OKEDI 75 mg - Powder and solvent for prolonged-release suspension for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - OKEDI 75 mg
OKEDI е показан за лечение на шизофрения при възрастни, при които e установена поносимост и ефективност с перорален рисперидон.
Дозировка
OKEDI трябва да се прилага на всеки 28 дни чрез интрамускулна (i.m.) инжекция. Лечение с OKEDI трябва да се започне според клиничното състояние на пациента:
Пациенти с анамнеза за предишен отговор към рисперидон, които понастоящем са стабилизирани с перорални антипсихотици (леки до умерено тежки психотични симптоми) Пациентите, стабилизирани с перорален рисперидон, може да преминат към OKEDI без предходно титриране.
Пациентите, стабилизирани с други перорални антипсихотици (различни от рисперидон), трябва да бъдат титрирани с перорален рисперидон преди започване на лечение с OKEDI. Продължителността на периода на титриране трябва да бъде достатъчно дълга (най-малко 6 дни), за да се потвърди поносимостта към и повлияването от рисперидон.
Пациенти, които преди това никога не са лекувани с перорален рисперидон
При пациентите, които са кандидати за получаване на OKEDI и преди това НЕ са лекувани с рисперидон, поносимостта и чувствителността към рисперидон трябва да се потвърдят с период на лечение с перорален рисперидон преди започване на лечение с OKEDI. Препоръчва се продължителността на периода на титриране да бъде най-малко 14 дни.
Преминаване от перорален рисперидон на OKEDI
Препоръчителните дози перорален рисперидон и OKEDI, които трябва да поддържат сходна експозиция на активната част в стационарно състояние, са следните:
Предишна доза перорален рисперидон 4 mg/ден или по-висока към OKEDI инжекция
100 mg на всеки 28 дни
Предишна доза перорален рисперидон 3 mg/ден към OKEDI инжекция 75 mg на всеки 28 дни
OKEDI трябва да се започне приблизително 24 часа след последната доза перорален рисперидон. Корекции на дозата на OKEDI може да се правят на всеки 28 дни. Обикновено се препоръчва поддържаща доза OKEDI 75 mg на всеки 28 дни. Някои пациенти обаче може да се повлияват положително от OKEDI 100 mg на всеки 28 дни според клиничния отговор и поносимостта на пациента. Когато се използва OKEDI, не се препоръчва нито натоварваща доза, нито допълнителен перорален рисперидон.
Преминаване от рисперидон дългодействаща инжекция веднъж на две седмици на OKEDI Когато се преминава от рисперидон дългодействаща инжекция веднъж на две седмици, OKEDI трябва да се започне вместо следващата редовна дългодействаща инжекция рисперидон веднъж на две седмици (т.е. две седмици след последната дългодействаща инжекция рисперидон на две седмици). След това OKEDI трябва да се продължи на интервали от 28 дни. Не се препоръчва съпътстващо приложение на перорален рисперидон.
Когато пациенти, стабилизирани преди това с дългодействаща инжекция рисперидон на две седмици, преминават на OKEDI, препоръчителната доза за поддържане на сходна експозиция на активната част в стационарно състояние е следната:
Рисперидон с продължително действие веднъж на две седмици 50 mg към OKEDI инжекция 100 mg на всеки 28 дни
Рисперидон с продължително действие веднъж на две седмици 37,5 mg към OKEDI инжекция 75 mg на всеки 28 дни
Преминаване от OKEDI на перорален рисперидон
Когато пациентите преминават от OKEDI инжекция обратно на терапия с перорален рисперидон, трябва да се има предвид свойството на удължено освобождаване на лекарствената форма на OKEDI. По принцип се препоръчва лечение с перорален рисперидон да се започне
28 дни след последното приложение на OKEDI.
Пропуснати дози
Избягване на пропуснати дози
За да се избегне пропускането на дозата на всеки 28 дни, инжекцията може да се прилага на пациентите до 3 дни преди изтичането на 28-те дни. Ако дозата се забави с 1 седмица, през тази седмица медианата на най-ниската концентрация намалява с приблизително 50%. Клиничното значение на това е неизвестно. Ако дозата се забави, следващата инжекция през интервал от
28 дни трябва да се планира според датата на последната инжекция.
Специални популации
Старческа възраст
Ефикасността и безопасността на OKEDI инжекционна суспензия с удължено освобождаване при пациенти в старческа възраст > 65 години не са установени. OKEDI трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст. Поносимостта на рисперидон при перорален прием ≥ 3 mg дневно трябва да се установи достоверно преди приложение на OKEDI.
По принцип препоръчителната доза рисперидон при пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция е същата като при възрастните пациенти с нормална бъбречна функция. Ако се счита за клинично подходящо обаче, трябва да се има предвид започване със 75 mg OKEDI (вижте „Бъбречно увреждане“ по-долу за препоръки за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане).
Бъбречно увреждане
OKEDI не е проучван систематично при пациенти с бъбречно увреждане.
При пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60 до 89 ml/min) не е необходима корекция на дозата на OKEDI.
OKEDI не се препоръчва при пациенти с умерено тежка до тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 60 ml/min).
Чернодробно увреждане
OKEDI не е проучван систематично при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с нарушена чернодробна функция имат повишена плазмена концентрация на свободната фракция на рисперидон.
OKEDI трябва да се използва с повишено внимание при тези групи пациенти. Препоръчва се внимателно титриране с перорален рисперидон (половин начални дози и по-бавно титриране) преди започване на лечение с OKEDI с доза 75 mg, ако се потвърди поносимостта на перорална доза най-малко 3 mg.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на OKEDI при деца и юноши под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
OKEDI е предназначен само за интрамускулно приложение и не трябва да се прилага интравенозно или подкожно (вж. точки 4.4 и 6.6) или по някакъв друг път. Той трябва да се прилага от медицински специалист.
OKEDI трябва да се прилага чрез дълбока интрамускулна инжекция в делтоидния или седалищния мускул, като се използва подходяща стерилна игла. При приложение в делтоидния мускул трябва да се използва игла с дължина 1 инч, като инжекциите се редуват между двата делтоидни мускула. При глутеално приложение трябва да се използва игла с дължина 2 инча, като инжекциите се редуват между двата седалищни мускула.
Предварително напълнената спринцовка с OKEDI прах трябва да се реконституира с придружаващата предварително напълнена спринцовка с разтворител непосредствено преди инжектирането.
Процесът на реконституиране трябва да се извърши в съответствие с „Указанията за употреба“, вижте точка 6.6. Неправилното реконституиране би могло да повлияе правилното разтваряне на праха и в случай на приложение може да се получи по-висока концентрация на рисперидон в началните часове (предозиране) и по-ниска AUC през цялото лечение (недостатъчно дозиране).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
При пациентите, нелекувани преди това с рисперидон, се препоръчва да се установи поносимостта с перорален рисперидон, преди започване на лечение с OKEDI (вж. точка 4.2). Трябва да се има предвид удълженото освобождаване на лекарствения продукт и продължителния елиминационен полуживот на рисперидон, когато се преценява нуждата от лечение и евентуалната необходимост от преустановяване на лечението.
