Mylotarg 5 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Mylotarg 5 mg
MYLOTARG трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти и в среда, в която са налични условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация.
MYLOTARG трябва да се използва само при пациенти, отговарящи на критериите за получаване на интензивна индукционна химиотерапия.
-
час преди прилагането се препоръчва премедикация с кортикостероид, антихистамин и ацетаминофен (парацетамол), за да се облекчат симптомите, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).
Трябва да се предприемат подходящи мерки за предотвратяване на развитието на свързана с туморен лизис хиперурекемия, като хидратация, прилагане на антихиперурикемични или други средства за лечение на хиперурикемия (вж. точка 4.4).
Дозировка
Индукция
Препоръчителната доза MYLOTARG е 3 mg/m2/доза (до максимум един флакон от 5 mg), приложени чрез инфузия в продължение на 2-часов период на дни 1, 4 и 7 в комбинация с DNR 60 mg/m2/ден, приложени чрез инфузия в продължение на 30 минути на ден 1 до ден 3, и AraC 200 mg/m2/ден чрез непрекъсната инфузия на ден 1 до ден 7.
Ако е необходима втора индукция, MYLOTARG не трябва да се прилага по време на втората индукционна терапия. Само DNR и AraC трябва да се прилагат по време на втория индукционен цикъл в следната препоръчителна доза: DNR 35 mg/m2/ден на дни 1 и 2 и AraC 1 g/m2 на всеки 12 часа на ден 1 до ден 3.
Консолидация
При пациентите, при които се наблюдава пълна ремисия (CR) след индукция, дефинирана като по-малко от 5% бласти в нормоцелуларен костен мозък и абсолютен брой на неутрофилите (ANC) над 1,0 × 109 клетки/l с брой на тромбоцитите 100 × 109/l или повече в периферна кръв при отсъствието на трансфузия, се препоръчват до 2 консолидационни курса на интравенозно приложен DNR (60 mg/m2 за 1 ден [първи курс] или 2 дни [втори курс]) в комбинация с интравенозно приложен AraC (1 g/m2 на 12 часа, приложени чрез инфузия в продължение на
-
часа на ден 1 до ден 4) с интравенозно приложен MYLOTARG (3 mg/m2/доза, приложени чрез инфузия в продължение на 2 часа до максимална доза от един флакон от 5 mg на ден 1).
Таблица 1. Схема на прилагане на MYLOTARG в комбинация с химиотерапия
| Курс на лечение | MYLOTARG | Даунорубицин | цитарабин |
| Индукцияa | 3 mg/m2/доза (до максимум един флакон от 5 mg) на дни 1, 4 и 7 | 60 mg/m2/ден на ден 1до ден 3 | 200 mg/m2/ден на ден 1до ден 7 |
| Втора индукция (ако е необходимо) | MYLOTARG не трябва да се прилага по време на втората индукция. | 35 mg/m2/ден на ден 1до ден 2 | 1 g/m2/всеки 12 часа наден 1 до ден 3 |
| Консолидационен курс 1a,б | 3 mg/m2/доза (до максимум един флакон от 5 mg) на ден 1 | 60 mg/m2/ден на ден 1 | 1 g/m2/на всеки 12 часана ден 1 до ден 4 |
| Консолидационен курс 2a,б | 3 mg/m2/доза (до максимум един флакон от 5 mg) на ден 1 | 60 mg/m2/ден на ден 1до ден 2 | 1 g/m2/на всеки 12 часана ден 1 до ден 4 |
а. Вижте таблица 3 и таблица 4 за информация относно промените на дозата.
б. При пациентите, при които се наблюдава пълна ремисия (CR) след индукция.
Промени в дозата и схемата
Промени в схемата за хиперлевкоцитоза
При пациентите с хиперлевкоцитна (брой на левкоцитите ≥ 30 000/mm3) ОМЛ се препоръчва циторедукция или с левкофереза, перорална хидроксиурея, или AraC със или без хидроксиурея, за намаляване на броя на периферните бели кръвни клетки (WBC) 48 часа преди прилагането на MYLOTARG.
