LOQTORZI 240 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - LOQTORZI 240 mg
LOQTORZI в комбинация с цисплатин и гемцитабин е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с рецидивиращ, неподдаващ се на операция или лъчетерапия, или метастатичен назофарингеален карцином.
LOQTORZI в комбинация с цисплатин и паклитаксел е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен плоскоклетъчен езофагеален карцином.
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари с опит в лечението на рак. Дозировка
Препоръчителната схема на прилагане на LOQTORZI е 240 mg на всеки 3 седмици (Q3W) като интравенозна инфузия в продължение на 60 минути за първата инфузия. Ако по време на първата инфузия не се появят значими реакции, свързани с нея, следващите инфузии може да се прилагат в продължение на 30 минути.
Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до максимална продължителност от 24 месеца.
Промени на дозата
Препоръчителните промени за овладяване на нежеланите реакции са дадени в Таблица 1.
Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на другите продукти, които ще се използват в комбинация с LOQTORZI.
Таблица 1: Препоръчителни промени в лечението за LOQTORZI
| Нежелана реакция | Тежест1 | Промени в лечението |
| Нежелани реакции, свързани с имунната система | ||
| Пневмонит | Степен 2 | Отлагане2 |
| Степен 3 или 4 | Окончателно прекратяване | |
| Диария/колит | Степен 2 или 3 | Отлагане2 |
| Степен 4 | Окончателно прекратяване | |
| Хепатит | Увеличаване на аспартат аминотрансферазата (AST)/ аланин аминотрансферазата(ALT) до повече от 3 и до 5 пъти горната граница на нормата (ULN) илиувеличаване на общия билирубин доповече от 1,5 и до 3 пъти ULN | Отлагане2 |
| Увеличаване на AST или ALT до повече от 5 пъти ULNилиувеличаване на общия билирубин до повече от 3 пъти ULN | Окончателно прекратяване | |
| Ендокринопатии | Надбъбречна недостатъчност или хипофизит степен 2–4 | Отлагане до клинично стабилизиране с хормонозаместителнатерапия2 |
| Хипертиреоидизъм или тиреоидит степен 3 или 4 | Отлагане до клинично стабилизиране с подходящо медицинсколечение | |
| Захарен диабет степен 3–4 | Отлагане до клинично стабилизиране с антихипергликемична(инсулинова) терапия | |
| Хипотиреоидизъм степен 1–4 | Лечение с хормонозаместителна терапия без прекъсване наторипалимаб | |
| Нефрит с бъбречна дисфункция | Повишен креатинин в кръвта степен 2–3 | Отлагане2 |
| Повишен креатинин в кръвта степен 4 | Окончателно прекратяване | |
| Състояния сексфолиативен дерматит | Предполагаем синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална | Отлагане2 |
| Нежелана реакция | Тежест1 | Промени в лечението |
| Нежелани реакции, свързани с имунната система | ||
| некролиза (TEN) или лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми(DRESS) | ||
| Потвърден SJS, TEN или DRESS | Окончателно прекратяване | |
| Миокардит | Степен 2, 3 или 4 | Окончателно прекратяване |
| Миозит | Степен 2–3 | Отлагане или окончателнопрекратяване в зависимост от тежестта2 |
| Степен 4 | Окончателно прекратяване | |
| Други нежелани реакции (включително, но не само, неврологична токсичност, панкреатит, ирит, увеит, имуносвързан цистит и имуносвързанвъзпалителен артрит) | Степен 2–3 | Отлагане или окончателно прекратяване в зависимостот типа и тежестта2 |
| Степен 4 | Окончателно прекратяване | |
| Реакции, свързани с инфузията | ||
| Реакции, свързани с инфузията | Степен 1 или 2 | Прекъсване или забавянена скоростта на инфузията |
| Степен 3 или 4 | Спиране на инфузията.Окончателно прекратяване | |
1Въз основа на Общите терминологични критерии за нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI) версия 5.0
2Възобновете LOQTORZI при пациенти с отшумяване до степен 0–1 след намаляване на дозата на кортикостероидите. Окончателно прекратете, ако не е по-малко от степен 1 в рамките на 12 седмици от започване на стероидите или при невъзможност за намаляване на преднизон до 10 mg на ден или по-малко (или еквивалент) в рамките на 12 седмици от започване на стероидите, или при
ендокринопатии – невъзможност за клинично стабилизиране с хормонозаместителна терапия.
Карта на пациента
Всички лекари, предписващи LOQTORZI, трябва да информират пациентите относно картата на пациента, в която се обяснява какво да правят, ако получат някакъв симптом на нежелани реакции, свързани с имунната система. Лекарят ще предостави такава карта на всеки пациент.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 или повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, за да се дадат препоръки за дозиране (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, за да се дадат препоръки за дозиране (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на LOQTORZI при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
LOQTORZI е предназначен само за интравенозно приложение и трябва да се прилага чрез инфузия. Първата инфузия трябва да се приложи в продължение на 60 минути чрез инфузионна помпа през вграден в системата филтър (размер на порите 0,2 микрона или 0,22 микрона). Ако по време на първата инфузия не се появят реакции, свързани с нея, следващите инфузии може да се прилагат в продължение на 30 минути.
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата интравенозна система.
Когато се прилага в същия ден като химиотерапията, LOQTORZI трябва да се приложи преди химиотерапията.
За инструкции относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Нежелани реакции, свързани с имунната система
При пациенти, лекувани с антитела, блокиращи пътя на протеина (рецептора) за програмирана клетъчна смърт-1/лиганда на програмираната смърт-1 (PD-1/PD-L1), включително торипалимаб, могат да се появят свързани с имунната система нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или летални. Въпреки че имуносвързаните нежелани реакции обикновено възникват по време на лечение с блокиращи PD-1/PD-L1 антитела, симптомите могат да се появят и след преустановяване на лечението. Имуносвързани нежелани реакции могат да се появят във всеки орган или тъкан и могат да засегнат повече от една система на организма едновременно. Важните имуносвързани нежелани реакции, изброени в този раздел, не включват всички възможни тежки и летални имуносвързани реакции.
Ранното идентифициране и овладяване на имуносвързаните нежелани реакции са от съществено значение за осигуряване на безопасна употреба на блокиращи PD-1/PD-L1 антитела. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми и признаци на имуносвързани нежелани реакции. Клиничните химични показатели, включително чернодробни ензими, креатинин и функция на щитовидната жлеза, трябва да се оценяват в началото и периодично по време на лечението. В случаи на предполагаеми имуносвързани нежелани реакции трябва да се започне подходящо изследване, за да се изключат алтернативни етиологии, включително инфекция. Лечебният процес трябва да започне незабавно, включително консултация със специалист, ако е подходящо.
Лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено или окончателно прекратено в зависимост от вида и тежестта на нежеланата реакция (вж. точка 4.2). Ако лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено или окончателно прекратено, приложете системна кортикостероидна терапия (1 до 2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент) до подобрение до степен 1 или по-малка. Ако има съмнение за миокардит, започнете с високи дози стероиди (напр. метилпреднизолон 1 g/ден
интравенозно в продължение на 3–5 дни). При подобрение до степен 1 или по-малка започнете постепенно намаляване на кортикостероидите. Обмислете приложението на други системни имуносупресори при пациенти, чиито имуносвързани нежелани реакции не се контролират с кортикостероидна терапия. При необходимост трябва да бъде назначена хормонозаместителна терапия за ендокринопатии.
Лечението с торипалимаб може да бъде възобновено в рамките на 12 седмици след последната доза торипалимаб, ако нежеланата реакция се възстанови до степен ≤1 и дозата на кортикостероида е намалена до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент на ден.
