се препоръчва да се използват други имуносупресори едновременно с окрелизумаб с изключение на кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпи. Има ограничени познания относно това дали едновременната употреба на стероиди за симптоматично лечение на пристъпи е свързана с повишен риск от инфекции в клиничната практика. В основните изпитвания на окрелизумаб при МС приложението на кортикостероиди за лечение на пристъпи не е свързано с повишен риск от СИ.
Когато се започва лечение с окрелизумаб след имуносупресивна терапия или се започва имуносупресивна терапия след окрелизумаб, трябва да се вземе предвид потенциалът за припокриване на фармакодинамичните ефекти (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание, когато се предписва окрелизумаб, като се има предвид фармакодинамиката на другите болест-модифициращи терапии на МС.
Ваксинации
Безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след терапия с окрелизумаб не е проучвана и ваксиниране с живи атенюирани или живи ваксини не се препоръчва по време на лечение и до възстановяване на броя на B-клетките. В клиничните изпитвания медианата на времето за възстановяване на броя на B-клетките е 72 седмици (вж. точка 5.1).
В едно рандомизирано открито проучване пациентите с ПМС са били способни да изградят хуморалeн отговор, макар и по-слаб, към тетаничен токсоид, 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина със или без бустер, хемоцианин от Megathura crenulata (неоантиген) и сезонни противогрипни ваксини (вж. точки 4.5 и 5.1).
Препоръчва се пациентите, лекувани с окрелизумаб, да се ваксинират с инактивирани сезонни противогрипни ваксини.
Лекарите трябва да преценят имунизационния статус на пациентите, при които се обмисля лечение с окрелизумаб. Пациентите, които се нуждаят от ваксиниране, трябва да приключат с имунизирането си най-малко 6 седмици преди започване на лечение.
Експозиция на окрелизумаб in utero и ваксинация на новородени и кърмачета с живи или живи атенюирани ваксини
Поради възможното изчерпване на B-клетки при кърмачета на майки с експозиция на окрелизумаб по време на бремеността се препоръчва ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини да се отложи до възстановяване на нивата на В-клетките на кърмачето. Поради това се препоръчва преди ваксинацията да се измерват нивата на CD19-положителните B-клетки при новородените и кърмачетата.
Препоръчва се при всички други ваксинации, освен тези с живи атенюирани ваксини, да се следва местния имунизационен календар, като трябва да се има предвид измерване на отговора чрез индуцираните от ваксината титри, за да се провери дали е изграден защитен имунен отговор, тъй като ефикасността на ваксинацията може да бъде намалена.
Безопасността и времето на ваксинация трябва да се обсъди с лекаря на кърмачето (вж. точка 4.6).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани изпитвания за взаимодействията, тъй като не се очакват взаимодействия чрез цитохром P450 ензимите, други метаболизиращи ензими или транспортери.
Ваксинации
Не е проучвана безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след лечение с окрелизумаб.
Налични са данни относно ефектите от тетаничен токсоид, 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина, хемоцианин от Megathura crenulata (неоантиген) и сезонни противогрипни ваксини при пациенти, получаващи окрелизумаб (вж. точки 4.4 и 5.1).
След лечение над 2 години процентът на пациентите с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, паротит, рубеола и варицела обикновено е сходен с този на изходно ниво.
Имуносупресори
Не се препоръчва употребата на други имуносупресивни терапии едновременно с окрелизумаб с изключение на кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпи (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция, докато получават окрелизумаб и в продължение на 4 месеца след последната приложена доза окрелизумаб.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на окрелизумаб при бременни жени. Окрелизумаб e имуноглобулин G (IgG). Известно е, че IgG преминава през плацентарната бариера. Трябва да се обмисли отлагане на ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини при новородени и кърмачета, родени след експозиция на окрелизумаб in utero. Няма събрани данни по отношение на броя на В-клетките при новородени и кърмачета с експозиция на окрелизумаб, неизвестна е и възможната продължителност на изчерпване на В-клетките при новородени и кърмачета (вж. точка 4.4).
Преходно изчерпване на В-клетките в периферната кръв и лимфоцитопения се съобщават при кърмачета, родени от майки с експозиция на други анти-CD20 антитела по време на бременността. Изчерпване на В-клетките in utero също е установено при проучвания върху животни.
Проучванията при животни (ембриофетална токсичност) не показват тератогенни ефекти. Репродуктивна токсичност е наблюдавана в проучвания за пре- и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Окрелизумаб трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не надхвърля потенциалния риск за плода.
Кърмене
Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането (периода на коластра), които намаляват до ниски концентрации скоро след това.
В проспективно, многоцентрово, отворено проучване MN42989 (SOPRANINO) 13 кърмачки са получавали окрелизумаб при медиана от 2,0 месеца след раждането (граници 0,5-5,0 месеца). Открити са ниски концентрации на окрелизумаб в кърмата в продължение на 60 дни след първата инфузия на майката след раждането (медиана на относителната доза при кърмачето 0,27% [граници 0,0-1,8 %]), което показва преминаване на минимално количество окрелизумаб в кърмата. На 30-ия ден след първата инфузия на майката след раждането окрелизумаб е неоткриваем във всички налични серумни проби от кърмачета (n=9), а нивата на В-клетките на кърмачетата са в границите на нормата във всички налични кръвни проби (n=10). Не са наблюдавани ефекти на окрелизумаб върху здравето, растежа и развитието при кърмачета за период на проследяване от 44,6 седмици (граници 8,6-62,7 седмици).