Пациенти в старческа възраст с деменция
Повишена смъртност при хора в старческа възраст с деменция
OKEDI не е проучван при пациенти в старческа възраст с деменция, поради това той не трябва да се използва в тази група пациенти. В един мета анализ на 17 контролирани изпитвания на атипични антипсихотици, включително рисперидон, при пациентите в старческа възраст с деменция, лекувани с атипични антипсихотици, има повишена смъртност в сравнение с плацебо. В плацебо-контролирани изпитвания с перорален рисперидон в тази популация честотата на смъртност е 4% при пациентите, лекувани с рисперидон, в сравнение с 3,1% при пациентите, лекувани с плацебо. Вероятностното съотношение (95% точен доверителен интервал) е 1,21 (0,7; 2,1). Средната възраст (диапазон) на починалите пациенти е 86 години (диапазон 67-100). Данни от две големи обсервационни проучвания показват, че при хората в старческа възраст с деменция, които са лекувани с конвенционални антипсихотици, има също леко повишен риск от смърт в сравнение с тези, които не са лекувани. Няма достатъчно данни, за да се направи категорична оценка на точната величина на риска, и причината за повишения риск е неизвестна. Не е ясно до каква степен данните за повишена смъртност в обсервационни проучвания може да се дължат на антипсихотичното активно вещество в сравнение с някоя(и) характеристика(и) на пациентите.
Съпътстваща употреба с фуроземид
В плацебо-контролираните изпитвания с рисперидон при пациенти в старческа възраст с деменция по-висока честота на смъртност е наблюдавана при пациентите, лекувани с фуроземид плюс рисперидон (7,3%; средна възраст 89 години, диапазон 75-97), в сравнение с пациентите, лекувани само с рисперидон (3,1%; средна възраст 84 години, диапазон 70-96), или само с фуроземид (4,1%; средна възраст 80 години, диапазон 67-90). Повишение на смъртността при пациентите, лекувани с фуроземид плюс рисперидон, е наблюдавано в две от четирите клинични изпитвания. Съпътстващата употреба на рисперидон с други диуретици (главно тиазидни диуретици, прилагани в ниска доза) не е свързана с подобни резултати.
Не е установен патофизиологичен механизъм, който да обясни тази находка, и няма последователен модел, който да обясни причината за наблюдаваната смърт. Въпреки това трябва да се подхожда с повишено внимание и да се имат предвид рисковете и ползите от тази комбинация или съпътстващо лечение с други мощни диуретици, преди да се вземе решение за използване. Няма повишена смъртност при пациентите, приемащи други диуретици като съпътстващо лечение с рисперидон. Независимо от лечението, дехидратацията е общ рисков фактор за смъртност и поради това трябва внимателно да се избягва при пациенти в старческа възраст с деменция.
Мозъчносъдови нежелани реакции
При рандомизирани плацебо-контролирани клинични изпитвания в популация с деменция, приемащи някои атипични антипсихотици, се наблюдава приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчносъдови нежелани реакции (МСНР). Обобщените данни от шест плацебо- контролирани проучвания с рисперидон главно при пациенти в старческа възраст
(> 65-годишна възраст) с деменция показват, че МСНР (сериозни и не сериозни, комбинирани) възникват при 3,3% (33/1 009) от пациентите, лекувани с рисперидон, и при 1,2% (8/712) от пациентите, лекувани с плацебо. Вероятностното съотношение (95% точен доверителен интервал) е 2,96 (1,34; 7,50). Механизмът на този повишен риск е неизвестен. Не може да се изключи повишен риск при други антипсихотици или други популации пациенти.
OKEDI трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт. Ортостатична хипотония
Поради алфа-блокиращото действие на рисперидон може да възникне (ортостатична) хипотония. Някои случаи на хипотония или ортостатична хипотония се съобщават по време на програмата за клинично разработване на OKEDI при дози, вариращи от 50 mg до 100 mg.
Клинично значима хипотония е наблюдавана в постмаркетинговите условия при съпътстващо приложение на рисперидон и антихипертензивно лечение. OKEDI трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с известно сърдечносъдово заболяване (напр. сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, проводни нарушения, дехидратация, хиповолемия или мозъчносъдово заболяване). Ако персистира клинично значима ортостатична хипотония, при по-нататъшното лечение с OKEDI трябва да се прецени съотношението риск/полза.
Левкопения, неутропения и агранулоцитоза
При лечение с рисперидон се съобщават събития на левкопения, неутропения и агранулоцитоза. Агранулоцитоза се съобщава много рядко (< 1/10 000 пациенти) по време на постмаркетинговото наблюдение.
Пациенти с анамнеза за клинично значим нисък брой бели кръвни клетки (WBC) или индуцирана от лекарства левкопения/неутропения трябва да се проследяват през първите няколко месеца на лечение и трябва да се помисли за преустановяване на OKEDI при първия признак на клинично значимо понижаване на WBC при отсъствие на други
причинно-следствени фактори.
Пациентите с клинично значима неутропения трябва да се проследяват внимателно за повишена температура или други симптоми или признаци на инфекция и да се лекуват веднага при появата на такива симптоми или признаци. Пациентите с тежка неутропения (абсолютен брой неутрофили < 1 x 109/l) трябва да преустановят лечението с OKEDI, като броят на WBC се проследява до нормализиране.
Късна дискинезия/екстрапирамидни симптоми (КД/ЕПС)
Лекарства с допамин-рецепторни антагонистични свойства се свързват с индуциране на късна дискинезия (КД), характеризираща се с ритмични неволеви движения, предимно на езика и/или лицето. Появата на екстрапирамидни симптоми (ЕПС) е рисков фактор за КД. При поява на признаци и симптоми на КД трябва да се помисли за преустановяване на всички антипсихотици.
Необходима е предпазливост при пациенти, получаващи съпътстващо психостимуланти (напр. метилфенидат) и рисперидон, тъй като би могло да се появят ЕПС при коригиране на едното или двете лекарства. Препоръчва се постепенно преустановяване на лечението със стимуланта (вж. точка 4.5).
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
Невролептичен малигнен синдром (НМС), характеризиращ се с хипертермия, мускулна ригидност, вегетативна нестабилност, променено съзнание и повишени нива на серумна креатин фосфокиназа, се съобщава при приложение на антипсихотици. Допълнителните
признаци може да включват миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. В този случай лечението с OKEDI трябва да се преустанови.