Лечението с торипалимаб трябва да се прекрати окончателно при всяка имуносвързана нежелана реакция степен 3, която се повтори, и при всяка токсичност степен 4, с изключение на ендокринопатии, които се контролират с хормонално заместване (вж. точки 4.2 и 4.8).
По-долу са разгледани насоки за контролиране на токсичността при нежелани реакции, които не изискват непременно системни стероиди (напр. ендокринопатии и кожни реакции).
При пациенти със съществуващо автоимунно заболяване (autoimmune disease, AID) данните от обсервационните проучвания предполагат, че рискът от имуномедиирани нежеани реакции, след прилагане на терапия с чекпойнт инхибитор може да се повиши в сравнение с риска при пациенти без съществуващо AID. В допълнение се наблюдават чести обостряния на AID, но повечето са леки и подлежат на овладяване.
Имуносвързан пневмонит
Торипалимаб може да причини имуносвързан пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на пневмонит. Подозренията за пневмонит трябва да се потвърдят с рентгенография и да се изключат други причини. Пациентите трябва да се лекуват с промени в лечението с торипалимаб и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. точка 4.2 и указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Имуносвързан колит
Торипалимаб може да причини имуносвързан колит, който може да се прояви с диария (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на колит, и да се лекуват с промени в лечението с торипалимаб, антидиарийни средства и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. точка 4.2 и указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе). В случаи на рефрактерен на кортикостероиди колит обмислете повторение на инфекциозното изследване, за да изключите алтернативни етиологии. Съобщава се за инфекция/реактивиране на цитомегаловирус (CMV) при пациенти, получаващи други блокиращи PD-1/PD-L1 антитела с рефрактерен на кортикостероиди имуносвързан колит.
Хепатотоксичност и имуносвързан хепатит
Торипалимаб може да причини имуносвързан хепатит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в чернодробната функция периодично и както е показано въз основа на клиничната оценка. Пациентите трябва да се лекуват с промени в лечението с торипалимаб (вж. точка 4.2) и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Имуносвързани ендокринопатии
Надбъбречна недостатъчност
Торипалимаб може да причини първична или вторична надбъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност. При надбъбречна недостатъчност степен 2–4 лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено, докато пациентът стане клинично стабилен на физиологична хормонозаместителна терапия (вж. точка 4.2).
Хипофизит
Торипалимаб може да причини имуносвързан хипофизит (вж. точка 4.8). Хипофизитът може да се прояви с остри симптоми, свързани с ефекти, дължащи се на масата, като главоболие, фотофобия или дефекти в зрителното поле. Хипофизитът може да причини хипопитуитаризъм. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на хипофизит. При хипофизит степен 2–4 лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено, докато пациентът стане клинично стабилен на физиологична хормонозаместителна терапия (вж. точка 4.2).
Нарушения на щитовидната жлеза
Торипалимаб може да причини имуносвързани нарушения на щитовидната жлеза (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на нарушения на щитовидната жлеза преди и периодично по време на лечението и както е показано въз основа на клиничната оценка.
Хипотиреоидизмът може да се лекува със заместителна терапия без прекъсване на лечението с торипалимаб и без кортикостероиди (вж. точка 4.2). Тиреоидитът може да се прояви със или без съпътстваща дисфункция на щитовидната жлеза. Тиреоидитът и хипертиреоидизмът могат да се лекуват симптоматично, което може да включва супресия на щитовидната жлеза и/или кортикостероидна терапия при остър тиреоидит. Лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено при тиреоидит или хипертиреоидизъм степен ≥3, докато пациентът не стане клинично стабилен. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за хипотиреоидизъм, който може да се появи след хипертиреоидизъм или тиреоидит. Функцията на щитовидната жлеза и нивата на хормоните трябва да се наблюдават, за да се осигури подходящо хормонално заместване.
Захарен диабет тип 1, който може да се прояви с диабетна кетоацидоза
Торипалимаб може да причини имуносвързан захарен диабет тип I (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет.
Трябва да се започне лечение с инсулин за диабет тип I, както е показано клинично, и лечението с торипалимаб трябва да бъде отложено при пациенти с хипергликемия степен ≥3. Лечението с торипалимаб може да бъде възобновено, когато диабетът е контролиран с медикаментозно лечение, включително инсулинова терапия, и пациентът е клинично стабилен (вж. точка 4.2).
Имуносвързан нефрит
Торипалимаб може да причини имуносвързан нефрит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в бъбречната функция и да се изключат други причини за бъбречна дисфункция. Лечението с торипалимаб трябва да бъде променено (вж. точка 4.2) и да се започне лечение с кортикостероиди, както е клинично показано (вж. указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Имуносвързани кожни нежелани реакции
Торипалимаб може да причини имуносвързан обрив или дерматит (вж. точка 4.8). Съобщава се за ексфолиативен дерматит, включително синдром на Stevens-Johnson, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми, и токсична епидермална некролиза при пациенти, получаващи блокиращи PD-1/PD-L1 антитела.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за кожни нежелани реакции и да бъдат лекувани с промени в лечението с торипалимаб (вж. точка 4.2) и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Имуносвързан миокардит
Торипалимаб може да причини имуносвързан миокардит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на миокардит. Ако има съмнение за миокардит, трябва незабавно да се започне лечение с високи дози стероиди и да се проведе незабавна кардиологична консултация с диагностични изследвания съгласно настоящите клинични ръководства. Пациентите трябва да се лекуват с промени в лечението с торипалимаб (вж. точка 4.2) и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. насоките за лечение с
кортикостероиди в точка 4.4 по-горе). Обмислете добавяне на имуносупресори, ако събитието не се подобри в рамките на 48 часа след започване на кортикостероидната терапия.
Имуносвързан миозит
Торипалимаб може да причини имуносвързан миозит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на миозит. При съмнение за миозит проследявайте серийно алдолазата и креатинкиназата и обмислете диагностично изследване в съответствие с настоящите клинични насоки. Пациентите трябва да се лекуват с промени в лечението с торипалимаб (вж. точка 4.2) и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. насоките за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Други имуносвързани нежелани реакции
Като се има предвид механизмът на действие на торипалимаб, могат да възникнат други потенциални имуносвързани нежелани реакции, включително потенциално сериозни събития (напр. енцефалит, демиелинизираща невропатия [включително синдром на Guillain Barré], миастеничен синдром, саркоидоза, васкулит, рабдомиолиза). Клинично значимите имуносвързани нежелани реакции, съобщени при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с торипалимаб в клинични проучвания, включват панкреатит, ирит, увеит, имуносвързан възпалителен артрит и имуносвързан цистит. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на имуносвързани нежелани реакции и да бъдат лекувани с промени в лечението с торипалимаб (вж. точка 4.2) и кортикостероиди, както е клинично показано (вж. указанията за лечение с кортикостероиди в точка 4.4 по-горе).
Нежелани реакции, свързани с трансплантация
При постмаркетингови условия, при пациенти, лекувани с инхибитори на PD-1, има съобщения за отхвърляне на трансплантиран солиден орган. Лечението с торипалимаб може да увеличи риска от отхвърляне при реципиенти с трансплантация на солиден орган. При тези пациенти трябва да се прецени ползата от лечението с торипалимаб спрямо риска от възможно отхвърляне на орган.
Летални и други сериозни усложнения могат да възникнат при пациенти, които са получили алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) преди или след лечение с блокиращо PD-1/PD-L1 антитяло.