Въпреки че няма клинични данни за кърмачета, потенциално изложени на окрелизумаб чрез кърмата, получаващи живи или живи атенюирани ваксини, не се очакват рискове поради нормалните нива на В-клетките и неоткриваемите серумни нива на окрелизумаб, наблюдавани при тези кърмачета.
В отделно проспективно клинично проучване са наблюдавани ниски концентрации на окрелизумаб в кърмата (медиана на относителната доза при кърмачето 0,1% [граници 0,07- 0,7%]) за 90 дни след първата инфузия на майката след раждането при 29 кърмачки, които са получавали окрелизумаб при медиана от 4,3 месеца след раждането (граници 0,1-36 месеца). Проследяването на 21 кърмачета, които са кърмени в продължение на поне 2 седмици, показва нормален растеж и развитие до 1 година.
Окрелизумаб може да се използва по време на кърмене, като се започне няколко дни след раждането.
Фертилитет
Предклиничните данни не показват особени рискове за хората въз основа на изпитвания за фертилитета при мъжки и женски дългоопашати макаци.
Резюме на профила на безопасност
В контролирания период на основните клинични изпитвания най-важните и често съобщавани нежелани реакции са РСИ (съответно 34,3 % и 40,1 % при ПМС и ППМС) и инфекции (съответно 58,5 % и 72,2 % при ПМС и ППМС) (вж. точка 4.4).
В контролирания период на основните клинични изпитвания са включени общо 2 376 пациенти. От тези пациенти 1 852 са включени във фазата OLE. Всички пациенти са преминали на лечение с окрелизумаб по време на фазата OLE. 1 155 пациенти са завършили фазата OLE, което представлява приблизително 10 години непрекъснато лечение с окрелизумаб (15 515 пациентогодини експозиция) през контролирания период и фазата OLE. Общият профил на безопасност, наблюдаван по време на контролирания период и фазата OLE, остава в съответствие с този, наблюдаван по време на контролирания период.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в контролирания период на основните клинични изпитвания и получени от спонтанни съобщения, са изброени по-долу в Таблица 2. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и категории по честота. Честотата е определена като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляваща честота.
Таблица 2 Нежелани реакции
| MedDRAСистемо-органен клас (СОК) | Много чести | Чести | Неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, грип | Синузит, бронхит, орален херпес, гастроентерит, инфекция на дихателните пътища, вирусна инфекция, херпес зостер, конюнктивит, целулит | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения | Неутропения с късно начало2 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица, катар | ||
| Изследвания | Понижен имуноглобулин M в кръвта | Понижен имуноглобулин G в кръвта | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакции, свързани с инфузията1 |
1 Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“
2 Наблюдавана в постмаркетинговите условия.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
В клиничните изпитвания при ПМС и ППМС симптомите, свързани с РСИ, включват, но не се ограничават до: сърбеж, обрив, уртикария, еритем, зачервяване, хипотония, пирексия, умора, главоболие, замайване, дразнене на гърлото, орофарингеална болка, диспнея, оток на ларинкса или на фаринкса, гадене, тахикардия. В контролираните клинични изпитвания няма летални РСИ. В допълнение, симптомите на РСИ в постмаркетинговите условия включват анафилаксия.
В активно-контролираните (ПМС) клинични изпитвания РСИ е най-честата нежелана реакция в групата за лечение с окрелизумаб, с обща честота 34,3 % в сравнение с честота 9,9 % в групата на лечение с интерферон бета-1a (плацебо инфузия). Честотата на РСИ е най-висока по време на Доза 1, инфузия 1 (27,5 %) и намалява с времето до < 10 % при Доза 4. Повечето РСИ в двете групи на лечение са леки до умерени. 21,7 % и 10,1% от пациентите, лекувани с окрелизумаб, са получили съответно леки и умерени РСИ. 2,4 % са получили тежки РСИ и
0,1 % са получили животозастрашаващи РСИ.
В плацебо-контролираното (ППМС) клинично изпитване РСИ е най-честата нежелана реакция в групата за лечение с окрелизумаб, с обща честота 40,1% в сравнение с честота от 25,5% в групата с плацебо. Честотата на РСИ е най-висока по време на Доза 1, инфузия 1 (27,4%) и намалява с последващите дози до < 10% при Доза 4. По-голям процент пациенти във всяка група получават РСИ при първата инфузия на всяка доза в сравнение с втората инфузия на тази доза. Повечето РСИ са леки до умерени. 26,7% и 11,9% от пациентите, лекувани с окрелизумаб, са получили съответно леки и умерени РСИ, 1,4% са получили тежки РСИ. Не са наблюдавани животозастрашаващи РСИ. Вижте точка 4.4.
По време на контролирания период и фазата OLE на клиничните изпитвания при ПМС и ППМС пациентите са получили приблизително 20 дози окрелизумаб. Честотата на РСИ намалява до < 4 % към Доза 4 от фазата OLE при пациентите с ПМС и до < 5 % към Доза 5 от фазата OLE при пациентите с ППМС. При следващите дози, прилагани по време на фазата OLE, честотата на РСИ остава ниска. По-голямата част от РСИ са леки по време на фазата OLE.