Паркинсонова болест и деменция с телца на Lewy
Лекарите трябва да преценят рисковете спрямо ползите, когато предписват OKEDI на пациенти с Паркинсонова болест или деменция с телца на Lewy (ДТЛ). Паркинсоновата болест може да се влоши от рисперидон. И двете групи може да бъдат с повишен риск от невролептичен малигнен синдром, както и да имат повишена чувствителност към антипсихотични лекарствени продукти; тези пациенти са изключени от клиничните изпитвания. Проявите на тази повишена чувствителност може да включват объркване, апатия, нестабилност на стойката с чести падания в допълнение към екстрапирамидните симптоми.
Хипергликемия и захарен диабет
По време на лечение с рисперидон се съобщават хипергликемия, захарен диабет и екзацербация на вече съществуващ диабет. В някои случаи се съобщава за предшестващо повишаване на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор. Много рядко се съобщава за връзка с кетоацидоза и рядко с диабетна кома. Препоръчва се подходящо клинично наблюдение в съответствие с прилаганите ръководства за лечение с антипсихотици. Пациентите, лекувани с OKEDI, трябва да се наблюдават за симптоми на хипергликемия (напр. полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет трябва да се наблюдават редовно за влошаване на контрола на глюкозата.
Наддаване на тегло
При приложение на рисперидон се съобщава за значимо повишаване на теглото. Теглото трябва да се наблюдава редовно.
Хиперпролактинемия
Хиперпролактинемия е честа нежелана реакция при лечение с рисперидон. Препоръчва се оценка на плазменото ниво на пролактина при пациенти с данни за възможни нежелани реакции, свързани с пролактин (напр. гинекомастия, менструални нарушения, ановулация, нарушение на фертилитета, намалено либидо, еректилна дисфункция и галакторея).
Проучвания с тъканни култури показват, че клетъчният растеж при тумори на гърдата при хора може да се стимулира от пролактин. Въпреки че при клиничните и епидемиологичните проучвания досега не е демонстрирана категорична връзка с приложението на антипсихотици, се препоръчва предпазливост при пациенти със съответната анамнеза. OKEDI трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с вече налична хиперпролактинемия и при пациенти с възможни пролактин-зависими тумори.
Удължаване на QТ интервала
Удължаване на QТ интервала се съобщава много рядко. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато рисперидон се предписва на пациенти с известно сърдечносъдово заболяване, фамилна анамнеза за удължаване на QТ интервала, брадикардия или електролитни нарушения (хипокалиемия, хипомагнезиемия), тьй като той може да увеличи риска от аритмогенни ефекти, както и при съпътстваща употреба с лекарства, за които е известно, че удължават
QT интервала.
Гърчове
OKEDI трябва да се използва внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или други състояния, които потенциално понижават гърчовия праг.
Приапизъм
Поради неговите алфа-адренергични блокиращи ефекти при лечение с OKEDI може да настъпи приапизъм.
Регулиране на телесната температура
Счита се, че антипсихотичните лекарства нарушават способността на организма да понижава телесната температура. Препоръчва се да се прилагат подходящи мерки, когато се предписва OKEDI на пациенти, които ще бъдат в условия, които може да допринесат за повишаване на телесната температура, например голямо физическо натоварване, излагане на силна топлина, съпътстващо лечение с лекарства с антихолинергична активност или дехидратация.
Антиеметичен ефект
При предклиничните проучвания с рисперидон е наблюдаван антиеметичен ефект. При поява при хора този ефект може да маскира признаците и симптомите на предозиране на някои лекарства или на състояния като чревна непроходимост, синдром на Reye и мозъчен тумор.
Венозен тромбоемболизъм
При употреба на антипсихотични лекарствени продукти се съобщават случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ). Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често имат придобити рискови фактори за ВТЕ, трябва да се установят всички възможни рискови фактори за ВТЕ преди и по време на лечение с OKEDI и да се предприемат превантивни мерки.
Интраоперативен флопи ирис синдром
Интраоперативен флопи ирис синдром (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) е наблюдаван по време на операция на катаракта при пациенти, лекувани с рисперидон (вж. точка 4.8).
IFIS може да повиши риска от очни усложнения по време на операцията и след нея. Преди операцията очният хирург трябва да бъде уведомен за настоящата или предишна употреба на лекарства с алфа 1a-адренергичен антагонистичен ефект. Потенциалната полза от спирането на алфа 1-блокиращата терапия преди операция на катаракта не е установена и трябва да бъде преценена спрямо риска от спиране на антипсихотичната терапия.
Свръхчувствителност
Въпреки че поносимостта на пероралния рисперидон трябва да бъде установена преди започване на лечение при пациенти, които преди това не са лекувани с рисперидон, по време на постмаркетинговия опит с парентерален рисперидон рядко се съобщават анафилактични реакции при пациенти, които преди това са понасяли добре перорален рисперидон. Ако възникнат реакции на свръхчувствителност, употребата на OKEDI трябва да се преустанови и да се започнат общи поддържащи мерки както е клинично целесъобразно и пациентът трябва да се наблюдава до отзвучаване на признаците и симптомите.
Реконституиране и приложение
В случай на неправилно реконституиране може да настъпи липса на ефикасност (вж. точки 4.2 и 6.6).
Трябва да се внимава да се избегне случайно инжектиране на OKEDI в кръвоносен съд или в подкожна тъкан. Поради свойствата на OKEDI, при интравенозно приложение се очаква веднага да се образува твърда маса, което ще доведе до запушване на иглата. Впоследствие на мястото на инжектиране може да възникне кървене. В случай на подкожно приложение инжекцията може да бъде по-болезнена и се очаква по-бавно освобождаване на рисперидон.
При неправилно инжектиране на доза интравенозно или подкожно дозата не трябва да се повтаря, тъй като е трудно да се прецени получената експозиция на лекарството. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно и да се лекува както е клинично целесъобразно до следващата планирана инжекция на OKEDI през 28-дневен интервал.
Взаимодействията на OKEDI при едновременно приложение с други лекарствени продукти не са систематично оценени. Данните за взаимодействия, дадени в тази точка, се основават на проучвания с перорален рисперидон.
Взаимодействия, свързани с фармакодинамиката
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала Препоръчва се да се подхожда с повишено внимание, когато OKEDI се предписва с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, като например
антиаритмици (напр. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклични антидепресанти (т.е. амитриптилин), тетрациклични антидепресанти (т.е. мапротилин), някои антихистамини, други антипсихотици, някои антималарийни средства (т.е. хинин и мефлокин), и с лекарства, причиняващи електролитен дисбаланс (хипокалиемия, хипомагнезиемия), брадикардия, или лекарства, които инхибират чернодробния метаболизъм на рисперидон. Този списък е показателен, а не изчерпателен.
Централно действащи лекарствени продукти и алкохол
OKEDI трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с други централно действащи вещества, особено включващи алкохол, опиати, антихистамини и бензодиазепини, поради повишения риск от седиране.
Леводопа и допаминови агонисти
OKEDI може да антагонизира ефекта на леводопа и други допаминови агонисти. Ако тази комбинация се счита за необходима, особено при краен стадий на Паркинсонова болест, трябва да се предпише най-ниската ефективна доза за всяко лечение.