Усложненията, свързани с трансплантация, включват свръхостра реакция на присадката срещу приемника (graft-versus-host-disease, GVHD), остра GVHD, хронична GVHD, вено-оклузивна болест на черния дроб след кондициониране с намален интензитет и фебрилен синдром, изискващ използването на стероиди, без установена инфекциозна причина. Тези усложнения могат да настъпят въпреки терапевтичната намеса между блокадата на PD-1/PD-L1 и алогенната HSCT. Проследявайте внимателно пациентите за признаци на усложнения, свързани с трансплантацията, и се намесвайте своевременно. Преценете ползата спрямо рисковете от лечението с блокиращо PD-1/PD-L1 антитяло преди или след алогенна HSCT.
Реакции, свързани с инфузията
Торипалимаб може да предизвика тежки и потенциално животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията. Пациентите трябва да бъдат лекувани с промени в лечението с торипалимаб и поддържащи грижи, както е клинично показано (вж. точка 4.2). При пациенти с реакции, свързани с инфузията, може да се обмисли премедикация с антипиретици и антихистамини за намаляване на риска от последващи реакции, свързани с инфузията.
Пациенти, изключени от клинични проучвания
Пациенти с активни инфекции (активна туберкулоза или хепатит В, С или HIV инфекция), имунокомпрометирано състояние (системни кортикостероиди >10 mg дневно еквиваленти на преднизон в рамките на 2 седмици от рандомизирането), активни, системни автоимунни заболявания (с изключение на контролиран хипотиреоидизъм или захарен диабет), активни или нелекувани метастази в централната нервна система, функционален статус (PS) ≥ 2 по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) или
анамнеза за интерстициална белодробна болест не са подходящи за включване в клинични проучвания на торипалимаб. Има ограничена информация при пациенти с тежко бъбречно или умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
При липса на данни торипалимаб трябва да се използва внимателно в тези популации след внимателна оценка на съотношението между ползите и рисковете за пациента.
Помощно вещество с известно действие
Лекарството съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дозова единица, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Това лекарство съдържа 1,2 mg полисорбат 80 във всеки флакон със 6 ml, които са еквивалентни на 0,2 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани официални проучвания за взаимодействията. Тъй като торипалимаб се очиства от кръвообращението чрез катаболизъм, не се очакват метаболитни лекарствени взаимодействия. Торипалимаб не е субстрат за цитохром Р450 или на транспортерите на активните вещества. Торипалимаб не е цитокин и е малко вероятно да бъде модулатор на цитокини. Освен това не се очаква фармакокинетично (PK) взаимодействие на торипалимаб с нискомолекулни активни вещества. Няма данни за взаимодействие, медиирано от неспецифичния клирънс на антитела посредством разграждане в лизозомите.
Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори преди започване на лечението с торипалимаб трябва да се избягва тъй като те потенциално могат да повлияят фармакодинамичната активност и ефикасност на торипалимаб. След започване на лечението с торипалимаб обаче могат да се използват системни кортикостероиди или други имуносупресори за лечение на свързани с имунната система нежелани реакции (вж. точка 4.4). Кортикостероидите могат да се използват и като премедикация, когато торипалимаб се използва в комбинация с химиотерапия като антиеметична профилактика и/или за облекчаване на свързаните с химиотерапията нежелани реакции.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с торипалимаб и най-малко 4 месеца след последната доза торипалимаб.
Бременност
Липсват данни за употребата на торипалимаб при бременни жени. Не са провеждани проучвания при животни с торипалимаб; проучванията при животни обаче показват, че инхибирането на пътя PD-1/PD-L1 може да доведе до повишен риск от имуносвързано отхвърляне на развиващия се плод и да доведе до смърт на плода (вж. точка 5.3). Известно е, че човешкият имуноглобулин G4 (IgG4) преминава през плацентарната бариера, поради което торипалимаб може потенциално да се предаде от майката на развиващия се плод. Торипалимаб не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако клиничната полза не надвишава потенциалния риск.
Кърмене
Не е известно дали торипалимаб се екскретира в кърмата. Известно е, че антителата (включително IgG4) се екскретират в кърмата; не може да се изключи риск за новороденото/кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да
се преустанови/не се приложи терапията с торипалимаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Ако жената избере да се лекува с торипалимаб, тя трябва да бъде инструктирана да не кърми, докато получава торипалимаб и поне 4 месеца след последната доза торипалимаб.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на торипалимаб върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Торипалимаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти се съобщава за световъртеж и умора след прилагането на торипалимаб (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Торипалимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина (вж. точка 4.2) Безопасността на торипалимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, е оценена при 403 пациенти с NPC или плоскоклетъчен карцином на хранопровода (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC), получаващи 240 mg торипалимаб на всеки 3 седмици, в проучванията JUPITER-02 или JUPITER-06. Средната продължителност на лечението при тези пациенти е
6,5 месеца (диапазон 1 ден–2,1 години). Честотите, посочени по-долу и в Таблица 2, се основават на всички докладвани нежелани лекарствени реакции, независимо от оценката на изследователя за причинно-следствената връзка. При тази популация пациенти най-честите нежелани реакции са анемия (44,9%), левкопения (41,7%), неутропения (39,0%),
тромбоцитопения (30,3%), гадене (29,8%), повръщане (27,3%), намален апетит (23,8%), обрив
(23,8%), умора (23,6%), отклонения в чернодробните функционални показатели (22,3%),
хипотиреоидизъм (18,4%), запек (16,6%), невропатия (15,1%), колит (14,1%), пирексия (13,6%), кашлица (11,4%), сърбеж (11,4%), намален бъбречен креатининов клирънс (11,2%) и хипонатриемия (10,2%). Честотите на нежеланите реакции от степен 3–5 при пациенти с NPC са 81,5% за комбинираната терапия с торипалимаб и 83,9% само за химиотерапия, а при пациенти с OSCC са 24,9% за комбинираната терапия с торипалимаб и 13,6% само за химиотерапия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания на торипалимаб като монотерапия или в комбинация с химиотерапия, са изброени в Таблица 2. Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и по честота. Честотите са определени като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2 включва само нежеланите лекарствени реакции, свързани с лечението. Честотата на нежеланите реакции от клиничните проучвания се основава на честотата на нежеланите събития по всякакви причини, при което част от събитията на нежелана реакция могат да имат други причини, различни от лекарствения продукт, като например заболяването, други лекарства или несвързани причини. Нежеланите реакции, съобщени в клиничните проучвания, са представени по системо-органен клас и по честота.
Данните за безопасност се основават на 1 514 пациенти с експозиция на торипалимаб (от които 1 000 пациенти са с експозиция на монотерапия с торипалимаб, а 514 пациенти са с комбинация с химиотерапия), със средна (диапазон от 0,03 месеца до 35,9 месеца) продължителност на експозицията на торипалимаб 7,0 месеца и медиана на продължителността на експозицията
3,7 месеца (интерквартилен диапазон 8,7 месеца) в 15 клинични проучвания фаза 1, 2 или 3. Вижте точка 5.1 за информация относно демографските и изходните характеристики на участниците в основните клинични проучвания.