Алтернативна по-кратка инфузия за последващи дози
В проучване МА30143 (подпроучване за по-кратка инфузия), предназначено за охарактеризиране на профила на безопасност на по-кратка (2-часова) инфузия окрелизумаб при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС), честотата, силата и видът симптоми на РСИ съответстват на тези при инфузии, приложени за 3,5 часа (вж. точка 5.1).
Общият брой необходими интервенции и в двете инфузионни групи е нисък; въпреки това повече интервенции (забавяне или временно прекъсване) са необходими за овладяване на РСИ в групата с по-кратка инфузия (2 часa) в сравнение с групата с инфузия за 3,5 часа (съответно 8,7 % спрямо 4,8 %).
Инфекция
В активно-контролираните изпитвания при ПМС, инфекции възникват при 58,5 % от пациентите, получаващи окрелизумаб, спрямо 52,5 % от пациентите, получаващи интерферон бета 1a. СИ възникват при 1,3 % от пациентите, получаващи окрелизумаб, спрямо 2,9 % от пациентите, получаващи интерферон бета-1a. В плацебо-контролираното изпитване при ППМС, инфекции възникват при 72,2 % от пациентите, получаващи окрелизумаб, спрямо 69,9 % от пациентите, получаващи плацебо. СИ възникват при 6,2 % от пациентите, получаващи окрелизумаб, спрямо 6,7 % от пациентите, получаващи плацебо.
Всички пациенти преминават към окрелизумаб по време на фазата OLE в проучванията при ПМС и ППМС. По време на фазата OLE при пациенти с ПМС и ППМС общият риск от СИ не се увеличава в сравнение с този, наблюдаван по време на контролирания период. Както е наблюдавано по време на контролирания период, честотата на СИ при пациентите с ППМС остава по-висока от тази, наблюдавана при пациентите с ПМС.
В съответствие с предишния анализ на рисковите фактори за СИ при автоимунни заболявания, различни от МС (вж. точка 4.4), е извършен многовариантен анализ на рисковите фактори за СИ на приблизително 10-годишните данни от кумулативната експозиция от контролирания период и фазата OLE на основните клинични изпитвания. Рисковите фактори за СИ при пациенти с ПМС включват наличие на най-малко 1 съпътстващо заболяване, скорошен клиничен рецидив и скор по Разширена скала за оценка на инвалидния статус (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≥ 6,0. Рисковите фактори за СИ при пациенти с ППМС включват индекс на телесна маса над 25 kg/m2, наличие на най-малко 2 съпътстващи заболявания, EDSS ≥ 6,0 и IgM < долна граница на нормата (ДГН). Съпътстващите заболявания включват, но не се ограничават до сърдечносъдови, бъбречни заболявания и заболявания на пикочните пътища, предишни инфекции и депресия.
Инфекции на дихателните пътища
Процентът на инфекции на дихателните пътища е по-висок при пациентите, лекувани с окрелизумаб, в сравнение с интерферон бета-1a и плацебо.
В клиничните изпитвания при ПМС 39,9 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб, и 33,2 % от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a, са получили инфекция на горните дихателни пътища и 7,5 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб, и 5,2 % от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a, са получили инфекция на долните дихателните пътища.
В клиничното изпитване при ППМС 48,8 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб, и 42,7 % от пациентите, получавали плацебо, са получили инфекция на горните дихателни пътища, а 9,9% от пациентите, лекувани с окрелизумаб, и 9,2 % от пациентите, получавали плацебо, са получили инфекция на долните дихателните пътища.
Инфекциите на дихателните пътища, съобщавани при пациентите, лекувани с окрелизумаб, са предимно леки до умерени (80 – 90 %).
Херпес
В активно-контролирани (ПМС) клинични изпитвания херпесни инфекции се съобщават по- често при лекувани с окрелизумаб пациенти, отколкото при пациенти, лекувани с интерферон- бета-1a, включително херпес зостер (2,1 % спрямо 1,0 %), херпес симплекс (0,7 % спрямо
0,1 %), орален херпес (3,0 % спрямо 2,2 %), генитален херпес (0,1 % до 0 %) и инфекция с херпес вирус (0,1 % спрямо 0 %). Всички инфекции са леки до умерени по тежест, с изключение на едно събитие степен 3, като пациентите се възстановяват с лечение със стандартни терапии.
В плацебо-контролираното (ППМС) клинично изпитване по-висок процент пациенти с орален херпес (2,7 % спрямо 0,8 %) са наблюдавани в рамото на лечение с окрелизумаб.
Лабораторни отклонения Имуноглобулини
Лечението с окрелизумаб е довело до понижение на общите имуноглобулини по време на контролирания период на основните клинични изпитвания, главно поради намаление на IgM.
Данните от клинични изпитвания от контролирания период и фазата OLE на основните клинични изпитвания показват връзка между понижените нива на IgG (в по-малка степен на IgM или IgA) и повишен риск от СИ. При 2,1 % от пациентите с ПМС се наблюдава СИ в период с IgG < ДГН, а 2,3 % от пациентите с ППМС имат СИ в период с IgG < ДГН. Разликата в честотата на СИ между пациентите с IgG < ДГН в сравнение с пациентите с IgG ≥ ДГН не се увеличава с течение на времето. Видът, тежестта, латентността, продължителността и изходът от СИ, наблюдавани по време на епизоди с имуноглобулини под ДГН, съответстват на СИ, наблюдавани като цяло, при пациенти, лекувани с окрелизумаб по време на контролирания период и фазата OLE. През 10-те години на непрекъснато лечение с окрелизумаб средните нива на IgG при пациентите с ПМС и ППМС остават над ДГН.
