Атордапин е показан за предотвратяване на сърдечносъдови събития при пациенти с хипертония с поне три съпътстващи сърдечносъдови рискови фактора, нормални до леко повишени нива на холестерол, без клинично изявена исхемична болест на сърцето, при които комбинираното използване на амлодипин и ниска доза аторвастатин е прието като подходящо в съответствие на съвременните терапевтични указания (вж. точка 5.1).

Атордапин следва да се използва при неадекватен отговор на диета и други нефармакологични мерки.

Дозировка

Обичайната начална доза е 5 mg/10 mg веднъж дневно.

При пациенти с установена нужда от по-строг контрол върху кръвното налягане може да се прилага 10 mg/10 mg веднъж дневно.

Дозите могат да бъдат приемани по всяко време на деня, с или без храна.

Атордапин може да бъде прилаган самостоятелно или в комбинация с антихипертензивни лекарства, но не трябва да се приема в комбинация с друг блокер на калциевите канали или с друг статии.

Пациенти в старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Атордапин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Пациенти с бъбречна недостатъчност

Не се налага промяна на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Едновременна употреба с други лекарствени продукти

Ако се прилага едновременно с циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 mg (вж. точка 4.5).

При пациенти, приемащи антивирусните средства за лечение на хепатит С като елбасвир/гразопревир или летермовир за профилактика на цитомегаловирусна инфекция едновременно с аторвастатин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5).

Употребата на аторвастатин не се препоръчва при пациенти, приемащи летермовир едновременно с циклоспорин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на Атордапин при деца и юноши не са установени. Поради това приложението на Атордапин при тези популации не се препоръчва.

Начин на приложение

Атордапин е за перорално приложение.

Атордапин е противопоказан при пациенти:

• които имат свръхчувствителност към дихидропиридини, активните съставки амлодипин и аторвастатин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• които имат активно чернодробно заболяване или неизяснени персистиращи повишения

на серумните трансаминази, надхвърлящи 3 пъти горната граница на нормата;

• по време на бременност, при кърмене и при жени с детероден потенциал, неизползващи подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.6);

• в комбинация с итраконазол, кетоконазол и телитромицин (вж. точка 4.5);

• които имат тежка хипотония;

• които са в шок (включително кардиогенен шок);

• които имат запушване на изхода на лявата камера (напр. висока степен на аортна стеноза);

• които имат хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт

• лекувани с антивирусните средства за лечение на хепатит С глекапревир/пибрентасвир

*амлодипин е дихидропиридинов блокер на калциевите канали

Сърдечна недостатъчност

Пациенти със сърдечна недостатъчност трябва да бъдат третирани с повишено внимание. При дългосрочно, плацебо-контролирано проучване при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (NYHA клас III и IV), докладваната честота на пулмонарен оток е била по-висока в групата третирана с амлодипин, в сравнение с групата с плацебо (вж. точка 5.1). Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да бъдат използвани с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като може да се повиши риска от бъдещи кардиоваскуларни инциденти и смъртност.

Чернодробни ефекти

Трябва да се направят функционални чернодробни изследвания преди започване на лечението, периодично след това, както и при пациенти, които развиват някакви белези и симптоми, предполагащи чернодробно увреждане. В случай на повишени нива на трансаминазите, те трябва да се мониторират до изчезване на аномалиите.

Ако повишението на ALT или AST, надхвърящо повече от три пъти горната граница и нормата (ULN) персистира, лечението трябва да се преустанови.

Полуживотът на амлодипин е продължителен и стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; не са установени препоръки за дозировката.

Поради съдържанието на аторвастатин, Атордапин трябва да се прилага предпазливо при пациенти, които консумират значителни количества алкохол, при пациенти с чернодробно увреждане и/или с анамнеза за чернодробно заболяване.

Скелетно-мускулни ефекти

Както и други HMG-СоА-редуктазни инхибитори, аторвастатин може да засегне скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат рядко да прогресират до рабдомиолиза, характеризираща се със значително повишение на нивата на креатинкиназата (КК) (> 10 пъти над ULN), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат до доведат до бъбречна недостатъчност и могат в редки случаи да бъдат фатални.