Ако AraC се използва за левкоредукция, със или без хидроксиурея, при пациентите с
нелекувана преди това de novo хиперлевкоцитна ОМЛ, получаващи MYLOTARG в комбинирана терапия, приложете следната модифицирана схема (таблица 2):
Таблица 2. Промяна на схемата за лечение на хиперлевкоцитоза с цитарабин
| Курс на лечение | MYLOTARG | даунорубицин | цитарабин | хидроксиурея |
| Индукцияa | 3 mg/m2/доза (до максимум един флакон от 5 mg) на дни 3, 6 и 9 | 60 mg/m2/ден наден 3 до ден 5 | 200 mg/m2/ден наден 1 до ден 7 | Ден 1 (съгласно стандартната медицинска практика) |
Вижте таблица 1 относно препоръките за дозата за консолидационния курс.
а. Вижте таблица 3 и таблица 4 за информация относно допълнителни промени на дозата.
Промени в дозата поради нежелани лекарствени реакции
Промяна в дозата на MYLOTARG се препоръчва въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост (вж. точка 4.4). Овладяването на някои нежелани лекарствени реакции може да изисква прекъсвания на прилагането или окончателно прекратяване на MYLOTARG (вж. точки 4.4 и 4.8).
В таблица 3 и 4 са представени указания за промени в дозата съответно при прояви на хематологична и нехематологична токсичност.
Таблица 3. Промени на дозата при прояви на хематологична токсичност
| Хематологична токсичност | Промени на дозата |
| Персистираща тромбоцитопения (тромбоцити < 100 000/mm3 на планираната начална дата на консолидационния курс) | ≥ 100 000/mm3 в рамките на 14 дни след планираната начална дата на консолидационния курс: започнете консолидационна терапия (вж. описаното втаблица 1).< 100 000/mm3 и ≥ 50 000/mm3 в рамките на 14 дни след планираната начална дата на консолидационния курс: MYLOTARG не трябва да се въвежда отново и консолидационната терапия трябва да се състои само от DNR и AraC.състоянието на пациента. |
| Персистираща неутропения |
-
Отложете началото на консолидационния курс.
-
Ако броят на тромбоцитите се възстанови до
-
Ако броят на тромбоцитите се възстанови до
-
Ако при възстановяването броят на тромбоцитите остане < 50 000/mm3 за повече от 14 дни, трябва да се извърши преразглеждане на консолидационната терапия и изследване на BMA с цел преоценка на
-
Ако броят неутрофили не се възстанови до повече от 500/mm3 в рамките на 14 дни след планираната начална дата на консолидационния курс (14 дни след възстановяване на хематологичните показатели след предишния цикъл), прекратете приложението на MYLOTARG (не прилагайте MYLOTARG по време на консолидационните цикли).
Съкращения: AML = остра миелоидна левкемия; AraC = цитарабин; BMA = аспират от костен мозък, DNR = даунорубицин.