Когато торипалимаб се прилага в комбинация с химиотерапия, вижте КХП на съответните компоненти на комбинираната терапия преди започване на лечението.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с торипалимаб
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | инфекция на горните дихателни пътища |
| Чести | пневмония, инфекция на пикочните пътища, инфекция (неуточнена по място или патоген), ушни инфекции1, инфекции на зъбите и меките тъкани в устнатакухина2, инфекция с херпес симплекс/херпес зостер |
| Нечести | конюнктивит, гингивит, инфекции на кожата и подкожната тъкан3, кожниинфекции, бактериемия, инфекция на пръстите на краката, паронихия/дерматофития на ноктите, остеомиелит, белодробна туберкулоза |
| Редки | дивертикулит, реактивиране на хепатит В, мускулен абсцес, уросепсис |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | |
| Чести | туморна болка |
| Нечести | кръвоизлив в тумора, разкъсване на тумора |
| Редки | миелодиспластичен синдром |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | анемия, левкопения, неутропения, тромбоцитопения |
| Чести | левкоцитоза, неутрофилия, лимфопения |
| Нечести | коагулопатия, костномозъчна недостатъчност, миелосупресия |
| Редки | еозинопения, панцитопения |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | свръхчувствителност/серумна болест |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | хипотиреоидизъм |
| Чести | хипертиреоидизъм |
| Нечести | тиреоидит, надбъбречна недостатъчност/понижен кортизол, нарушение на щитовидната жлеза (с изключение на хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм), хипофизит/синдром на празната села |
| Редки | хиперпаратиреоидизъм, хипопитуитаризъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | намален апетит, хипонатриемия, намаляване на теглото, хипопротеинемия, хипергликемия, хипокалиемия, хиперурикемия/подагра |
| Чести | хипохлоремия, хипомагнезиемия, хипокалциемия, хипофосфатемия,хиперкалиемия, хиперкалциемия, хипогликемия, дехидратация |
| Нечести | електролитен дисбаланс, хиперфосфатемия, хипернатриемия, нарушение на киселинно-алкалното равновесие4, захарен диабет, недохранване, хиповолемия |
| Редки | хиполипидемия |
| Психични нарушения | |
| Чести | хиперсомния/безсъние |
| Нечести | депресия/дисфория, тревожност |
| Редки | психично разстройство, тик |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | невропатия5 |
| Чести | замайване, главоболие, невротоксичност, дисгеузия |
| Нечести | сънливост, синкоп, енцефалопатия, епилепсия, тремор, увреждане на паметта, дизартрия, нарушение на нервната система, нарушение на говора |
| Редки | нарушение на вниманието, интракраниален кръвоизлив, параплегия |
| Нарушения на очите | |
| Чести | замъглено зрение |
| Нечести | възпаление на очите6, нарушение на движението на очите, папилоедем |
| Редки | блефарохалаза, глаукомни циклични кризи, хиперметропия, кръвоизлив в ретината |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | нарушение на ухото7 |
| Нечести | вертиго, глухота |
| Сърдечни нарушения | |
| Много чести | аритмия8 |
| Нечести | перикарден излив, сърдечна недостатъчност/сърдечна дисфункция, миокардит/имуномедииран миокардит, миокардно увреждане/миокардна исхемия, сърдечен дискомфорт |
| Редки | заболяване на аортната клапа, сърдечно заболяване |
| Съдови нарушения | |
| Чести | хипертония, хипотония/ортостатична хипотония, емболия и тромбоза |
| Нечести | флебит |
| Редки | аортна аневризма, зачервяване |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | кашлица |
| Чести | диспнея, пневмонит/имуномедиирано белодробно заболяване/интерстициално белодробно заболяване, нарушения на горните дихателни пътища9, хемоптиза,епистаксис, плеврален излив, хълцане, дисфония, алергичен ринит |
| Нечести | назална конгестия, дихателна недостатъчност, бронхоспазъм, нарушение насинусите, аспирационна пневмония, увеличено отделяне на храчки, трахеоезофагеална фистула |
| Редки | хидроторакс, плеврит, удебеляване на гласните струни |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | гадене/диспепсия/оригване, повръщане, запек/дисхезия, колит/диария, коремна болка |
| Чести | стоматит, подуване на корема/метеоризъм, сухота в устата, дисфагия, зъбобол,стомашно-чревен кръвоизлив, гастроезофагеална рефлуксна болест/хиперхлорхидрия |
| Нечести | чревна обструкция/субилеус, гастрит, гастроентерит, обструкция на хранопровода, панкреатит, прокталгия, стомашно разстройство, стомашна язва, стомашно-чревно разстройство, стомашна дилатация, стомашна фистула,орална хипоестезия |
| Редки | фекалом, язва на хранопровода, нарушение на панкреаса, чревна пневматоза, подуване на езика, промяна в цвета на езика |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Много чести | хипербилирубинемия/жълтеница |
| Чести | хепатит10, увеличаване на общото количество жлъчни киселини |
| Нечести | чернодробна болка, холецистит, чернодробна стеатоза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | обрив11, пруритус |
| Чести | алопеция, витилиго, нарушение на пигментацията |
| Нечести | нощни изпотявания, нарушения на кожата, ексфолиране на кожата,хиперхидроза, суха кожа, кожни язви, промени в цвета на косата, псориазис, реакция на фоточувствителност, хиперпигментация на кожата |
| Редки | дерматомиозит, левкодерма, невродермит, онихомадеза, болка по кожата, паникулит, пемфигус, сенилна пурпура, телеангиектазия |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | мускулно-скелетна болка |
| Чести | мускулна слабост, артрит/намален обхват на движение на ставите/периартрит |
| Нечести | мускулни спазми, междупрешленна дискова протрузия, миозит |
| Редки | образувание в крайник |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Много чести | протеинурия, хематурия |
| Чести | бъбречно увреждане/нефропатия |
| Нечести | полакиурия, хидронефроза, пиелокалиектазия, дилатация на уретера |
| Редки | неинфекциозен цистит, хидроуретер, имуномедиирано бъбречно заболяване |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести | доброкачествена простатна хиперплазия, болка в гърдите, генитален оток, оток на скротума |
| Редки | хипоменорея, менорагия, менструални нарушения, нередовна менструация, калцификация на простатата, вулвовагинално възпаление |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | умора, пирексия, болка12 |
| Чести | оток, грипоподобно заболяване, оток на лицето, втрисане, нарушение на очите13 |
| Нечести | болка в лицето, подуване, нарушена регулация на телеснататемпература, жажда |
| Редки | реакции на мястото на приложение, хиперплазия, болка от медицинското изделие, отделяне на секрет |
| Изследвания | |
| Много чести | отклонения в чернодробните функционални показатели, отклонения въвфункционалните показатели на щитовидната жлеза, повишени или понижени липиди, отклонения при анализа на урината14 |
| Чести | намален бъбречен креатининов клирънс, намалена креатинфосфокиназа в кръвта/повишена креатинфосфокиназа в кръвта, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта, повишена амилаза, отклонение в броя на лимфоцитите/отклонение в броя на моноцитите, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена урея в кръвта, повишено тегло, повишена липаза, отклонения в електрокардиограмата, повишен С-реактивен протеин, положителен резултат за окултна кръв,отклонения в резултатите от сърдечни изследвания15 |
| Нечести | увеличен брой тромбоцити, положителен резултат за антитела спрямо щитовидната жлеза, отклонение в броя на еозинофилите, увеличен пролактин в кръвта, намален тестостерон в кръвта, увеличен фоликулостимулиращ хормон вкръвта, увеличен лутеинизиращ хормон в кръвта, намалено отделяне на урина |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Нечести | реакция, свързана с инфузията, контузия/мускулно нараняване, фрактура на ребро |
Следните термини представляват група от свързани събития, които описват заболяване, а не единично събитие.