При третирани със статини асимптомни пациенти не се препоръчва редовен контрол на нивата на КК или други мускулни ензими. Въпреки това, при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза и при тези с мускулни симптоми се препоръчва мониториране на КК преди започване на лечение със статии, както и по време на третиране със статии (вж. по-долу).

Много рядко се съобщава за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) по време или след лечение с някои статини. ИМНМ клинично се характеризира с персистираща слабост на проксималните мускули и повишени серумна нива на креатинкиназа, които продължават въпреки преустановяване на лечението със статини.

Преди лечението

Атордапин трябва да се предписва внимателно на пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Преди започване на лечение със статии, нивото на креатинкиназата (КК) трябва да се измерва в следните случаи:

• бъбречно увреждане;

• хипотиреоидизъм;

• лична или фамилна анамнеза за наследствени заболявания на мускулите; -анамнеза за мускулна токсичност от статии или фибрат;

• анамнеза за чернодробно заболяване и/или при консумация на значителни количества алкохол.

• при пациенти в старческа възраст (> 70 години) трябва да се прецени необходимостта от

това измерване в зависимост от предразполагащите към рабдомиолиза фактори:

• ситуации, при които може да възникне повишение на плазмените нива като напр. взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, включително генетични субпопулации (вж. точка 5.2).

В такива ситуации, рискът от лечението трябва да се прецени спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично мониториране.

Не трябва да се започва лечение, ако изходните нива на КК са значително повишени (> 5 пъти над ULN).

Измерване на креатинкиназата

Креатинкиназата (КК) не трябва да се изследва след тежко физическо натоварване или при наличие на възможна алтернативна причина за увеличението на КК, тъй като това затруднява интерпретацията на резултатите. Ако изходните стойности на КК са значително повишени (> 5 пъти над ULN), нивата трябва системно да се изследват повторно 5 до 7 дни по-късно, за да се потвърдят резултатите.

По време на лечението

-Пациентите трябва да бъдат предупредени веднага да съобщават за появата на необясними мускулни болки, мускулни крампи или слабост, особено ако са придружени от неразположение или повишена температура.

-Ако такива симптоми се появят по време на лечението с Атордапин, трябва да се изследва нивото на КК на пациента. Лечението трябва да бъде прекратено, ако се установи, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти над ULN).

-Трябва да се обсъди прекратяване на лечението, ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват непрекъснат дискомфорт, дори когато нивата на КК са повишени до < 5 пъти ULN.

-Ако симптомите отзвучат и нивата на КК се нормализират, може да се обсъди повторното включване на Атордапин в по-ниски дози и при стриктно мониториране. -Атордапин трябва да се прекрати, ако се появят клинично значими повишения на нивата на КК (> 10 пъти ULN) или ако се диагностицира или се подозира рабдомиолиза.

Амлодипин не повлиява резултатите от лабораторни изследвания.

Съпътстваща терапия с други лекарствени продукти

Както и при други статини, рискът от рабдомиолиза се повишава, когато Атордапин се прилага едновременно с някои лекарства, които може да повишат плазмените концентрации на аторвастатин като: мощни инхибитори на CYP3A4 или транспортните протеини (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и HTV-протеазни инхибитори включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир типранавир/ритонавир и др.). Рискът от миопатия може също да се повиши при едновременна употреба с гемфиброзил и други фибрата, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир) еритромицин, ниацин, езетимиб или колхицин. Вместо тези лекарства, трябва да се обмислят алтернативни (невзаимодействащи) терапии, ако е възможно.

В случаите, когато едновременното прилагане на тези лекарствени продукти и Атордапин е наложително, трябва внимателно да се преценят ползата и риска, като се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти (вж. точка 4.5).