Лимфоцити
При ПМС е наблюдавано понижение на лимфоцитите < ДГН при 20,7 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб, в сравнение с 32,6% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. При ППМС, понижение на лимфоцитите < ДГН е наблюдавано при 26,3% от пациентите, лекувани с окрелизумаб, спрямо 11,7 % от пациентите, лекувани с плацебо.
Повечето от тези понижения, съобщени при пациентите, лекувани с окрелизумаб, са с тежест степен 1 (< ДГН - 800 клетки/mm3) и 2 (между 500 и 800 клетки/mm3). Приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб имат лимфопения степен 3 (между 200 и 500 клетки/mm3). При нито един от пациентите не се съобщава лимфопения степен 4 (< 200 клетки/mm3).
Повишена честота на СИ е наблюдавана по време на епизоди на потвърдено намаляване на общия брой на лимфоцитите при пациенти, лекувани с окрелизумаб. Броят на СИ е твърде нисък, за да се направят категорични заключения.
Неутрофили
В активно-контролирания (ПМС) период на лечение е наблюдавано понижение на неутрофилите < ДГН при 14,7% от пациентите, лекувани с окрелизумаб, в сравнение с 40,9% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. В плацебо-контролираното (ППМС) клинично изпитване процентът на пациенти, лекувани с окрелизумаб, с намален брой неутрофили е по- висок (12,9%) отколкото при пациентите с плацебо (10,0%); сред тях по-висок процент пациенти (4,3%) в групата с окрелизумаб имат неутропения степен 2 или по-голяма спрямо 1,3% в групата с плацебо; приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб имат неутропения степен 4 спрямо 0% в групата с плацебо.
В повечето случаи понижението на неутрофилите е преходно (наблюдавано само веднъж за даден пациент, лекуван с окрелизумаб) и е с тежест степен 1 (между < ДГН и 1 500 клетки/mm3) и 2 (между 1 000 и 1 500 клетки/mm3). Като цяло, приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб са получили неутропения степен 3 или 4. При един пациент с неутропения степен 3 (между 500 и 1 000 клетки/mm3) и един пациент с неутропения степен 4 (< 500 клетки/mm3) се е наложило специфично лечение с гранулоцит-колониостимулиращ фактор, като те са останали на лечение с окрелизумаб след епизода. Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на окрелизумаб (вж. точка 4.4).
Други
Един пациент, получил 2 000 mg окрелизумаб, е починал от синдром на системен възпалителен отговор (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) с неизвестна етиология, след изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) 12 седмици след последната инфузия. Възможно е анафилактоидна реакция към контрастното средство при ЯМР, съдържащо гадолиний, да е допринесла за развитието на SIRS.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит от клинични изпитвания с дози, по-високи от разрешената доза окрелизумаб. Най-високата изследвана досега доза при пациенти с МС е 2 000 mg, прилагана като две интравенозни инфузии от 1 000 mg на интервал от 2 седмици (изпитване фаза II за установяване на доза при ППМС) и 1200 mg, приложени като подкожна инжекция (фаза Ib проучване за определяне на дозата). Нежеланите реакции съответстват на профила на безопасноств основните клинични изпитвания.
Няма специфичен антидот в случай на предозиране. Инфузията трябва да се прекъсне незабавно и пациентът да се наблюдава за РСИ (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Ocrevus 300 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG08.
Механизъм на действие
Окрелизумаб е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което селективно таргетира CD20-експресиращите B-клетки.
CD20 е клетъчен повърхностен антиген, който се намира върху пре-B-клетките, зрелите В- клетки и паметовите B-клетки, но не се експресира върху лимфоидни стволови клетки и плазмоцити.
Точните механизми, чрез които се осъществяват терапевтичните клинични ефекти на окрелизумаб при МС, не са напълно изяснени, но се приема, че включват имуномодулация посредством намаление на броя и функцията на CD20-експресиращите B-клетки. След свързване с клетъчната повърхност окрелизумаб селективно изчерпва CD20-експресиращите B- клетки посредством антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (ADCP), антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), комплемент-зависима цитотоксичност (CDC) и апоптоза.
Капацитетът за възстановяване на B-клетките и съществуващият преди това хуморален имунитет се запазват. Освен това, вроденият имунитет и общият брой T-клетки не се засягат.
Фармакодинамични ефекти
Лечението с окрелизумаб води до бързо изчерпване на CD19+ B-клетките в кръвта към 14-тия ден след лечение (първа времева точка на оценка) като очакван фармакологичен ефект. Това се поддържа през целия период на лечение. За преброяване на B-клетки се използва CD19, защото наличието на окрелизумаб възпрепятства разпознаването на CD20 от теста.
В изпитванията фаза III, между всяка доза окрелизумаб до 5% от пациентите показват възстановяване на B-клетките (> ДГН или изходните стойности) най-малко в една времева точка. Степента и продължителността на изчерпване на B-клетките са сходни в клиничните изпитвания при ППМС и ПМС.