| 1Инфекциите на ухото включват мастоидит, мирингит и възпаление на средното ухо |
| 2Инфекциите на зъбите и меките тъкани в устната кухина включват орална кандидоза, перикоронит и пародонтит. |
| 3Инфекциите на кожата и подкожната тъкан включват целулит, фоликулит и подкожен абсцес. |
| 4Нарушението на киселинно-алкалното равновесие включва метаболитна ацидоза, метаболитна алкалоза и метаболитно нарушение. |
| 5Невропатията включва анестезия, аносмия, формикация, хипоестезия, симптом на Lhermitte, увреждане на нервите, периферна невропатия, парестезия, паросмия, периферна моторна невропатия, перифернасензорна невропатия, парализа на перонеалния нерв, парализа на езика, нарушение на шестия нерв, увреждане на шестия нерв и парализа на гласните струни. |
| 6Възпалението на очите включва възпаление на очите, ирит, кератит и увеит. |
| 7Нарушението на ухото включва болка в ухото, нарушение на евстахиевата тръба, хипоакузия, възпаление на средното ухо, оторея и тинитус. |
| 8Въз основа на стандартен запис, включваща брадиаритмии и тахиаритмии. |
| 9Нарушенията на горните дихателни пътища включват катар, сухота в гърлото, оток на ларинкса, болка в ларинкса, запушване на носа, риналгия, ринорея и дразнене на гърлото. |
| 10Хепатитът включва предизвикано от лекарства чернодробно увреждане, чернодробна недостатъчност, отклонения в чернодробната функция и имуномедииран хепатит. |
| 11Обривът включва дерматит, акнеиформен дерматит, алергичен дерматит, лекарствен обрив, екзема, еритема, еритема мултиформе, дерматит на ръцете, синдром на палмарно-плантарнатата еритродизестезия, папула, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулопапулозен обрив,папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив, кожни плаки и уртикария. |
| 12Болката включва дискомфорт в гръдния кош, болка в гръдния кош, болка в очите, болка в лимфните възли, некардиална болка в гръдния коши болка. |
| 13Нарушенията на очите включват катаракта, диплопия, сухота в очите, сърбеж на очите и оток на очите. |
| 14Отклоненията в анализа на урината включва наличие на билирубин в урината, наличие на кристали в урината, наличие на глюкоза в урината, повишена урея в урината, цилиндрични структури в урината, наличие на цилиндрични структури в урината, наличие на седимент в урината, повишен билирубин в урината, наличие на кетонни тела в урината, повишен уробилиноген в урината и наличие на бели кръвниклетки в урината. |
| 15Отклоненията в сърдечните изследвания включват повишена MB фракция на креатин фосфокиназата в кръвта, повишен мозъчен натриуретичен пептид и повишен тропонин. |
Описание на избрани нежелани реакции
Данните за следните имуносвързани нежелани реакции се основават на 403 пациенти, които са получавали торипалимаб в доза 240 mg Q3W в комбинация с химиотерапия с платина и гемцитабин (n=146) или в комбинация с цисплатин и паклитаксел (n=257). Насоките за лечение на тези нежелани реакции са описани в точки 4.2 и 4.4.
Имуносвързани нежелани реакции (вж. точка 4.4)
Имуносвързан пневмонит
Имуносвързан пневмонит е настъпил при 3,2% (13/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 2 нежелани реакции степен 3 (0,5%) и 7 нежелани реакции степен 2 (1,7%). Медианата на времето до появата на пневмонит е 5,4 месеца (диапазон от 1,3 до 16,6 месеца). Медианата на продължителността е 2,8 месеца (диапазон от 0,8 до 20,9 месеца). Кортикостероиди са прилагани при 69,2% (9/13) от пациентите. Окончателно прекъсване е настъпило при трима (0,7%) пациенти, а отлагане на лечението с торипалимаб при петима (1,2%) пациенти. Имуносвързаният пневмонит е отзвучал при 31,0% (4/13) от пациентите.
Имуносвързан колит
Имуносвързан колит е настъпил при 0,7% (3/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 2 нежелани реакции степен 3 (0,5%) и 1 нежелана реакция степен 2 (0,2%). Медианата на времето до появата на колит е 3,7 месеца (диапазон от 1,5 до 5,1 месеца). Медианата на продължителността е 1,3 месеца (диапазон от 1,3 до 1,3 месеца). Кортикостероиди са прилагани при 66,7% (2/3) от тези пациенти. Окончателно
прекъсване е настъпило при двама (0,5%) пациенти, а отлагане на лечението с торипалимаб при един (0,2%) пациент. Имуносвързаният колит е отзвучал при 33% (1/3) от тези пациенти.
Хепатотоксичност и имуносвързан хепатит
Имуносвързан хепатит е настъпил при 2,0% (8/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 2 нежелани реакции степен 4 (0,5%),
5 нежелани реакции степен 3 (1,2%) и 1 нежелана реакция степен 2 (0,2%). Медианата на времето до появата на хепатит е 4,0 месеца (диапазон от 0,7 до 22,7 месеца). Медианата на продължителността е 0,6 месеца (диапазон от 0,4 до 3,2 месеца). Кортикостероиди са прилагани на 7 от 8-те (87,5%) пациенти. Окончателно прекъсване е настъпило при петима (1,2%) пациенти, а отлагане на лечението с торипалимаб при двама (0,5%) пациенти. Имуносвързаният хепатит е отзвучал при 87,5% (7/8) от тези пациенти.
Имуносвързани ендокринопатии
Имуносвързана надбъбречна недостатъчност е настъпила при 0,2% (1/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 1 нежелана реакция степен 3 (0,2%). Времето до появата на нежеланата реакция е 2,0 месеца. На този
пациент са прилагани кортикостероиди. Лечението с торипалимаб е преустановено окончателно.
Тиреоидит е настъпил при 2,0% (8/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 4 нежелани реакции степен 2 (1,0%) и 1 нежелана реакция степен 1 (1,0%). Медианата на времето до появата на тиреоидит е
5,9 месеца (диапазон от 0,7 до 13,5 месеца). Медианата на продължителността е 11,7 месеца (диапазон от 7,4 до 17,8 месеца). Кортикостероиди са необходими при 1/8 (12,5%) от пациентите, а хормонозаместителна терапия при 5/8 (62,5%). Окончателно прекъсване е настъпило при 1/403 (0,2%) пациенти, а прекъсване на лечението с торипалимаб при 1/403 (0,2%) пациенти. Тиреоидитът е отзвучал при 12,5% (1/8) от тези пациенти.
При пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, хипертиреоидизъм е настъпил при 2,0% (8/403) от пациентите, като всички са нежелани реакции степен 1. Медианата на времето до появата на хипертиреоидизъм е 6,5 месеца (диапазон от 1,5 до 12,5 месеца). Медианата на продължителността е 1,4 месеца (диапазон от 0,7 до 3,7 месеца).
Хипотиреоидизъм е настъпил при 17,1% (69/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 46 нежелани реакции степен 2 (11,4%) и 23 нежелани реакции степен 1 (5,7%). Медианата на времето до появата на хипотиреоидизъм е 5,9 месеца (диапазон от 1,2 до 20,7 месеца). Медианата на продължителността е 3,2 месеца (диапазон от 0,4 до 30,6 месеца). При 72,5% (50/69) от пациентите е необходима заместителна терапия с тиреоидни хормони. Кортикостероиди са прилагани на 1/69 (1,4%) пациенти. Нито един пациент не е прекратил лечението окончателно, а 1,2% (5/403) от пациентите са прекъснали лечението с торипалимаб.
При пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, захарен диабет е настъпил при 0,2% (1/403) от пациентите, включително 1 нежелана реакция степен 3 (0,2%) и без нежелани реакции от степен 2. Времето до появата на захарен диабет е 0,7 месеца. Пациентът не е получавал кортикостероиди, но е лекуван с инсулин. Пациентът не е прекратил окончателно или прекъснал лечението с торипалимаб.
При пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, хипофизит е настъпил при 0,2% (1/403) от пациентите с 1 нежелана реакция степен 2 (0,2%). Времето до появата на хипофизит е 23,7 месеца. Прилагани са кортикостероиди и пациентът не е преустановил окончателно или не е прекъснал приложението на торипалимаб.