Атордапин не трябва да се прилага едновременно с лекарствени форми за системно

приложение на фузидова киселина или в рамките на 7 дни след спиране на лечението фузидова киселина. При пациенти, при които използването на лекарствени форми за системно приложение на фузидова киселина е крайно наложително, лечението със статини, трябва да се преустанови по време на периода на лечение с фузидова киселина. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, получаващи тази комбинация (вж. точка 4.5). Пациентът трябва да бъде посъветван да потърси незабавно медицинска помощ, ако развие симптоми на мускулна слабост, болка или болезненост.

Лечението със статини може да бъде отново започнато седем дни след последната доза на фузидова киселина.

При извънредни обстоятелства, при които е необходимо продължително системно приложение на фузидова киселина, например, при лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременното прилагане на Атордапин и фузидова киселина трябва да се разглежда случай по случай и под строго лекарско наблюдение.

Предотвратяване на инсулт чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

Post-hoc анализ на субтиповете инсулти при пациенти без исхемична болест на сърцето (ИБС), които са били с наскоро прекаран инсулт или транзиторна исхемична атака (TIA), е показал по- висока честота на хеморагичния инсулт при пациентите, започнали с аторвастатин 80 mg спрямо плацебо. Повишен риск е отбелязан предимно при пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт при включване в проучването. За пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, балансът между рисковете и ползите от аторвастин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно преценен преди започване на терапията (вж. точка 5.1).

Интерстнциална белодробна болест

При прием на статини са съобщавани отделни случаи на интерстнциална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Проявите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и общо влошаване на здравето (умора, загуба на тегло и треска). Терапията със статини трябва да се преустанови, ако се подозира, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест.

Захарен диабет

Някои данни показват, че статините като клас лекарства, повишават нивата на глюкоза в кръвта и при някои пациенти, с висок риск от бъдещ диабет, могат да предизвикат ниво на хипергликемия, при което е подходящо прилагането на стандартно лечение при диабет. Въпреки това понижаването на съдовия риск от статините превишава по значение риска от диабет и той не трябва да бъде причина за прекратяване на терапията със статини. Рисковите пациенти (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония) трябва да се проследяват клинично и биохимично съгласно местните ръководства.

Атордапин съдържа натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия, свързани с комбинираното лекарство

Данни от проучване при здрави лица на взаимодействието между активните компоненти на лекарството, включващо 10 mg амлодипин и 80 mg аторвастатин, показват, че фармакокинетиката на амлодипин е непроменена при едновременното прилагане на лекарствата. Не е установен ефект на амлодипин върху Сmaх на аторвастатин, но AUC на аторвастатин е била увеличена с 18% (IC 90% [ 109-127%]) в присъствието на амлодипин.

Не са провеждани изследвания с амлодипин/аторвастатин, комбинация с фиксирани дози, и други лекарства, но са проведени проучвания с отделните компоненти амлодипин и аторвастатин, както е описано по-долу*.

Взаимодействия, свързани с амлодипин

Непрепоръчителна комбинация

Дантролен (иифузия): при животни са наблюдавани случаи на летална камерна фибрилация и кардиоваскуларен колапс във връзка с хиперкалиемия след приема на верапамил и интравенозното приложение на дантролен. Поради риска от хиперкалиемия, е препоръчително едновременното приложение на блокери на калциевите канали, като амлодипин, да се избягва при пациенти, предразположени към злокачествена хипертермия и в процес на лечение на злокачествена хипертермия.

По екстраполация комбинирането на амлодипин и дантролен трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Комбинации, изискващи повишено внимание

Баклофен: засилване на антихипертензивния ефект. Необходимо е мониториране на артериалното налягане и коригиране на дозата на антихипертензивното лекарство.

CYP3A4инхибитори: Едновременната употреба на амлодипин с мощни или умерени инхибитори на СYРЗА4(протеазни инхибитори, азолови антифунгициди, макролиди, като еритромицин или кларитромицин, верапамил, или дилтиазем) може да доведе до значително повишаване на експозицията на амлодипин, водеща до повишен риск от хипотония. Клиничната картина на тези ПК промени може да бъде по-ясно проявена при пациенти в старческа възраст. Поради това, може да са необходими клиничен мониторинг и корекция на дозата.