Най-продължителното време на проследяване след последната инфузия (изпитване фаза II WA21493, N = 51) показва, че медианата на времето до възстановяване на B-клетките (връщане към изходните стойности/ДГН, което настъпи първо) е 72 седмици (граници 27 – 175 седмици). При 90% от всички пациенти B-клетките се възстановяват до ДГН или изходните стойности приблизително две и половина години след последната инфузия.
Клинична ефикасност и безопасност
Пристъпни форми на множествена склероза (ПМС)
Ефикасността и безопасността на окрелизумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, двойномаскирани, контролирани с активен сравнителен продукт клинични изпитвания (WA21092 и WA21093) с идентичен дизайн при пациенти с пристъпни форми на МС (в съответствие с критериите на McDonald 2010) и данни за активност на заболяването (определена на базата на клинични или образни характеристики) през предходните две години. Дизайнът на изпитването и изходните характеристики на проучваната популация са обобщени в Таблица 3.
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. На пациентите, получаващи окрелизумаб (Група A), са прилагани 600 mg през 6 месеца (Доза 1
като 2 x 300 mg интравенозни инфузии, приложени през 2 седмици, а последващите дози са прилагани като единична интравенозна инфузия 600 mg). На пациентите в Група B е прилаган интерферон бета-1a 44 mcg чрез подкожна инжекция 3 пъти на седмица.
Таблица 3 Дизайн на изпитването, демографски и изходни характеристики
| Изпитване 1 | Изпитване 2 | |||
| Име на изпитването | WA21092 (OPERA I) (n = 821) | WA21093 (OPERA II) (n = 835) | ||
| Дизайн на изпитването | ||||
| Проучвана популация | Пациенти с пристъпни форми на МС | |||
| Анамнеза на заболяването при скриниране | Най-малко два пристъпа в рамките на предшестващите две години или един пристъп в рамките на предшестващата година; EDSS* между 0 и 5,5 включително | |||
| Продължителност на изпитването | 2 години | |||
| Групи на лечение | Група A: окрелизумаб 600 mgГрупа B: интерферон бета-1a 44 mcg s.c. (IFN) | |||
| Изходни характеристики | Окрелизумаб600 mg(n = 410) | IFN44 mcg(n = 411) | Окрелизумаб600 mg(n = 417) | IFN44 mcg(n = 418) |
| Средна възраст (години) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Възрастови граници (години) при включване | 18 - 56 | 18 - 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Разпределение по пол(% мъже/% жени) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Средна/медиана на продължителност на заболяването от диагностицирането (години) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Пациенти, нелекувани с БМТ(%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Среден брой пристъпи през последната година | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Процент пациенти с Gd-усилващи се T1 лезии | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Среден EDSS скор* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Разширена скала за статуса на инвалидизиране (Expanded Disability Status Scale)
** Пациенти, които не са подлагани на терапия за модифициране на заболяването 2 години преди рандомизирането.
Основните клинични резултати и резултатите от ЯМР за ефикасност са представени в Таблица 4 и Фигура 1.
Резултатите от тези изпитвания показват, че окрелизумаб значимо потиска пристъпите, субклиничната активност на заболяването, измерена чрез ЯМР, и прогресията на заболяването в сравнение с интерферон бета-1a 44 mcg подкожно.
Таблица 4 Основни клинични и ЯМР крайни точки от изпитвания WA21092 и WA21093 (ПМС)
| Крайни точки | Изпитване 1: WA21092 (OPERA I) | Изпитване 2: WA21093 (OPERA II) | ||
| Окрелизумаб600 mg(n = 410) | IFN44 mcg(n = 411) | Окрелизумаб600 mg(n = 417) | IFN44 mcg(n = 418) | |
| Клинични крайни точки | ||||
| Честота на пристъпите на годишна база (Annualised Relapse Rate, ARR) (първична крайна точка) | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 |
| Относително намаление | 46% (p < 0,0001) | 47% (p < 0,0001) | ||
| Процент пациенти с потвърдена прогресия на инвалидността на 12-та седмица3Намаление на риска (Сборен анализ1) Намаление на риска (Отделни изпитвания2) | 9,8% Окрелизумаб спрямо 15,2% IFN | |||
| 40% (p = 0,0006)7 | ||||
| 43% (p = 0,0139)7 | 37% (p = 0,0169)7 | |||
| Процент пациенти с потвърдена прогресия на инвалидността на 24-та седмица (CDP)3Намаление на риска (Сборен анализ1) Намаление на риска (Отделни изпитвания2) | 7,6% Окрелизумаб спрямо 12,0 % IFN | |||
| 40% (p = 0,0025)7 | ||||
| 43% (p = 0,0278)7 | 37% (p = 0,0370)7 | |||
| Процент пациенти с най-малко 12 седмици на потвърдено подобрение на инвалидността4 | 20,7% Окрелизумаб спрямо 15,6% IFN | |||
| Относително повишение (Сборен анализ1) Относително повишение (Отделни изпитвания2) | 33% (p = 0,0194) | |||
| 61% (p = 0,0106) | 14% (p = 0,4019) | |||
| Процент пациенти без пристъп след 96 седмици2 | 80,4% | 66,7% | 78,9% | 64,3% |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | |||
| Процент пациенти без данни за активност на заболяването (No Evidence of Disease Activity, NEDA)5 | 48% | 29% | 48% | 25% |
| Относително повишение2 | 64% (p < 0,0001) | 89% (p < 0,0001) | ||
| ЯМР крайни точки | ||||
| Среден брой Gd-усилващи се T1 лезии на ЯМР | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 |
| Относително намаление | 94% (p < 0,0001) | 95% (p < 0,0001) | ||
| Среден брой нови и/или увеличаващи се T2хиперинтензни лезии на ЯМР | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 |
| Относително намаление | 77% (p < 0,0001) | 83% (p < 0,0001) | ||
| Процентна промяна в мозъчния обем от Седмица 24до Седмица 96 | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 |
| Относително намаление на загубата на мозъчен обем | 22,8% (p = 0,0042)6 | 14,9% (p = 0,0900) | ||
1 Сборни проспективни данни от изпитване 1 и 2
2 Непотвърдителен анализ на p-стойности; не е част от предварително определената йерархия на тестване
3 CDP е определена като повишение ≥ 1,0 точка от изходния скор по Разширена скала за статуса на инвалидизиране (EDSS) при пациенти с изходен скор 5,5 или по-нисък или ≥ 0,5, когато изходният скор е
> 5,5, изчисления по Kaplan-Meier на Седмица 96
4 Определено като понижение ≥ 1,0 точка от изходния EDSS скор при пациенти с изходен EDSS скор ≥ 2 и ≤
5,5 или ≥ 0,5, когато изходният скор е > 5,5. Пациенти с изходен скор < 2 не са включвани в анализа.