Имуносвързани кожни нежелани реакции
Имуносвързани кожни нежелани реакции са настъпили при 9,4% (38/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително
12 нежелани реакции степен 3 (3,0%) и 8 нежелани реакции степен 2 (2,0%). Медианата на времето до появата на имуносвързани кожни нежелани реакции е 1,0 месец (диапазон от 0,1 до 23,1 месеца). Медианата на продължителността е 1,2 месеца (диапазон от 0,1 до 13,1 месеца). Системни кортикостероиди са необходими при 18,4% (7/38) от пациентите с имуносвързани кожни нежелани реакции. Имуносвързаните кожни нежелани реакции са довели до окончателно спиране или прекъсване на лечението с торипалимаб при 1,5% (6) от пациентите. Имуносвързаните кожни нежелани реакции са отзвучали при 73,7% (28/38) от тези пациенти.
Имуносвързан миокардит
Имуносвързан миокардит е настъпил при 0,7% (3/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 2 нежелани реакции степен 4 (0,5%) и 1 нежелана реакция степен 3 (0,2%). Медианата на времето до появата на имуносвързан миокардит е 1,7 месеца (диапазон от 1,4 до 4,1 месеца). Медианата на продължителността е
1,3 месеца (диапазон от 1,0 до 1,6 месеца). И тримата пациенти с имуносвързан миокардит са получавали кортикостероиди. Двама пациенти са прекратили окончателно лечението с
торипалимаб и нито един пациент не е прекъснал лечението. Имуносвързаният миокардит е отзвучал при 33,3% (1/3) от тези пациенти.
Имуносвързан миозит
Имуносвързан миозит е настъпил при 0,5% (2/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 2 нежелана реакция степен 3 (0,5%) и без нежелани реакции степен 2. Медианата на времето до появата на имуносвързан миозит е 2,5 месеца (диапазон от 1,2 до 3,9 месеца). Двамата пациенти с имуносвързан миозит са получили кортикостероиди и двамата са преустановили окончателно лечението с торипалимаб.
Имуносвързан нефрит
Имуносвързан нефрит е настъпил при 0,2% (1/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06. Времето до появата на имуносвързан нефрит е
18,2 месеца и продължителността е 3,3 месеца. Пациентът с имуносвързан нефрит (степен 4) се е нуждаел от системни кортикостероиди и нефритът е довел до прекратяване на лечението с торипалимаб. При този пациент нефритът е отшумял.
Други имуносвързани нежелани реакции
Имуносвързан цистит е настъпил при 0,5% (2/403) от пациентите, получаващи торипалимаб в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06, включително 1 нежелана реакция степен 3 (0,2%) и
1 нежелана реакция степен 1 (0,2%). Медианата на времето до появата на имуносвързан цистит е 5,0 месеца (диапазон от 3,4 до 6,6 месеца). Кортикостероидна терапия е необходима при единия пациент с цистит степен 3, който също е преустановил окончателно лечението с торипалимаб. При другия пациент лечението не е прекъсвано. Имуносвързаният цистит е отшумял при единствения пациент с цистит степен 3, който е лекуван с кортикостероиди.
Реакции, свързани с инфузията
От 403 пациенти, които са получавали торипалимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, в проучването JUPITER-02 или JUPITER-06, реакции, свързани с инфузията, са настъпили при 11 пациенти (2,7%), включително нежелани реакции степен 4 (0,2%), степен 3
(0,2%) и степен 2 (0,5%).
Като цяло реакции, свързани с инфузията, са настъпили при 28 (1,8%) от 1 514 пациенти, лекувани с торипалимаб, включително реакции степен 4 (0,07%) и степен 3 (0,13%). Реакция, свързана с инфузията, е довела до окончателно прекъсване на лечението с торипалимаб при трима (0,2%) пациенти. Честите симптоми на реакции, свързани с инфузията, включват висока температура, втрисане, обрив, сърбеж, гадене и хипотония.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. При пациенти, които са получили торипалимаб, при 8,7% (128/1 479) от оценяваните пациенти са открити антитела срещу торипалимаб, появили се по време на лечението. Няма данни за клинично значим ефект на развитието на антитела срещу торипалимаб върху неговата фармакокинетика. В рамките на всички проучвания медианата на времето до поява на ADA е 46 дни (диапазон от 14 до 506 дни). В набора от данни няма достатъчен брой пациенти, за да се оцени адекватно въздействието на ADA върху ефикасността.
Старческа възраст
От 403 пациенти, лекувани с торипалимаб в комбинация с химиотерапия на базата на платина в клинични проучвания, 73,2% (295/403) са на възраст под 65 години, а 26,8% (108/403)са на възраст 65 години или повече.
Като цяло не са наблюдавани разлики по отношение на безопасността между пациентите на възраст ≥65 години и по-младите пациенти, получаващи торипалимаб.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - LOQTORZI 240 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, ATC код: L01FF13
Механизъм на действие
Торипалимаб е хуманизирано моноклонално антитяло от клас IgG4, което се свързва с рецептора PD-1 и блокира взаимодействието му с PD-L1 и PD-L2, като по този начин освобождава инхибирането на имунния отговор, включително противотуморния имунен отговор, медииран от пътя PD-1. Свързването на PD-1 лигандите, PD-L1 и PD-L2, към PD-1 рецептора, намиращ се в Т-клетките, инхибира Т-клетъчната пролиферация, производството на цитокини и цитотоксичната активност.
Клинична ефикасност и безопасност
Назофарингеален карцином
Ефикасността на торипалимаб в комбинация с цисплатин и гемцитабин е изследвана в JUPITER-02, рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 289 пациенти с метастатичен или рецидивиращ, локално авансирал назофарингеален карцином (NPC), които не са се повлияли от куративно лечение, получавали преди това системна химиотерапия за рецидивиращо или метастатично заболяване. Пациентите с рецидивиращ NPC след лечение с куративна цел е трябвало да имат интервал от поне 6 месеца между последната доза лъчетерапия или химиотерапия и рецидива. Пациенти с автоимунно заболяване, различно от стабилен хипотиреоидизъм или диабет тип I, и пациенти, които се нуждаят от системна имуносупресия, не отговарят на условията.
Рандомизацията е стратифицирана по статуса (PS) по ECOG (0 спрямо 1) и стадия на заболяването (рецидивиращо спрямо метастатично) при влизане в проучването. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават едно от следните лечения:
-
Торипалимаб 240 mg интравенозно в ден 1 в комбинация с цисплатин 80 mg/m2 в ден 1 и гемцитабин 1 000 mg/m2 в дни 1 и 8 на всеки 3 седмици за до 6 цикъла, последвано от торипалимаб 240 mg веднъж на всеки 3 седмици, или
-
Плацебо интравенозно в ден 1 в комбинация с цисплатин 80 mg/m2 в ден 1 и гемцитабин 1 000 mg/m2 в дни 1 и 8 на всеки 3 седмици за до 6 цикъла, последвано от плацебо веднъж на всеки 3 седмици.
Лечението с торипалимаб или плацебо продължава до прогресия на заболяването по критериите
за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) v1.1 (с изключението, посочено по-долу), неприемлива токсичност или максимум 2 години. Приложението на торипалимаб е разрешено и след рентгенографска прогресия, ако пациентът има полза според оценката на изследователя.
Оценките на тумора се извършват на всеки 6 седмици за първите 12 месеца и на всеки
9 седмици след това. Основният измерител на резултата за ефикасност е преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от заслепена независима комисия за преглед (Blinded Independent Review Committee, BIRC) съгласно RECIST v1.1.
Характеристиките на проучваната популация са: медиана на възрастта 48 години (диапазон: 19 до 72 години), 4,8% на възраст 65 или повече години, 83% мъже, 100% от азиатски произход и ECOG PS 0 (57%) или 1 (43%). Приблизително 86% от проучваната популация са имали метастатично заболяване при рандомизирането, като хистологичните подтипове на NPC включват 98% некератинизиращ, 1% кератинизиращ сквамозноклетъчен карцином и 1% некласифициран NPC/друг. По-голямата част (63%) от пациентите са имали серумни титри на вируса на Epstein-Barr (EBV) ≥2 000 U/ml.