CYP3A4индуктори: При едновременно приложение на известни индуктори на CYP3A4 плазмената концентрация на амлодипин може да варира. Поради това кръвното налягане трябва да се проследява и да се обмисли адаптиране на дозата както по време, така и след едновременен прием, особено със силни CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, жълт кантарион).

Приема на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут не се препоръчва, тъй като бионаличността може да бъде повишена при някой пациенти, в резултат на понижаващи кръвното налягане ефекти.

Ефекти на амлодипин върху други лекарствени продукти

Ефектите на понижаване на кръвното налягане на амлодипин имат адитивно действие към понижаващите кръвното налягане ефекти на други антихипертензивни лекарствени продукти.

Такролимус: Съществува риск от повишаване на нивата на такролимус в кръвта, когато се прилага едновременно с амлодипин, но фармакокинетичния механизмът на това взаимодействие не е напълно изяснен. За да се избегне токсичност на такролимус, приложението на амлодипин при пациент, лекуван с такролимус изисква мониториране на нивата на такролимус в кръвта и корекция на дозата на такролимус, когато е целесъобразно.

Прицелни зарапамицин(mTOR)инхибитори: mTOR инхибитори като сиролимус, темсиролимус и еверолимус са субстрати на CYP3A. Амлодипин е слаб инхибитор на CYP3A. При едновременната употреба на mTOR инхибитори, амлодипин може да увеличи експозицията на mTOR инхибиторите.

При клинични проучвания относно взаимодействията, амлодипин не е повлиял фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин или варфарин.

Комбинации, които трябва да се имат предвид

Алфа-1 блокери в урологията (празозин. алфузозин. доксазосин, тамсулозин. теразозин): усилване на хипотензивния ефект. Риск от тежка ортостатична хипотония.

Амифостин: усилване на хипотензивния ефект от прибавяне на нежелани ефекти.

Имипраминови антидепресанти, невгюлептици: антихипертензивен ефект и повишен риск от ортостатична хипотония (адитивен ефект).

Бета-блокери при сърдечна недостатъчност (бизопролол. карведилол, метопролол): риск от хипотония и сърдечна недостатъчност при пациенти с латентна или неконтролирана сърдечна недостатъчност (in vitro негативен инотропен ефект на дихидропиридините, различно зависим от продуктите, който може да усили негативните инотропни ефекти на бета-блокерите). Наличието на лечение с бета-блокери може да намали до минимум рефлексната симпатикова реакция, задействана в случай на прекомерно хемодинамично повлияване.

Кортикостероиди. тетракозактид: намаление на антихипертензивния ефект (ефект на задържане на вода и натрий при кортикостероидите).

Други антихипертензивни лекарства: едновременното прилагане на амлодипин с друго антихипертензивно лекарство (бета-блокер, блокер на ангиотензин II, диуретик, АСЕ- инхибитор) може да усили хипотензивния ефект на амлодипин. Лечение с тринитрат, нитрати или други вазодилататори трябва да бъде внимателно обмислено

Силденафил: единична доза от 100 mg силденафил при пациенти с есенциална хипертония няма ефект върху фармакокинетичните параметри на амлодипин.

При комбинирано използване на амлодипин и силденафил, всяко средство независимо оказва собствения си ефект, понижаващ кръвното налягане.

Циклоспорин/ Няма проучвания за лекарствени взаимодействия, проведени с циклоспорин и амлодипин при здрави доброволци или други популации, с изключение на пациенти с бъбречна трансплантация, където се наблюдават променливи повишения (средно с 0% до 40%) на най- ниските концентрации на циклоспорин. Трябва да се обмисли за мониторинг на нивата на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация на лечение с амлодипин, а дозата на циклоспорин трябва да се намали според необходимостта.

При изследване на взаимодействията е показано също, че симетидин, аторвастатин, алуминиеви/магнезиеви соли и дигоксин не повлияват фармакокинетиката на амлодипин.