5 NEDA, определена като липса на определените по протокол пристъпи, 12-седмична потвърдена прогресия на инвалидността (Confirmed Disability Progression, CDP) и каквато и да е ЯМР активност (Gd-усилващи се T1 лезии или нови или увеличаващи се T2 лезии) по време на цялото 96-седмично лечение. Експлораторният резултат се основава на пълната ITT популация.
6 Непотвърдителни p-стойности; йерархичната процедура на тестване е прекратена преди достигането на крайната точка.
7 Log-rank тест
8 Потвърдени пристъпи (придружени от клинично значима промяна в EDSS)
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за време до поява на потвърдена прогресия на инвалидността, поддържана за най-малко 12 седмици, като началното събитие на неврологично влошаване е настъпило по време на двойнослепия период на лечение (сборна WA21092 и WA21093 ITT популация)*
*Предварително определен сборен анализ на WA21092 и WA21093
Резултатите от предварително определените сборни анализи на времето до CDP, поддържани в продължение на най-малко 12 седмици (40% намаление на риска за окрелизумаб в сравнение с интерферон бета-1a (p = 0,0006), съответстват във висока степен на резултатите, поддържани за най-малко 24 седмици (40% намаление на риска за окрелизумаб в сравнение с интерферон бета- 1a, p = 0,0025).
Изпитванията включват пациенти с активно заболяване. Те включват както нелекувани дотогава пациенти с активно заболяване, така и лекувани преди това пациенти с недостатъчен отговор, определено на базата на клинични или образни характеристики. Анализ на популации пациенти с различаваща се активност на заболяването на изходно ниво, включително активно и високоактивно заболяване, показват, че ефикасността на окрелизумаб по отношение на ARR и 12-седмичната CDP съответства на ефикасността в общата популация.
Първично прогресираща множествена склероза (ППМС)
Ефикасността и безопасността на окрелизумаб са оценени също в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с първично прогресираща МС (изпитване WA25046), които са в началото на своето заболяване според главните критерии за включване, т.e. възраст 18-55 години включително; EDSS при скриниране от 3,0 до 6,5 точки; продължителност на заболяването от появата на симптомите на МС по- малко от 10 години при пациенти с EDSS при скриниране ≤5,0 или по-малко от 15 години при пациенти с EDSS при скриниране > 5,0. По отношение на активността на заболяването, характеристиките на възпалителна активност, дори при прогресираща МС, могат да бъдат свързани с образната диагностика (т.e. Gd-усилващи се T1 лезии и/или активни [нови или нарастващи] T2 лезии). Трябва да се използват данни от ЯМР за потвърждение на
възпалителната активност при всички пациенти. Пациенти над 55-годишна възраст не са проучвани. Дизайнът на изпитването и изходните характеристики на проучваната популация са представени в Таблица 5.
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. ЯМР на черепа показва образно-диагностични признаци на възпалителна активност чрез Gd- усилващи се T1 лезии или чрез T2 лезии.
По време на изпитването фаза III при ППМС пациентите получават доза 600 mg окрелизумаб през 6 месеца като две инфузии по 300 mg, прилагани през две седмици, през целия период на лечение. Инфузиите на 600 mg при ПМС и инфузиите на 2 x 300 mg при ППМС показват стабилни ФК/ФД профили. Профилите на РСИ на инфузия са също подобни, независимо дали дозата от 600 mg се прилага като единична инфузия на 600 mg или като две инфузии на 300 mg през две седмици (вж. точки 4.8 и 5.2), но поради повечето инфузии като цяло по схемата 2 x 300 mg общият брой на РСИ е по-голям. Поради това, след Доза 1 се препоръчва окрелизумаб да се прилага чрез единична инфузия на 600 mg (вж. точка 4.2), за да се намали общият брой на инфузиите (с едновременна експозиция профилактично на метилпреднизолон и антихистамин) и реакциите, свързани с инфузията.