Проучването показа статистически значими подобрения в PFS и OS, оценени от BIRC, и при пациентите, рандомизирани на торипалимаб в комбинация с цисплатин/гемцитабин в сравнение с пациентите на цисплатин и гемцитабин с плацебо.
Резултатите за ефикасността са обобщени в Таблица 3, Фигура 1 и Фигура 2 по-долу.
Таблица 3: Резултати за ефикасност в JUPITER-02
Крайни точки1 Торипалимаб + цисплатин/ гемцитабинN =146 Плацебо + цисплатин/ гемцитабинN =143 Преживяемост без прогресия (PFS), оценена отBIRC Брой събития, свързани с PFS (%) 63 (43,2) 87 (60,8) Медиана на PFS, месеци (95% CI) 21,4 (11,7, NE) 8,2 (7,0, 9,8) Коефициент на риска (95% CI)2 0,52 (0,37; 0,73) Номинална p-стойност3 <0,0001 Обща преживяемост (OS) Брой смъртни случаи (%) 57 (39,0) 76 (53,1) Медиана на OS, в месеци (95% CI) NE (38,7, NE) 33,7 (27,0; 44,2) Коефициент на риска (95% CI)2 0,63 (0,45; 0,89) p-стойност3 0,0083 1Окончателният анализ на PFS се основава на данните с крайна дата на заключване на данните 08 юни 2021 г., а окончателният анализ на OS се основава на данните с крайна дата на заключване на данните 18 ноември 2022 г. 2Коефициентът на риска и неговият доверителен интервал са изчислени с помощта на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.
3Двустранна p-стойност, базирана на стратифициран логаритмичен рангов тест.
BIRC=заслепена независима комисия за преглед; CI=доверителен интервал; NE=Не може да се оцени
60
80
100
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS, оценени от BIRC, в JUPITER-02
Лечение
Медиана (месеци)
Торипалимаб 21,4
Номинална
HR (95% CI) p-стойност
0,52 (0,37, 0,73) <0,0001
Плацебо 8,2
Преживяемост без прогресия (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Месеци
Брой на пациентите в риск
Торипалимаб: Плацебо:
146
143
125
126
101 83 64 56
91 51 31 24
46 35 9 2 0
14 10 2 2 0
крайна дата на заключване на данните: 08 юни 2021 г.
60
80
100
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в JUPITER-02
Лечение
Медиана
(месеци) HR (95% CI)
ТорипалимабNE 0,63 (0,45, 0,89)
p-стойност
0,0083
Плацебо 33,7
Обща преживяемост (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Месеци
Торипалимаб: 146 143 139 133 128 122 116 111 106 102 97 89 79 51 25 6 0 Плацебо: 143 140 135 130 121 115 102 94 86 78 73 69 64 49 21 7 1 0 Брой на пациентите в риск
крайна дата на заключване на данните: 18 ноември 2022 г.
При експлораторните подгрупови анализи на PFS и OS, големината на ефектите от лечението е сходна при подгрупите на пациентите на базата на експресията на PD-L1 или на титрите на EBV.
Популация в старческа възраст
Малка част от пациентите (4,8%; 14/289) са на възраст ≥65 години. Данните са твърде ограничени, за да се направят заключения за тази популация.
Езофагеален плоскоклетъчен карцином
Ефикасността на торипалимаб в комбинация с паклитаксел и цисплатин е изследвана в JUPITER-06, рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване в един регион при 514 пациенти с метастатичен или рецидивиращ, локално авансирал езофагиален плоскоклетъчен карцином (OSCC), които не са получавали предишна системна химиотерапия за рецидивиращо или метастатично заболяване. Пациентите с рецидивиращ OSCC след лечение с куративна цел е трябвало да имат интервал от поне 6 месеца между последната доза адювантна, неоадювантна химиотерапия, лъчетерапия или химиолъчетерапия и рецидива или поне 12 месеца между последната доза адювантна химиотерапия/химиолъчетерапия с паклитаксел и цисплатин. Пациенти с автоимунно заболяване, различно от стабилен хипотиреоидизъм или диабет тип I, и пациенти, които се нуждаят от системна имуносупресия, не отговарят на условията.
Рандомизирането е стратифицирано по статуса (PS) по ECOG (0 спрямо 1) и предишна лъчетерапия (да спрямо не). Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават едно от следните лечения:
-
Торипалимаб 240 mg интравенозно в комбинация с паклитаксел 175 mg/m2 интравенозно и цисплатин 75 mg/m2 интравенозно в ден 1 на всеки 3 седмици за 4 до 6 цикъла, последвано от торипалимаб 240 mg веднъж на всеки 3 седмици, или
-
Плацебо интравенозно в комбинация с паклитаксел 175 mg/m2 интравенозно и цисплатин 75 mg/m2 интравенозно в ден 1 на всеки 3 седмици за 4 до 6 цикъла, последвано от плацебо веднъж на всеки 3 седмици.
Лечението с торипалимаб или плацебо продължава до прогресия на заболяването по RECIST v1.1, неприемлива токсичност (с изключението, посочено по-долу) или максимум
2 години. Оценките на тумора се извършват на всеки 6 седмици за първите 12 месеца и на всеки 9 седмици след това. Съставните първични крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (PFS), оценена от Заслепена независима комисия за преглед (BIRC) съгласно RECIST v1.1, и OS.
Характеристиките на изследваната популация са: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 20 до 75 години), 38% на възраст 65 или повече години, 85% мъже, 100% от азиатски произход и ECOG PS 0 (26%) или 1 (74%). Седемдесет и девет процента от пациентите са имали метастатично заболяване при влизане в проучването.
Резултатите от окончателния анализ на PFS, определена от BIRC, показват статистически значимо подобрение на PFS. При окончателния анализ на OS (крайна дата на заключване на данните 23 февруари 2023 г.) проучването показва постоянно подобрение на OS (HR 0,72; 95% CI 0,58-0,88).
Резултатите за ефикасността по отношение на OS и PFS, определена от BICR, са обобщени в Таблица 4, Фигура 3 и Фигура 4 по-долу.
Таблица 4: Резултати за ефикасност в JUPITER-06
| Торипалимаб + паклитаксел/цисплатинN = 257 | Плацебо + паклитаксел/цисплатинN = 257 | |
| Обща преживяемост (OS)1 | ||
| Брой на събитията, свързани с OS (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| Медиана на OS, месеци (95% CI) | 17,7 (14,6; 20,8) | 12,9 (11,6; 14,1) |
| Коефициент на риска (95% CI)2 | 0,72 (0,58; 0,88) | |
| p-стойност3 | 0,0016 | |
| Преживяемост без прогресия (PFS), оцененаот BIRC4 | ||
| Брой събития, свързани с PFS (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| Медиана на PFS, месеци (95% CI) | 5,7 (5,6; 7,0) | 5,5 (5,2; 5,6) |
| Коефициент на риска2 (95% CI) | 0,58 (0,46; 0,74) | |
| p-стойност3 | <0,0001 | |
1Крайната дата на заключване на данните за окончателните анализи на OS е 23 февруари 2023 г.
2Коефициентът на риска и неговият доверителен интервал са изчислени с помощта на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска.