Ефект от едновременното приложение на други лекарственипродукти саторвастатин

Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) и е субстрат на чернодробните транспортери и на полипептидите, транспортиращи органични аниони1B1 (ОАТР1В1) и 1ВЗ (ОАТР1ВЗ). Метаболитите на аторвастатин са субстрати на ОАТР1В1. Аторвастатин също се идентифицира като субстрат на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност 1 (Multi-drug resistant protein 1, MDR1) и протеини на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistant protein, BCRP), които може да ограничат чревната абсорбция и жлъчния клирънс на аторвастатин (вж. точка 5.2). Едновременното прилагане на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 или транспортните протеини може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може също да се повиши при едновременно прилагане на аторвастатин с други лекарствени продукти, притежаващи потенциал да индуцират миопатия като фибрати и езетимиб (вж. точка 4.4).

Инхибитори наCYP3A4

Установено е, че мощните инхибитори на CYP3A4 водят до значително повишаване на концентрациите на аторвастатин (вж. Таблица 1 и подробната информация по-долу).

Едновременното прилагане на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, някои антивирусни средства, използвани при лечението на HCV (например елбасвир/гразопревир) и HIV протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) трябва да се избягва, ако е възможно. В случаи, когато едновременното прилагане на тези лекарствени продукти с аторвастатин не може да се избегне, трябва да се обмислят по-ниски начална и максимална дози аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично проследяване на пациентите (вж. Таблица 1).

Умерени инхибитори на CYP3A4: (напр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) може да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. Таблица 1). Наблюдаван е повишен риск от миопатия при употреба на еритромицин в комбинация със статини. Проучвания на взаимодействията, оценяващи ефектите на амиодарон и верапамил върху аторвастатин не са провеждани. Известно е, че както амиодарон, така и верапамил, инхибират активността на CYP3А4 и едновременното им прилагане с аторвастатин може да доведе до повишена системна експозиция на аторвастатин. Поради това при едновременно прилагане с умерени инхибитори на CYP3А4 трябва да се обмисли по-ниска максимална доза аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично проследяване на пациента. Препоръчва се подходящо клинично проследяване в началото на терапията или при промяна на дозата на инхибитора.

Индуктори наCYP3A4

Едновременното прилагане на аторвастатин с индуктори на цитохром Р4503А (напр. ефавиренц, рифампин, жълт кантарион) може да доведе до вариабилно понижаване на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойното взаимодействие на рифампин (индукция на цитохром Р4503А и инхибиция на хепатоцитния транспортен протеин за обратно поемане ОАТР1В1), едновременното прилагане на аторвастатин с рифампин се препоръчва, като забавеното прилагане на аторвастатин след прилагането на рифампин се свързва със значително понижение на плазмените концентрации на аторвастатин. Въпреки това, ефектът на рифампин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неустановен и ако едновременното прилагане не може да се избегне, пациентите трябва внимателно да се проследяват за ефикасност.

Инхибитори на транспортерите

Инхибиторите на транспортните протеини (напр. циклоспорин, летермовир) може да повишат системната експозиция на аторвастатин (вж. Таблица 1). Ефектът от инхибирането на чернодробните транспортери на обратното поемане върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, се препоръчва понижаване на дозата и клинично проследяване за ефикасност (вж. Таблица 1).

Употребата на аторвастатин не се препоръчва при пациенти, приемащи летермовир едновременно с циклоспорин (вж. точка 4.4).

Гемфиброзил/фибрати

Самостоятелната употреба на фибрати понякога се свързва с мускулни прояви, включително рабдомиолиза. Рискът от тези прояви може да се повиши при едновременна употреба на фибрати и аторвастатин. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, трябва да се използва най-малката доза аторвастатин, необходима за достигане на терапевтичен ефект и пациентите трябва да се проследяват (вж. точка 4.4).

Езетимиб

Самостоятелната употреба на езетимиб се свързва с мускулни прояви, включичително рабдомиолиза. Ето защо рискът от тези събития може да се повиши при едновременна употреба на езетимиб и аторвастатин. Препоръчва се подходящо клинично проследяване на тези пациенти.

Колестипол

Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са били по-ниски (съотношение на концентрация на аторвастатин: 0,74), когато колестипол е прилаган едновременно с аторвастатин. Ефектът върху липидите, обаче, е бил по-изразен при едновременното прилагане на аторвастатин и колестипол, отколкото при самостоятелното приложение на двете лекарства.