Лекарствени продукти с хипотензивен ефект
Клинично значима хипотония е наблюдавана в постмаркетингови условия при съпътстваща употреба на рисперидон и антихипертензивно лечение.
Психостимуланти
Комбинираната употреба на психостимуланти (напр. метилфенидат) с OKEDI може да доведе до екстрапирамидни симптоми при промяна на едното или и двете лечения (вж. точка 4.4).
Палиперидон
Не се препоръчва съпътстваща употреба на OKEDI с палиперидон, тъй като палиперидон е активният метаболит на рисперидон и комбинацията на двете може да доведе до адитивна експозиция на активната част.
Взаимодействия, свързани с фармакокинетиката
OKEDI се метаболизира главно чрез цитохром P (CYP) 2D6 и в по-малка степен чрез CYP3A4. И рисперидон, и неговият активен метаболит 9-хидрокси-рисперидон са субстрати на P гликопротеин (P-gp). Вещества, които променят действието на CYP2D6, или вещества, които силно инхибират или индуцират CYP2D6 и/или P-gp активност, може да повлияят фармакокинетиката на активната част на рисперидон.
Мощни инхибитори на CYP2D6
Едновременното приложение на OKEDI с мощен инхибитор на CYP2D6 може да повиши плазмените концентрации на рисперидон, но в по-малка степен концентрациите на активната част. По-високи дози мощен инхибитор на CYP2D6 може да повишат концентрациите на активната част на рисперидон (напр. пароксетин, вж. по-долу). Очаква се, че други инхибитори на CYP2D6, например хинидин, може да повлияят плазмените концентрации на рисперидон по подобен начин. Когато се започва или преустановява съпътстващо приложение на пароксетин, хинидин или друг мощен инхибитор на CYP2D6, особено в по-високи дози, лекарят трябва да преразгледа дозировката на OKEDI.
Инхибитори на CYP3A4 и/или на P-gp
Едновременното приложение на OKEDI с мощен инхибитор на CYP3A4 и/или на P-gp може значително да повиши плазмените концентрации на активната част на рисперидон. Когато се започва или спира съпътстващо приложение на итраконазол или друг мощен инхибитор на СVPЗА4 и/или P-gp, лекарят трябва да преразгледа дозировката на OKEDI.
Индуктори на CYP3A4 и/или P-gp
Едновременното приложение на OKEDI с мощен индуктор на CYP3A4 и/или на P-gp може да понижи плазмените концентрации на активната част на рисперидон. Когато се започва или преустановява съпътстващото приложение на карбамазепин или на друг мощен индуктор на CYP3A4 и/или на P-gp, лекарят трябва да преразгледа дозировката на OKEDI. Действието на индукторите на CYP3A4 зависи от времето и може да са необходими най-малко 2 седмици за достигане на максимален ефект след въвеждането му. Обратно, при преустановяване намаляването на индукцията на CYP3A4 може да отнеме най-малко 2 седмици.
Лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с протеините
Когато рисперидон се приема заедно с лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с протеините, няма клинично значимо изместване от плазмените протеини на нито едно от лекарствата.
При съпътстващо приложение на лекарствени продукти трябва да се направи справка със съответната продуктова информация относно метаболизма и евентуалната необходимост от коригиране на дозата.
Примери
По-долу са дадени примери за лекарствени продукти, които потенциално може да взаимодействат или за които е доказано, че не взаимодействат с рисперидон:
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на рисперидон
Антибактериални средства:
-
еритромицин, умерен инхибитор на CYP3A4 и на P-gp инхибитор, не променя фармакокинетиката на рисперидон и активната част.
-
рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4 и индуктор на P-gp, намалява плазмените концентрации на активната част.
Антихолинестеразни средства:
-
донепезил и галантамин, и двата субстрати на CYP2D6 и на CYP3A4, не показват клинично значим ефект върху фармакокинетиката на рисперидон и активната част.
Антиепилептици:
-
карбамазепин, мощен индуктор на CYP3A4 и индуктор на P-gp, намалява плазмените концентрации на активната част. Подобни ефекти може да се наблюдават например с фенитоин и фенобарбитал, които също индуцират чернодробния ензим CYP3A4, както и P гликопротеин.
-
топирамат умерено понижава бионаличността на рисперидон, но не и тази на активната част. Поради това, няма вероятност това взаимодействие да бъде от клинично значение.
Антимикотични средства:
-
итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на P-gp, в дози 200 mg/ден повишава плазмените концентрации на активната част с около 70% при дози на рисперидон от 2 до 8 mg/ден.
-
кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на P-gp, в дози 200 mg/ден повишава плазмените концентрации на рисперидон и понижава плазмените концентрации на 9-хидрокси-рисперидон.
Антипсихотици:
-
фенотиазините може да повишат плазмените концентрации на рисперидон, но не и тези на активната част.
Противовирусни средства:
-
протеазни инхибитори: липсват данни от официални проучвания обаче, тъй като ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A4 и слаб инхибитор на CYP2D6, ритонавир и подсилените с ритонавир протеазни инхибитори потенциално повишават концентрациите на активната част на рисперидон.
Бета блокери:
-
някои бета блокери може да повишат плазмените концентрации на рисперидон, но не и тези на активната част.
Калциеви антагонисти:
-
верапамил, умерен инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на P-gp, повишава плазмената концентрация на рисперидон и активната част.
Стомашно-чревни лекарства:
-
H2-рецепторни антагонисти: циметидин и ранитидин, и двата слаби инхибитори на CYP2D6 и CYP3A4, повишават бионаличността на рисперидон, но само незначително тази на активната част.
Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) и трициклични антидепресанти:
-
флуоксетин, мощен инхибитор на CYP2D6, повишава плазмената концентрация на рисперидон, но в по-малка степен тази на активната част.
-
пароксетин, мощен инхибитор на CYP2D6, повишава плазмените концентрации на рисперидон, но в по-малка степен тези на активната част в дози до 20 mg/ден. В
по-високи дози пароксетин обаче може да повиши концентрациите на активната част на рисперидон.
-
трицикличните антидепресанти може да повишат плазмените концентрации на рисперидон, но не и тези на активната част. Амитриптилин не повлиява фармакокинетиката на рисперидон или на активна антипсихотична фракция.
-
сертралин, слаб инхибитор на CYP2D6, и флувоксамин, слаб инхибитор на CYP3A4, в дози до 100 mg/ден не са свързани с клинично значими промени в концентрациите на активната част на рисперидон. Дози на сертралин или флувоксамин по-високи от
100 mg/ден обаче може да повишат концентрациите на активната част на рисперидон.
Ефект на рисперидон върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Антиепилептици:
-
рисперидон не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на валпроат или топирамат.
Антипсихотици:
-
арипипразол, субстрат на CYP2D6 и CYP3A4: рисперидон таблетки или инжекции не повлияват фармакокинетиката на комбинацията от арипипразол и неговия активен метаболит, дехидроарипипразол.