3Двустранна p-стойност, базирана на стратифицирания логаритмичен рангов тест. 4Датата на заключване на данните за окончателния анализ на PFS е 22 март 2021 г. BIRC=заслепена независима комисия за преглед; CI=доверителен интервал
100
60
80
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в JUPITER-06
Лечение
Медиана (месеци)
Номинална
HR (95% CI) p-стойност
Торипалимаб 17,7 0,72 (0,58, 0,88) 0,0016
Плацебо 12,9
Обща преживяемост (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Месеци
| Торипалимаб: 257 246 | 226 | 189 | 164 140 | 126 | 110 | 98 85 | 53 | 28 | 20 | 15 | 11 | 1 | 0 |
| Плацебо: 257 243 | 212 | 175 | 138 104 | 85 | 76 | 63 58 | 27 | 13 | 8 | 5 | 3 | 1 | 0 |
Брой на пациентите в риск
крайна дата на заключване на данните: 23 февруари 2023 г.
Лечение
Медиана (месеци)
Торипалимаб 5,7
HR (95% CI) p-стойност
0,58 (0,46, 0,74) <0,0001
Плацебо 5,5
Преживяемост без прогресия (%)
40
60
80
100
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за PFS, оценени от BIRC, в JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| Брой на пациентите в риск | Месеци | |||||||
| Торипалимаб: 257 | 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| Плацебо: 257 | 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
0
20
крайна дата на заключване на данните: 22 март 2021 г.
Ефикасност и PD-L1статус
При подгруповите експлораторни анализи на PFS и OS, големината на ефектите от лечението е сходна при подгрупите пациентите на базата на експресия на PD-L1.
Популация в старческа възраст
195 пациенти (38%) са на възраст 65 или повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността между пациентите на възраст ≥65 години и по-младите пациенти, получаващи торипалимаб в комбинация с паклитаксел/цисплатин.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с LOQTORZI във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на всички заболявания в категорията на злокачествените новообразувания (с изключение на ЦНС, хематопоетична и лимфоидна тъкан и меланом) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на торипалимаб е характеризирана с помощта на популационни фармакокинетични анализи, които включват данни от 574 пациенти в 5 клинични проучвания с различни солидни тумори, които са получавали фиксирана доза (80 до 480 mg Q2W или Q3W) или базирана на теглото доза (диапазон: 1 до 10 mg/kg Q2W), включително 92 пациенти с NPC и 236 пациенти с OSCC, които са получавали торипалимаб в дози по 240 mg на всеки 3 седмици съответно в проучванията JUPITER-02 и JUPITER-06.
Фармакокинетичните параметри на торипалимаб са представени като средна геометрична стойност (коефициент на вариация [CV]%), освен ако не е отбелязано друго.
Абсорбция
Торипалимаб се прилага интравенозно, поради което има пълна бионаличност.
Разпределение
Торипалимаб се разпределя основно в плазмата със среден геометричен обем на разпределение в стационарно състояние приблизително 3,8 l (CV=27,4%).
Биотрансформация
Не са провеждани специални проучвания на метаболизма. Като моноклонално антитяло торипалимаб се очаква да се метаболизира до малки пептиди, аминокиселини и малки въглехидрати чрез катаболитни пътища или чрез рецепторно-медиирана ендоцитоза.
Продуктите от разграждането се елиминират чрез бъбречна екскреция или се връщат в запасите от хранителни вещества без биологични ефекти.
Елиминиране
Фармакокинетиката на торипалимаб следва 2-компартиментен модел с вариращ във времето клирънс (CL). Средният CL е 12,01 ml/h (CV=27%) след първата доза и 8,49 ml/h (CV=24,4%) в стационарно състояние. Средната геометрична стойност (CV%) за терминалния полуживот е 14 дни (32,5%) в стационарно състояние, когато торипалимаб е приложен в доза 240 mg Q3W.
Линейност/нелинейност
Експозицията на торипалимаб, изразена чрез пикови концентрации (Cmax), се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 80 до 480 mg Q2W. Средните геометрични минимални концентрации (Cmin) в стационарно състояние са изчислени в популационния PK модел на 26,3 µg/ml при пациенти, получаващи 240 mg на всеки 3 седмици. Средното кумулиране по отношение на Cmin в стационарно състояние е 2,7 пъти в сравнение с Cmin след първата доза.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Зависимостите между експозицията и отговора на торипалимаб по отношение на ефикасността са по същество еднакви в диапазона на експозициите, постигнати при назофарингеален карцином в проучването JUPITER-02 и при OSCC в проучването JUPITER-06. Зависимостите между експозицията и отговора към торипалимаб по отношение на безопасността показват отрицателни (обратни) зависимости в обхвата на постигнатите експозиции; това обаче вероятно е артефакт, отразяващ кумулирането на торипалимаб.
Очакваното пълно свързване с PD-1 рецепторите в имунните клетки е постигнато при експозиции под средните минимални концентрации след първата доза и в стационарно състояние при доза 240 mg Q3W.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на торипалимаб въз основа на възраст (диапазон: 19 до 85 години), телесно тегло (диапазон: 39 до 164 kg), пол, съпътстваща химиотерапия, лека или умерена степен на бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане, туморен товар и първичен рак.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречно увреждане, базиран на изчисления креатининов клирънс, върху клирънса и обема на разпределение на торипалимаб е оценен чрез популационни фармакокинетични анализи. Не са установени разлики в клирънса или обема на разпределение между пациенти с лека (CLcr 60 до 89 ml/min; n=483) или умерена степен (CLcr 30 до 59 ml/min; n=114) на бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция. Ефектът на тежка степен (CLcr 15 до 29 ml/min) на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на торипалимаб не е проучен.
Чернодробно увреждане
Ефектите на чернодробното увреждане върху клирънса и обема на разпределение на торипалимаб са оценени с помощта на популационни фармакокинетични анализи, като е използвана системата за класификация на чернодробната дисфункция по Общите критерии критерии за нежеланите реакции на Националния онкологичен институт (National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE). Не са установени разлики в клирънса или обема на разпределение между пациентите с леко (степен 1, n=166) чернодробно увреждане (общ билирубин до 1,5 пъти горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин в норма и аспартат трансаминаза (AST) или аланин трансаминаза (ALT) >1 и
≤3 ULN) в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. В клиничните проучвания на торипалимаб са включени ограничен брой пациенти с умерено (степен 2, n=1; общ билирубин >1,5 до 3 пъти ULN и всяка AST) чернодробно увреждане и нито един пациент с тежко (степен 3; общ билирубин >3 пъти ULN и всяка AST) чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - LOQTORZI 240 mg
Лимонена киселина монохидрат Манитол
Полисорбат 80 Натриев хлорид
Натриев цитрат дихидрат Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години.
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност след разреждане за 24 часа при 2°C до 8°C или при 20°C до 25°C. От микробиологична гледна точка, освен ако методът на разреждане не изключва рисковете от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение в процеса на употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C–8°C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от неутрално боросиликатно стъкло тип 1, затворен с хлорбутилова гумена запушалка и запечатан с 20 mm отчупваща се обкатка (алуминий), съдържащ 6 ml концентрат за инфузионен разтвор.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Подготовка
-
Проверете визуално разтвора за частици и промяна на цвета. Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт. Изхвърлете флакона, ако се наблюдават видими частици.
-
Разредете LOQTORZI преди интравенозното приложение.
-
Изтеглете необходимия обем LOQTORZI и го инжектирайте бавно в инфузионен сак със 100 ml, натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте. Окончателната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 1 mg/ml до 3 mg/ml.
Приложение
-
Приложете разредения разтвор интравенозно чрез инфузионна помпа, като използвате стерилен, вграден в системата филтър (размер на порите 0,2 микрона или 0,22 микрона).
-
Първа инфузия: вливайте в продължение на поне 60 минути.
-
Следващи инфузии: ако по време на първата инфузия не се появят реакции, свързани с нея, следващите инфузии може да се прилагат в продължение на 30 минути.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата интравенозна система.
-
Когато се прилага в същия ден като химиотерапията, LOQTORZI трябва да се приложи преди химиотерапията.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.