Фузидова киселина

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да бъде повишен при едновременното прилагане на лекарствени форми за системно приложение на фузидова киселина със статини. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е фармакодинамичен или фармакокинетичен или и двата) все още е неизвестен. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, получаващи тази комбинация.

Ако лечението със системна фузидова киселина е необходимо, лечението с аторвастатин трябва да се преустанови по време на периода на лечение на фузидова киселина. Вижте също точка 4.4.

Колхицин

Въпреки че не са провеждани проучвания за взаимодействие на аторвастатин и колхицин, случаи на миопатия са били наблюдавани при лечение с аторвастатин, прилаган едновременно с колхицин. Изисква се внимание при предписване на аторвастатин с колхицин.

Ефекти на аторвастатин върху други лекарствени продукти, при едновременно прилагане

Дигоксин

Когато многократни дози дигоксин и 10 mg аторвастатин са прилагани едновременно, стационарните концентрации на дигоксин са се повишили леко. Пациентите, приемащи дигоксин, трябва да бъдат подходящо проследявани.

Перорални контраиептиви

Едновременно прилагане на аторвастатин с перорален контрацептив предизвиква повишение на плазмените концентрации на норетиндрон и етинилестрадиол.

Варфарин

В клинично проучване при пациенти на хронична терапия с варфарин, едновременното прилагане на аторвастатин 80 mg дневно с варфарин е предизвикало малко понижение, от около 1,7 секунди, на протромби новото време през първите 4 дни на прием, което се е върнало към норма в рамките на 15 дни от началото па терапията с аторвастатин. Въпреки че много малко случаи на клинично значими взаимодействия с антикоагуланти са съобщавани, протромбиновото време трябвала се определи преди започване на аторвастатин при пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти и достатъчно често в началото на терапията, за да е сигурно, че няма промени в този показател. Веднъж установено стабилно протромбиново време, мониторирането на този показател може да става на обичайните интервали, препоръчителни за пациентите на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на аторвастатин се промени или се прекрати приемът, трябва да се повтори същата процедура. Терапията е аторвастатин не е свързана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, неприемащи антикоагуланти.

Таблица 1: Ефекти на едновременно прилагани лекарствени продукти върхуфармакокинетиката на аторвастатин

^& Представлява съотношение между леченията (лекарствен продукт, прилаган едновременно с аторвастатин, спрямо самостоятелното приложение на аторвастатин).

^# вж. точки 4.4 и 4.5 за клиничната значимост.

*Съдържа една или повече съставки, които инхибират CYP3A4 и могат да повишат плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4. Приемът на една чаша 240 ml сок от грейпфрут също води до понижаване на AUC от 20,4% за активния ортохидрокси метаболит. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 1 дневно за 5 дни) повишава AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните съставки (аторвастатин и метаболити).

** Съотношение, изчислено на базата на единична проба, взета 8-16 ч. след дозата.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно; TID = три пъти дневно; QID = четири пъти дневно

Таблица 2: Ефект на аторвастатин върху фармакокинетиката на едновременно приложени лекарствени продукти

^& Представлява съотношение между леченията (лекарствен продукт, прилаган едновременно с аторвастатин, спрямо самостоятелното приложение на аторвастатин)

* Едновременното прилагане на многократни дози аторвастатин и феназон показват малък или недоловим ефект върху клирънса на феназон.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза

Атордапин е противопоказан по време на бременност и кърмене.

Жени с детероден потенциал:

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението (вж. точка 4.3).

Бременност:

Безопасността при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания с аторвастатин при бременни жени. Рядко са получавани съобщения за вродени аномалии след интраутеринна експозиция на HMG-СоА-редуктазни инхибитори. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Лечението на майката с аторвастатин може да понижи феталните нива на мевалонат, който е прекурсор на холестероловата биосинтеза. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекратяването на липидопонижаващия лекарствен продукт по време на бременност би трябвало да има малък ефект по отношение на дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия.