Таблица 5 Дизайн на изпитването, демографски и изходни характеристики за изпитване WA25046.
| Име на изпитването | Изпитване WA25046 ORATORIO (n = 732) | |
| Дизайн на изпитването | ||
| Проучвана популация | Пациенти с първично прогресираща форма на МС | |
| Продължителност на изпитването | В зависимост от събитията (Най-малко 120 седмици и 253 събития на потвърдена прогресия на инвалидността)(Медиана на време на проследяване: Окрелизумаб 3,0 години, Плацебо 2,8 години | |
| Анамнеза на заболяването при скрининга | Възраст 18-55 години, EDSS от 3,0 до 6,5 | |
| Групи на лечение | Група A: Ocrevus 600 mgГрупа B: Плацебо, при рандомизиране 2:1 | |
| Изходни характеристики | Окрелизумаб 600 mg(n = 488) | Плацебо (n = 244) |
| Средна възраст (години) | 44,7 | 44,4 |
| Възрастови граници (години) при включване | 20 - 56 | 18 - 56 |
| Разпределение по пол(% мъже/% жени) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Средна/ медиана на продължителност на заболяването от диагностицирането на ППМС (години) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Среден EDSS скор | 4,7 | 4,7 |
Основните клинични резултати и резултатите от ЯМР за ефикасност са представени в Таблица 6 и Фигура 2.
Резултатите от това изпитване показват, че окрелизумаб значимо забавя прогресията на заболяването и намалява влошаването на скоростта на ходене в сравнение с плацебо.
Таблица 6 Основни клинични и ЯМР крайни точки от изпитване WA25046 (ППМС)
| Изпитване 3 | ||
| Крайни точки | WA25046 (Oratorio) | |
| Окрелизумаб600 mg(n = 488) | Плацебо(n = 244) | |
| Клинични крайни точки | ||
| Първична крайна точка за ефикасност Процент пациенти с 12-седмична потвърдена прогресия на инвалидност1 (първична крайнаточка)Намаление на риска | 30,2% | 34,0% |
| 24%(p = 0,0321) | ||
| Процент пациенти с 24-седмична потвърдена прогресия на инвалидност1 | 28,3% | 32,7% |
| Намаление на риска | 25%(p = 0,0365) | |
| Процентна промяна в изминаване на разстоянието от 25 фута за зададено време (Timed 25-Foot Walk) от изходно ниво до Седмица 120 | 38,9 | 55,1 |
| Относително намаление на скоростта на прогресия на времето на ходене | 29,4%(p = 0,0404) | |
| Крайни точки, свързани с ЯМР | ||
| Процентна промяна в обема на T2 хиперинтензните лезии от изходно ниво до Седмица 120 | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Процентна промяна в мозъчния обем от Седмица24 до Седмица 120 | -0,902 | -1,093 |
| Относително намаление на степента на загуба на мозъчен обем | 17,5%(p = 0,0206) | |
1 Определено като понижение ≥ 1,0 точка от изходния EDSS скор при пациенти с изходен EDSS скор 5,5
или по-нисък или ≥ 0,5, когато изходният скор е > 5,5, изчисления по Kaplan-Meier на Седмица 120.
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за време до поява на потвърдена прогресия на инвалидността, поддържана за най-малко 12 седмици, като началното събитие на неврологично влошаване е настъпило по време на двойнослепия период на лечение (WA25046 ITT популация)*
* Всички пациенти в този анализ са проследявани най-малко 120 седмици. Първичният анализ се основава на всички натрупани събития.
Предварително определен анализ по подгрупи на първичната крайна точка, без сила за доказване на статистическа значимост, показва, че пациентите, които са по-млади или които имат Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво, получават повече полза от лечението отколкото пациентите, които са по-възрастни или нямат Gd-усилващи се T1 лезии (≤ 45 години: HR 0,64 [0,45, 0,92], > 45 години: HR 0,88 [0,62, 1,26], с Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво: HR 0,65 [0,40-1,06], без Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Освен това, post hoc анализите показват, че по-младите пациенти с Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво получават по-добър ефект от лечението (≤ 45 години: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 години [медиана на възрастта в изпитването WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 години: HR 0,53 [0,31-0,89]).
Проведени са post hoc анализи в удължения контролиран период (Extended Controlled Period, ECP), който включва двойносляпо лечение и приблизително 9 допълнителни месеца контролирано проследяване преди продължаване в откритото продължение (Open-Label Extension, OLE) или до оттегляне от лечение в проучването. Процентът пациенти с 24-седмична потвърдена прогресия на инвалидност (Confirmed Disability Progression, CDP) със скор
EDSS ≥ 7,0 (24-седмична CDP със скор EDSS ≥ 7,0, време до инвалиден стол) е 9,1% в групата с плацебо спрямо 4,8% в групата с окрелизумаб на седмица 144; резултатът е 47% намаление на риска за времето до инвалиден стол (HR 0,53, [0,31, 0,92]) по време на ECP. Тъй като тези резултати по същество са експлораторни и включват данни след разслепяването, те трябва да се интерпретират внимателно.