Дигиталисови гликозиди:
-
рисперидон не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на дигоксин. Литий:
-
рисперидон не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на литий.
Съпътстваща употреба на рисперидон с фуроземид
Вижте точка 4.4 относно повишената смъртност при пациенти в старческа възраст с деменция, които получават съпътстващо фуроземид.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на рисперидон при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
При новородени, изложени на антипсихотици (включително рисперидон) по време на третото тримесечие на бременността, след раждането има риск от нежелани реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които може да варират по тежест и продължителност. Съобщават се случаи на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушение на храненето. Затова новородените трябва да се наблюдават внимателно.
OKEDI не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо.
Кърмене
Физико-химичните данни предполагат екскреция на рисперидон/метаболитите в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с OKEDI, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Рисперидон повишава нивото на пролактина. Хиперпролактинемията може да потисне гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) на хипоталамуса, което води до намаляване на секрецията на гонадотропин от хипофизата. В резултат на това и при жени, и при мъже може да се инхибира репродуктивната функция чрез нарушаване на гонадната стероидогенеза.
Не са наблюдавани съответни ефекти в неклиничните проучвания.
Поради потенциалните ефекти върху нервната система и зрението OKEDI може да повлияе пренебрежимо или в умерено тежка степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). Поради това, пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, докато не стане известна индивидуалната им чувствителност.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) в едно клинично изпитване фаза 3 са: повишен пролактин в кръвта (11,7%), хиперпролактинемия (7,2%), акатизия (5,5%), главоболие (4,8%), сънливост (4,1%), увеличено тегло (3,8%), болка на мястото на инжектиране (3,1%) и замаяност (3,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следват всички НЛР, които се съобщават в клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит с рисперидон, по категория честота, оценена в клиничните изпитвания с рисперидон.
Използвани са следните термини и честоти: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10),
нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Инфекции и инфестации | пневмония, бронхит, инфекция на горните дихателни пътища, синузит, инфекция на пикочните пътища, ушнаинфекция, грип | инфекция на дихателните пътища, цистит, очна инфекция, тонзилит, онихомикоза, целулит, локализирана инфекция, вирусна инфекция,акародерматит | Инфекция | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения, намален брой бели кръвни клетки, тромбоцитопени я, анемия, намален хематокрит, повишен бройеозинофили | агранулоц итозав | ||||
| Нарушения на имунната система | свръхчувствител ност | анафилакт ична реакцияв | ||||
| Нарушения на ендокриннат а система | хиперпролакт инемияa | неадекватн а секреция на антидиуре тичния хормон, глюкозурия | ||||
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | увеличено тегло, повишен апетит, намален апетит | захарен диабетб, хипергликемия, полидипсия, намалено тегло, анорексия, повишен холестерол в кръвта, повишени триглицериди вкръвта | водна интоксика цияв, хипоглике мия, хиперинсу линемияв | диабетн а кетоаци доза | ||
| Психични нарушения | безсъниег | нарушение на съня, възбуда, депресия, тревожност | мания, състояние на обърканост, намалено либидо, нервност, кошмари | кататония, сомнамбул изъм, нарушение на храненето, свързано със съня, притъпенафект, аноргазмия | ||
| Нарушения на нервната система | паркинсон изъмг, главоболие | седация/сънл ивост, акатизияг, дистонияг, замаяност, дискинезияг, тремор | късна дискинезия, мозъчна исхемия, загуба на съзнание, конвулсияг, синкоп, психомоторна хиперактивност, нарушено равновесие, нарушение на координацията, постурална замаяност, нарушено внимание, дизартрия, дисгеузия, хипоестезия,парестезия | невролепт ичен малигнен синдром, мозъчносъ дово увреждане, диабетна кома, треперене на главата, нереагиран е на стимули, потиснато ниво на съзнание | ||
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на очите | замъглено зрение, конюнктивит | фотофобия, сухота в очите, увеличено сълзене, очна хиперемия | глаукома, нарушено движение на очите, въртене на очите, образуване на крусти по ръба на клепачите, флопи ирис синдром(интраопер ативен)в | |||
| Нарушения на ухото илабиринта | вертиго, тинитус, болка вушите | |||||
| Сърдечни нарушения | тахикардия | предсърдно мъждене, атриовентрикула рен блок, проводно нарушение, удължен QT интервал на електрокардиогр амата, брадикардия, отклонения в електрокардиогр амата,сърцебиене | синусова аритмия | |||
| Съдови нарушения | хипертония | хипотония, ортостатична хипотония,зачервяване на кожата | белодробн а емболия, венозна тромбоза | |||
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Респираторн и, гръдни и медиастинал ни нарушения | диспнея, фаринголарин геална болка, кашлица, назална конгестия | конгестия на дихателните пътища, свиркащи хрипове, епистаксис | синдром на сънна апнея, хипервент илация, хрипове, аспирацио нна пневмония,белодробн а конгестия, дисфония, респиратор нонарушение | |||
| Стомашно- чревни нарушения | коремна болка, коремен дискомфорт, повръщане, гадене, запек, диария, диспепсия, сухота в устата,зъбобол | фекална инконтиненция, фекалом, гастроентерит, дисфагия, метеоризъм | панкреатит, чревна непроходи мост, подуване на езика, хейлит | илеус | ||
| Хепатобилиа рни нарушения | повишени трансаминази, повишена гама глутамилтрансфе раза, повишени чернодробниензими | жълтеница | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив, еритем | уртикария, сърбеж, алопеция, хиперкератоза, екзема, суха кожа, промяна на цвета на кожата, акне, себореенв дерматит, кожно заболяване,кожна лезия | лекарствен обрив, пърхот | ангиоед ем | синдром на Stevens- Johnson / токсична епидермална некролизав | |
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителн ата тъкан | мускулни спазми, мускулно- скелетна болка, болка в гърба, артралгия | повишена креатин фосфокиназа в кръвта, необичайна стойка, скованост на ставите, подуване на ставите, мускулнаслабост, болка в шията | рабдомиол иза | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | инконтиненц ия на урина | полакиурия, задръжка на урината, дизурия | ||||
| Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период | синдром на лекарствен о отнемане при новороденотов | |||||