По тези причини Атордапин не трябва да се прилага при жени, които са бременни, опитват се да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението със Атордапин трябва да се преустанови за периода на бременността или докато се установи липса на бременност (вж. точка 4.3.)

Ако се установи бременност по време на лечението, Атордапин трябва да бъде незабавно спрян.

Кърмене

Амлодипин се екскретира в кърмата при хора. Частта от дозата за майката, получена от кърмачето, е изчислена с интерквартилен диапазон 3-7%, максимум 15%. Ефектът на амлодипин върху кърмачетата е неизвестен. Не е известно дали аторвастатин (и неговите метаболити) се екскретират в кърмата. При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са близки до тези в млякото (вж. точка 5.3). Поради възможността за сериозни нежелани реакции, жените приемащи Атордапин не трябва да кърмят техните бебета, (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан в периода на на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Проучванията при животни не показват влияние на аторвастатин върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).

Обратими биохимични промени в главата на сперматозоидите са наблюдавани при някой пациенти, третирани с блокери на калциевите канали. Клиничните данни са недостатъчни относно потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При проучване с плъхове са открити нежелани ефекти върху мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3).

Няма проведени проучвания, които да установят ефекта на амлодипин/аторвастатин, комбинации от фиксирани дози, върху способността да се шофира и да се ползват машини.

Аторвастатин, като съставка на Атордапин, повлиява незначително способността за шофиране и работа с машини.

Въпреки това, въз основа на фармакодинамичните свойства на амлодипин, компонент от Атордапин, възможната поява на замайване, главоболие, умора или гадене трябва да се има предвид при шофиране или използване на машини (вж. точка 4.8).

Безопасността на амлодипин/аторвастатин, комбинации от фиксирани дози, е изследвана в двойно слепи плацебо-контролирани проучвания на 1092 пациенти, лекувани за съпътстваща хипертония и дислипидемия. В клинични проучвания с амлодипин/аторвастатин, комбинации от фиксирани дози, не са наблюдавани нежелани лекарствени събития, характерни за тази комбинация. Нежеланите лекарствени събития са били ограничени до тези, които са били съобщени по-рано за амлодипин и/или аторвастатин (моля, вижте по-долу съответните таблици за нежелани лекарствени събития).

В контролирани клинични проучвания, спирането на терапията поради клинични нежелани събития или лабораторни отклонения е било необходимо само при 5,1% от пациентите лекувани едновременно с амлодипин и аторвастатин, в сравнение с 4% от пациентите, получавали плацебо.

По-долу са посочени поотделно нежелани реакции за амлодипин и аторвастатин, изброени съгласно системо-органнага класификация MedDRA и честотата им.

• Много чести (≥ 1/10)

• Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

• Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

• Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

• Много редки (<1/10 000)

• С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

*захарен диабет е наблюдаване при някой статини: честотата ще зависи от наличието или липсата на рискови фактори (глюкоза на гладно ≥ 5,6 mmol/L, ИТТ > 30 kg/m² повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата ул., Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Липсва информация за предозиране на амлодипин/аторвастатин при хора.

Амлодипин

Сведенията за целенасочено предозиране на амлодипин при хора са ограничени. Значителното предозиране може да доведе до твърде силна периферна вазодилатация и възможна рефлекторна тахикардия. Докладвани са изразена и вероятно продължителна системна хипотония водеща до, и включваща, шок с фатален изход. Предизвиканата от предозиране на амлодипин хипотония изисква мониториране в кардиологично отделение за интензивно лечение. За възстановяване на съдовия тонус и кръвното налягане може да бъде използван вазоконстриктор. Тъй като амлодипин е силно свързан с протеините, не е вероятно диализата да бъде от полза.

Аторвастатин

Няма специфично лечение при предозиране на аторвастатин. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се приложат необходимите поддържащи мерки. Трябва да се мониторират чернодробните функционални тестове и нивата на серумната КК. Поради високата степен на свързване на лекарството с плазмените протеини, малко вероятно е хемодиализата да повиши значително клирънса на аторвастатин.