Подпроучване с по-кратка инфузия
Безопасността на по-кратката (2-часова) инфузия окрелизумаб е оценена в проспективно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, контролирано подпроучване, което представлява паралелно рамо на проучване MA30143 (Ensemble) при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС), които не са получавали друго болест-модифициращо лечение. Първата доза е приложена като две инфузии от 300 mg (общо 600 mg) през 14 дни. Пациенттите
са рандомизирани от втората доза нататък (Доза 2 до 6) в съотношение 1:1 в групата с конвенционална инфузия окрелизумаб за приблизително 3,5 часа на всеки 24 седмици или в групата с по-кратка инфузия окрелизумаб за приблизително 2 часа на всеки 24 седмици.
Рандомизирането е стратифицирано по регион и по доза, на която пациентите са били първоначало рандомизирани.
Първичната крайна точка е делът пациенти с РСИ, възникващи по време или в рамките на
24 часа след първата рандомизирана инфузия. Първичният анализ е направен след като са рандомизирани 580 пациенти. Делът пациенти с РСИ, възникващи по време или в рамките на 24 часа след първата рандомизирана инфузия, е 24,6% в рамото с по-кратка инфузия спрямо 23,1% в рамото с конвенционална инфузия. Стратифицираната разлика в групите е сходна.
Като цяло, при всички рандомизирани дози, повечето РСИ са леки до умерени и само две РСИ са тежки по интензитет, с по една тежка РСИ във всяка група. Няма животозастрашаващи, летални или сериозни РСИ.
Имуногенност
Пациентите в клиничните изпитвания при МС (WA21092, WA21093 и WA25046) са изследвани в множество времеви точки (на изходно ниво и през 6 месеца след лечението през цялата продължителност на клиничното изпитване) за антилекарствени антитела (АЛА). От
1 311 пациенти, лекувани с окрелизумаб, 12 (~1%) са положителни за АЛА, появяващи се в хода на лечението, от които 2 пациенти са положителни за неутрализиращи антитела. Ефектът на АЛА, появяващи се в хода на лечението, върху безопасността и ефикасността не може да се оцени поради ниската честота на АЛА, свързани с окрелизумаб.
Имунизации
В едно рандомизирано открито проучване при пациенти с ПМС (N = 102) процентът на пациентите с положителен отговор към ваксина срещу тетанус 8 седмици след ваксинирането е 23,9% в групата с окрелизумаб в сравнение с 54,5% в контролната група (без болест- модифицираща терапия, с изключение на интерферон-бета). Средното геометрично на титрите на специфичните антитела срещу тетаничен токсоид след 8 седмици е съответно 3,74 и
9,81 IU/ml. Положителен отговор към ≥ 5 серотипа в 23-PPV 4 седмици след ваксинирането е 71,6% в групата с окрелизумаб и 100% в контролната група. При пациентите, лекувани с окрелизумаб, бустер ваксина (13-PCV), приложена 4 седмици след 23-PPV, не повишава изразено отговора към 12 серотипа, общи и за 23-PPV. Процентът на пациентите със серопротективни титри срещу пет грипни щама варира от 20,0 - 60,0% и 16,7 - 43,8% преди ваксинацията и от 55,6 - 80,0% и 75,0 - 97,0% 4 седмици след ваксинацията съответно при пациентите, лекувани с окрелизумаб, и в контролната група. Вижте точки 4.4 и 4.5.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарства отлага задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Ocrevus в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на множествена склероза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетиката на окрелизумаб в изпитванията при МС се описва чрез двукомпартиментен модел със зависим от времето клирънс и с ФК показатели, типични за IgG1 моноклонално антитяло.
Общата експозиция (AUC за 24-седмичния интервал на прилагане) е идентична в изпитванията при ППМС с 2 x 300 mg и при ПМС с 1 x 600 mg, както се очаква при прилагането на идентична доза. Площта под кривата (AUCτ) след 4-та доза 600 mg окрелизумаб е
3 510 µg/ml•ден, а средната максимална концентрация (Cmax) е 212 µg/ml при ПМС (600 mg
инфузия) и 141 µg/ml при ППМС (300 mg инфузии).
Абсорбция
Окрелизумаб се прилага като интравенозна инфузия. Разпределение
Според популационните фармакокинетични изчисления централният обем на разпределение е
2,78 l. Периферният обем и интеркомпартиментният клирънс се изчисляват на 2,68 l и
0,294 l/ден.
Биотрансформация
Метаболизмът на окрелизумаб не е проучван директно, тъй като антителата се елиминират главно чрез катаболизъм (т.е. разграждане до пептиди и аминокиселини).
Елиминиране
Постоянният клирънс се изчислява на 0,17 l/ден, а началният зависим от времето клирънс на 0,0489 l/ден, който намалява при полуживот 33 седмици. Терминалният елиминационен полуживот на окрелизумаб е 26 дни.
Фармакокинетика при специални популации
Педиатрична популация
Не са провеждани изпитвания за изследване на фармакокинетиката на окрелизумаб при деца и юноши на възраст по-малко от 18 години.
Старческа възраст
Няма специални ФК изпитвания на окрелизумаб при пациенти ≥ 55 години, поради ограничения клиничен опит (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано формално фармакокинетично изпитване. Пациенти с леко бъбречно увреждане са включвани в клиничните изпитвания и не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката на окрелизумаб при тези пациенти. Няма ФК информация при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано формално фармакокинетично изпитване. Пациенти с леко чернодробно увреждане са включвани в клиничните изпитвания и не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката при тези пациенти. Няма ФК информация при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.