| Нарушения на възпроизводи телната система и гърдата | еректилна дисфункция, нарушение на еякулацията, аменорея, менструално нарушениег, гинекомастия, галакторея, сексуална дисфункция, болка в гърдата, дискомфорт в гърдата, вагиналнотечение | приапизъм в, забавяне на менструац ията, подуване на млечните жлези, уголемява не на млечните жлези, секреция от гърдите | ||||
| Системо- органен клас | Нежелана лекарствена реакция | |||||
| Честота | ||||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | отокг, пирексия, болка в областта на гръдния кош, астения, умора, болка | оток на лицето, студени тръпки, повишена телесна температура, нарушена походка, жажда, дискомфорт в областта на гръдния кош, неразположение, необичайно усещане, дискомфорт | хипотерми я, понижена телесна температу ра, изстиване на крайницит е, синдром на лекарствен оотнемане, индурацияв | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | падане, болка на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране | болка при извършване на процедура, дискомфорт на мястото на инжектиране, еритем на мястото на инжектиране | ||||
| a Хиперпролактинемия може в някои случаи да доведе до гинекомастия, менструални нарушения, аменорея, ановулация, галакторея, нарушение на фертилитета, намалено либидо, еректилна дисфункция. б В плацебо-контролирани клинични изпитвания се съобщават случаи на захарен диабет при 0,18% от лицата, третирани с рисперидон, в сравнение с 0,11% в групата с плацебо. Общата честота от всички клинични изпитвания е 0,43% при всички лица, третирани с рисперидон.в Не са наблюдавани в клинични проучвания с рисперидон, но са наблюдавани в постмаркетинговите условия с рисперидон.г Може да възникне екстрапирамидно нарушение: Паркинсонизъм (обилна саливация, мускулно- скелетна скованост, паркинсонизъм, лигавене, ригидност тип „зъбчато колело“, брадикинезия, хипокинезия, масковидно лице, мускулно напрежение, акинезия, вратна ригидност, мускулна ригидност, Паркинсонова походка и абнормен рефлекс на глабелата, паркинсонов тремор при покой), акатизия (акатизия, безпокойство, хиперкинезия и синдром на неспокойните крака), тремор, дискинезия (дискинезия, мускулни потрепвания, хореоатетоза, атетоза и миоклонус), дистония. Дистония включва дистония, хипертонус, тортиколис, неволеви мускулни контракции, контрактура на мускулите, блефароспазъм, окулогирия, парализа на езика, лицев спазъм, ларингоспазъм, миотония, опистотонус, орофарингеален спазъм, плеврототонус, спазъм на езика и челюстна скованост. Трябва да се отбележи, че e включен широк спектър от симптоми, които не са непременно от екстрапирамиден произход.Безсъние включва затруднено заспиване, повърхностен сън. Конвулсия включва grand mal припадък.Менструално нарушение включва нередовна менструация, олигоменорея. Оток включва генерализиран оток, периферен оток, оток с хлътване при натиск. | ||||||
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с мястото на инжектиране, е болка. В проучване 14 фаза 3 при 386 пациенти (3,6%) се съобщават 18 събития на болка на мястото на инжектиране след 2 827 инжекции (0,6%) с OKEDI. Повечето от тези съобщени реакции са леки до умерени по тежест. Според оценките на пациентите въз основа на визуална аналогова скала
има тенденция болката на мястото на инжектиране да намалява по честота и интензитет с времето.
Сърдечни нарушения
Синдром на постурална ортостатична тахикардия
Ефекти на класа
В постмаркетингови условия с рисперидон се съобщават много редки случаи на удължаване на QT интервала, камерни аритмии (камерно трептене, камерна тахикардия), внезапна смърт, сърдечен арест и torsades de pointes.
Венозен тромбоемболизъм
При антипсихотичните лекарства се съобщават случаи на венозен тромбоемболизъм, включително случаи на белодробна емболия и на дълбока венозна тромбоза (с неизвестна честота).
Промени в телесното тегло
Данните от едно 12-седмично двойносляпо (ДС), плацебо-контролирано клинично изпитване показват средно увеличение на теглото спрямо изходното ниво 1,4 (-8 до 18) kg, 0,8 (-8 до 47) kg, и 0,2 (-12 до 18) kg съответно след лечение с OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg и плацебо.
Допълнителна информация за специални популации
Педиатрични пациенти
Липсва информация относно ефикасността и безопасността на OKEDI при деца.
Пациенти в старческа възраст
Има ограничена информация относно ефикасността и безопасността на OKEDI при по- възрастни пациенти с шизофрения или деменция. В клиничните изпитвания с перорален рисперидон се съобщава транзиторна исхемична атака и мозъчносъдов инцидент с честота съответно 1,4% и 1,5% при по-възрастни пациенти с деменция в сравнение с други възрастни. Освен това следните НЛР се съобщават с честота ≥ 5% при по-възрастни пациенти с деменция и с най-малко два пъти по-висока честота от наблюдаваната в други популации на възрастни: инфекция на пикочните пътища, периферен оток, летаргия и кашлица.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
По принцип съобщаваните признаци и симптоми са резултат от засилени известни фармакологични ефекти на рисперидон. Те включват сънливост и седиране, тахикардия и хипотония и екстрапирамидни симптоми. При предозиране се съобщават удължаване на QT интервала и конвулсии. За Torsade de pointes се съобщава във връзка с комбинирано предозиране на рисперидон и пароксетин.
В случай на остро предозиране трябва да се има предвид възможността за участие на множество лекарства.
Лечение
Трябва да се установят и поддържат свободни дихателни пътища и да се осигури достатъчна оксигенация и вентилация. Мониторинг на сърдечносъдовата система трябва да започне незабавно и трябва да включва непрекъснато електрокардиографско наблюдение, за да се открият евентуални аритмии.
Няма специфичен антидот на OKEDI. Поради това трябва да се започнат подходящи поддържаши мерки. Хипотонията и циркулаторният колапс трябва да се лекуват с подходящи мерки, например интравенозни течности и/или симпатикомиметични средства. В случай на тежки екстрапирамидни симптоми трябва да се приложи антихолинергичен лекарствен продукт. Внимателно медицинско наблюдение и проследяване трябва да продължи, докато пациентът се възстанови.
Фармакологични свойства - OKEDI 75 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX08. Механизъм на действие
Рисперидон е селективен моноаминергичен антагонист с уникални свойства. Той има висок афинитет към серотонинергичните 5-НТ2 и допаминергичните D2 рецептори. Рисперидон се свързва също и с алфа 1-адренергичните рецептори и с по-малък афинитет с
Н1-хистаминергичните и алфа 2-адренергичните рецептори. Рисперидон няма афинитет към холинергичните рецептори. Въпреки че рисперидон е мощен D2 антагонист, за който се счита че подобрява позитивните симптоми на шизофренията, той причинява в по-малка степен потискане на двигателната активност и индуциране на каталепсия, отколкото класическите антипсихотици. Балансираният централен антагонизъм спрямо серотонин и допамин може да намали вероятността от получаване на екстрапирамидни нежелани реакции и да разшири терапевтичното действие за овладяване на негативните и афективните симптоми на шизофренията.
Фармакодинамични ефекти
Клинична ефикасност
Ефикасността на OKEDI (75 mg и 100 mg) при лечение на шизофрения при възрастни е установена в едно многоцентрово, рандомизирано, ДС, плацебо-контролирано, проучване фаза 3 с успоредни групи. В проучването се приемат пациенти с остра екзацербация или рецидив на шизофрения (критерии DSM-5), които имат изходен скор 80-120 по скалата за
оценка на позитивни и негативни синдроми (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS). При визитата за скрининг всички пациенти, нелекувани дотогава с рисперидон, са получавали
2 mg/ден перорален рисперидон в продължение на 3 дни, за да се гарантира липса на някакви клинично значими реакции на свръхчувствителност преди клиничното изпитване. Пациентите с минала анамнеза за лечение с рисперидон не са получили перорален рисперидон при скрининга и са започнали направо с OKEDI (75 mg или 100 mg) или плацебо след рандомизирането.
Четиристотин тридесет и осем (438) пациенти са рандомизирани за получаване на 3 интрамускулни дози OKEDI (75 mg или 100 mg) или плацебо на всеки 28 дни. Средната възраст на пациентите е 42,0 (SD: 11,02) години. Не са включвани пациенти < 18 години или
> 65 години. Демографски данни и другите изходни характеристики са подобни във всяка група на лечение. По време на проучването не е разрешено прилагане на допълнителен перорален рисперидон.
Първичната крайна точка е промяната в общия скор PANSS от изходното ниво до края на проучването (Ден 85). И двете дози на OKEDI 75 и 100 mg показват статистически значимо подобрение в сравнение с плацебо въз основа на първичната крайна точка (Таблица 1 и Фигура 1). Тези резултати са в подкрепа на ефикасността през цялата продължителност на лечението, като подобрение на PANSS се наблюдава още в Ден 4 със значима разлика от плацебо в групите със 100 mg и 75 mg съответно към ден 8 и 15. Подобно на общия скор PANSS, трите PANSS скора от позитивната, негативната и общата психопатологична подскали също показват подобрение (намаление) спрямо изходното ниво с времето.
Таблица 1: Средна промяна на общия скор PANSS и CGI-S от изходното ниво до края на проучването (ден 85) (популация mITT)| Плацебо N=132 | OKEDI 75 mg N=129 | OKEDI 100 mg N=129 | |
| PANSS общ скор(a) | |||
| Среден изходен скор (SD) | 96,4 (7,21) | 96,3 (8,47) | 96,1 (8,42) |
| Средна промяна на LS, 95% CI (a) | -11,0,-14,1 до -8,0 | -24,6,-27,5 до -21,6 | -24,7,-27,7 до -21,6 |
| Разлика в лечението, 95% CI (б) | -13,0,-17,3 до -8,8 | -13,3,-17,6 до -8,9 | |
| P-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| CGI-S общ скор(в) | |||
| Среден изходен скор (SD) | 4,9 (0,52) | 5,0 (0,65) | 4,9 (0,48) |
| Средна промяна на LS, 95% CI (a) | -0,6,-0,8 до -0,4 | -1,3,-1,5 до -1,2 | -1,3,-1,5 до -1,2 |
| Разлика в лечението, 95% CI (б) | -0,7,-1,0 до -0,5 | -0,7,-1,0 до -0,5 | |
| P-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | |
a Данните са анализирани при използване на подход на смесен модел на многократни измервания (mixed model repeated measures, MMRM).
б Разлика (OKEDI минус плацебо) в средната промяна на най-малките квадрати от изходното ниво, коригирана по метода на Lawrence и Hung.
в При скора „Клинично глобално впечатление – Тежест“ (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) на клинициста се задава един въпрос: “Като имате предвид целия Ви клиничен опит специално с тази популация,до колко психично болен е пациентът към това време?”, който се оценява по следната седемточкова скала: 1=нормален, въобще не е болен; 2=гранично психически болен; 3=леко болен; 4=умерено болен; 5=значително болен; 6=тежко болен; 7=сред най-тежко болните пациенти.
Средна (SE) промяна на LS от изходното ниво
на общия PANSS скор
0
-8
-16
-24
-32
0 4 8 15 29
Плацебо OKEDI 75 mg OKEDI 100 mg
Ден от проучването
57 85
спр. плацебо
OKEDI
75 mg
OKEDI
100 mg
***
| **** | **** | **** |
| **** | **** | **** |
** ****
** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001.
Фигура 1: Промяна на общия скор PANSS спрямо изходното ниво във всяка времева точка в ДС фаза (популация mITT)Основната вторична крайна точка за ефикасност се определя като средната промяна спрямо изходното ниво в Ден 85 на скора „Клинично глобално впечатление – Тежест“ (CGI-S). И в двете групи на лечение с OKEDI се отбелязват статистически значимо по-добри CGI-S скорове спрямо плацебо от Ден 8 нататък 0,4 (0,05) и намаление на скора 0,6 (0,05) спрямо изходното ниво съответно за 75 mg и 100 mg).
Честотата на общ отговор (намаление на общия скор PANSS > 30% и/или CGI-I от 2 „доста подобрен“ или 1 „много подобрен“) в крайната точка за OKEDI представлява 56% и е статистически значима от Ден 8 и 15 нататък за двете дози в сравнение с плацебо.
Дългосрочната (12 месеца) ефикасност на OKEDI е оценена в открито продължение на основното проучване при 215 пациенти с шизофрения. Продължението на проучването е открито за включване на пациенти от ДС фаза (роловър пациенти) и стабилни пациенти, невключени преди това в проучването (пациенти de novo). Пациентите de novo преминават от перорален рисперидон директно на OKEDI 75 mg или 100 mg. Ефикасността се поддържа във времето с честота на рецидивиране 10,7% (95% CI, 6,9% до 15,6%) и честота на ремисия 61,0%
(95% CI, 53,7% до 68,4%).
Рисперидон се метаболизира до 9-хидрокси-рисперидон, който има подобна фармакологична активност с рисперидон (вж. „Биотрансформация и елиминиране“).
Абсорбция
OKEDI съдържа рисперидон в система за доставяне на лекарството под формата на суспензия, която показва комбиниран процес на абсорбция. След интрамускулна инжекция малко количество от лекарството се освобождава непосредствено в момента на инжектиране, което осигурява незабавно плазмени нива. След първа пикова концентрация средните плазмени
концентрации намаляват непрекъснато до Ден 14 и след това отново се повишават до достигането на втори пик приблизително между Ден 21 и Ден 24. След втория пик плазмените концентрации намаляват постепенно с времето. Суспензията образува депо, което осигурява продължителни терапевтични плазмени концентрации, които се поддържат по време на
28-дневния интервал.
След еднократна i.m. инжекция с OKEDI 75 и 100 mg средни концентрации на активната част съответно 13 ± 9 и 29 ± 13 ng/ml се достигат 2 часа след приложението. Плазмените концентрации на активната част са съответно 17 ± 8 и 21 ± 17 ng/ml един месец след приложението и при повечето пациенти лекарството се елиминира напълно 75 дни след приложението със стойности на активната част под 1 ng/ml.
Средните най-ниски плазмени концентрации (Ctrough) и средните максимални пикови плазмени концентрации (Cmax) на активната част след многократни интрамускулни инжекции с OKEDI са показани в Таблица 2.
Таблица 2: Ctrough и Cmax на активната част след многократни интрамускулни инжекции с
OKEDI| Доза | Ctrough (SD) ng/ml | Cmax (SD) ng/ml |
| 75 mg(a) | 17,6 | 35,9 |
| 100 mg(б) | 28,9 (13,7) | 69,7 (27,8) |
a Обобщение на симулираните изчисления на фармакокинетичните (ФК) променливи след 3-тата доза
OKEDI 75 mg с използване на популационен (pop) ФК модел
б Обобщение на статистиката на ФК променливи след 4-тата доза OKEDI 100 mg от клинично изпитване с многократно приложение
SD: стандартно отклонение
Стационарни концентрации при типичния пациент се достигат след първата доза.
Средната експозиция в стационарно състояние е сходна за местата на инжектиране в делтоидния и седалищния мускул.
Разпределение
Рисперидон се разпределя бързо. Обемът на разпределение е 1-2 l/kg. В плазмата рисперидон се свързва с албумин и алфа 1 кисел гликопротеин. Свързването на рисперидон с плазмените протеини е 90%, а на активния метаболит 9-хидрокси-рисперидон е 77%.
Биотрансформация и елиминиране
Рисперидон се метаболизира от CYP2D6 до 9-хидрокси-рисперидон, който има подобна фармакологична активност като рисперидон. Рисперидон плюс 9-хидрокси-рисперидон образуват активната част. CYP2D6 е обект на генетичен полиморфизъм. Бързите CYP2D6 метаболизатори бързо превръщат рисперидон в 9-хидрокси-рисперидон, докато бавните CYP2D6 метаболизатори го превръщат много по-бавно. Въпреки че бързите метаболизатори имат по-ниски концентрации на рисперидон и по-високи концентрации на 9-
хидрокси-рисперидон от бавните метаболизатори, фармакокинетиката на рисперидон и
9-хидрокси-рисперидон в комбинация (т.е. активната част) след еднократно и многократно приложение е сходна при бързите и бавните метаболизатори на CYP2D6.
Друг метаболитен път на рисперидон е N-дезалкилирането. In vitro проучвания на човешки чернодробни микрозоми показват, че рисперидон в клинично значима концентрация не инхибира значително метаболизма на лекарствата, метаболизирани от изозимите на цитохром Р450, включително CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.
Една седмица след приложение 70% от дозата се екскретира в урината и 14% във фекалиите. В
урината рисперидон плюс 9-хидрокси-рисперидон представляват 35-45% от дозата. Остатъкът представлява неактивни метаболити. След перорално приложение при психотични пациенти рисперидон се елиминира с полуживот от около 3 часа. Полуживотът на елиминиране на
9-хидрокси-рисперидон и на активната част е 24 часа.
Активната част се елиминира в рамките на 75 дни след приложение на OKEDI, като при повечето пациенти стойностите на активната част са по-ниски от 1 ng/ml.
OKEDI инжекция спрямо перорален рисперидон
Началните плазмени нива на OKEDI са в рамките на диапазона на експозиция, наблюдавана с 3-4 mg перорален рисперидон. Експозицията на OKEDI 100 mg в стационарно състояние в сравнение с 4 mg перорален рисперидон е по-висока с 39% за AUC и с 32% за Cmax и е подобна за Cmin. Симулации на базата на популационно фармакокинетично моделиране показват, че експозицията на OKEDI 75 mg е подобна на тази на 3 mg перорален рисперидон в стационарно състояние.
Когато се преминава от перорален рисперидон на OKEDI, прогнозната експозиция на активната част е в подобен диапазон, включително пиковите концентрации.
Линейност/нелинейност
Установено е, че OKEDI показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дози 75 и 100 mg.
Старческа възраст
OKEDI не е проучван систематично при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2). Бъбречно увреждане
OKEDI не е проучван систематично при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60 до 89 ml/min), получавали OKEDI, се установява сходна експозиция на активната част като при пациенти с нормална бъбречна функция.
Липсват данни при умерено тежка или тежка степен на бъбречно увреждане. Чернодробно увреждане
OKEDI не е проучван систематично при пациенти с чернодробно увреждане. Индекс на телесната маса (ИТМ)
Популационни фармакокинетични симулации показват потенциал за повишаване на плазмените концентрации на OKEDI при затлъстели или болезнено затлъстели жени в сравнение с пациенти с нормално тегло, което има незначително клинично значение.
Пол, раса и тютюнопушене
Популационен ФК анализ не показва видим ефект на пола, расата или тютюнопушенето върху фармакокинетиката на рисперидон или на активната част.
Фармацевтични данни - OKEDI 75 mg
Предварително напълнена спринцовка с прах
поли(D,L-лактид-ко-гликолид)
Предварително напълнена спринцовка с разтворител
Диметил сулфоксид
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Да се съхранява под 30 ºC.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Предварително напълнена спринцовка с прах
Спринцовка от цикличен олефинов полимер с капачка на накрайника и стопер на буталото от хлоробутилова гума, покрита с политетрафлуороетилен.
Предварително напълнена спринцовка с разтворител
Спринцовка от цикличен олефинов полимер с капачка на върха на спринцовката от хлоробутилова гума и уплътнител на буталото от бромобутилова гума, покрита с етилен- тетрафлуороетиленов кополимер.
Дозите се различават по цвета, използван за мястото за захващане на предварително напълнената спринцовка с разтворител, 100 mg (син) и 75 mg (червен).
Разтворителят за реконституиране се предлага в следните количества на активното вещество в дозова единица:
-
Предварително напълнена спринцовка с разтворител, съдържаща 0,383 ml
диметилсулфоксид (разтворител за OKEDI 75 mg).
-
Предварително напълнена спринцовка с разтворител, съдържаща 0,490 ml
диметилсулфоксид (разтворител за OKEDI 100 mg).
Всяка кутия с комплект OKEDI съдържа:
-
Плик от алуминиево фолио с една предварително напълнена спринцовка, съдържаща прах и саше със сушител от силикагел.
-
Плик от алуминиево фолио с една предварително напълнена спринцовка, съдържаща разтворителя и саше със сушител от силикагел.
-
Една стерилна инжекционна игла 2 инча (0,90 x 51 mm [20G]) с предпазител, използвана за приложение в седалищния мускул.
-
Една стерилна инжекционна игла 1 инч (0,80 x 25 mm [21G]) с предпазител, използвана за приложение в делтоидния мускул.
АЖНА ИНФОРМАЦИЯ
-
Само за интрамускулно приложение.
-
Инжекцията трябва да се приложи на пациента непосредствено след реконституирането.
-
Включени са две стерилни игли с предпазител за инжектиране в делтоидния или седалищния мускул. Вие ще изберете една от тях преди приложение.
-
Преди употреба прочетете пълните указания. Пълни указания за употреба и работа с OKEDI са дадени в листовката (вж. „Указания за медицинските специалисти“).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.