Таблица 4. Промени на дозата за нехематологична токсичност
| Нехематологична токсичност | Промени на дозата |
| VOD/SOS | Прекратете MYLOTARG (вж. точка 4.4). |
| Общ билирубин > 2 × ULN и AST и/или ALT > 2,5 × ULN | Отложете приложението на MYLOTARG до възстановяване на общия билирубин до ≤ 2 × ULN и AST и ALT до≤ 2,5 × ULN преди всяка доза.Да се обмисли пропускане на планирана доза при забавяне по-голямо от 2 дни между последователните инфузии. |
| Реакции, свързани с инфузията | Прекъснете инфузията и приложете подходящи медицински грижи според тежестта на симптомите. Трябва да се извършва проследяване на пациентите до пълно отзвучаване на признаците и симптомите и инфузията може да се възобнови.Обмислете окончателно прекратяване на лечението притежки или животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4). |
| Друга тежка или животозастрашаваща нехематологична токсичност | Отложете лечението с MYLOTARG до възстановяване до степен не повече от лека.Да се обмисли пропускане на планирана доза при забавяне по-голямо от 2 дни между последователните инфузии. |
Съкращения: ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; SOS = синдром на синусоидална обструкция; ULN = горна граница на нормата; VOD = венооклузивна болест.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на началната доза при пациентите с чернодробно увреждане, дефинирано чрез общ билирубин ≤ 2 × горната граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST)/аланин аминотрансфераза (ALT) ≤ 2,5 × ULN. Отложете приложението на MYLOTARG до възстановяване на общия билирубин до ≤ 2 × ULN и AST и ALT до ≤ 2,5 × ULN преди всяка доза (вж. таблица 4, точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. MYLOTARG не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане. MYLOTARG не претърпява бъбречен клирънс; фармакокинетиката при пациенти с тежко бъбречно увреждане не е известна (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MYLOTARG при пациенти на възраст под 15 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
MYLOTARG е за интравенозно приложение и трябва да се разтвори и разреди преди приложение (вж. точка 6.6). Когато е реконституиран до концентрация 1 mg/ml, съдържанието,
което може да се изтегли от един флакон, е 4,5 mg (4,5 ml). Реконституираният и разреден разтвор трябва да се приложи интравенозно чрез инфузия в продължение на период от 2 часа при внимателно клинично наблюдение, включително пулс, кръвно налягане и температура. MYLOTARG не трябва да се прилага като интравенозно струйно вливане или болус (вж. точка 6.6).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Хепатотоксичност, включително венооклузивна болест на черния дроб/синдром на синусоидална обструкция (VOD/SOS)
Съобщава се за хепатотоксичност, включително животозастрашаваща, и понякога летална чернодробна недостатъчност и VOD/SOS при пациенти, лекувани с MYLOTARG (вж. точка 4.8).
Въз основа на анализа на потенциалните рискови фактори, възрастни пациенти, които получават MYLOTARG като монотерапия или преди, или след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), както и пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, са с повишен риск от развитие на VOD (вж. точка 4.8).
Поради риска от VOD/SOS трябва да се извършва внимателно проследяване за признаци и симптоми на VOD/SOS; тези признаци и симптоми може да включват повишаване на ALT, AST, общ билирубин и алкална фосфатаза, които трябва да се проследяват преди всяка доза MYLOTARG, хепатомегалия (която може да е болезнена), бързо повишаване на теглото и асцит. При проследяване само на общия билирубин може да не бъдат идентифицирани всички пациенти с риск от VOD/SOS. При пациентите, при които се наблюдават отклонения в чернодробните функционални показатели, се препоръчва по-честото им проследяване, както и на клиничните признаци и симптоми на хепатотоксичност. При пациентите, които преминават към HSCT, се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните функционални показатели през периода след HSCT, според необходимостта. Не е установена категорична връзка между VOD и времето на HSCT, по отношение на по-високите дози на MYLOTARG като монотерапия, но при проучването ALFA-0701 се препоръчва интервал от 2 месеца между последната доза на MYLOTARG и HSCT.
Лечението на признаците или симптомите на чернодробна токсичност може да изисква прекъсване на приложението или прекратяване на MYLOTARG (вж. точка 4.2). При пациентите, при които се наблюдава VOD/SOS, MYLOTARG трябва да се прекрати и пациентите да се лекуват съгласно стандартната медицинска практика.
Реакции, свързани с инфузията (включително анафилаксия)
В клинични проучвания се съобщава за свързани с инфузията реакции, включително анафилаксия (вж. точка 4.8). В постмаркетинговия период са получени съобщения за летални реакции, свързани с инфузията. Признаците и симптомите на реакции, свързани с инфузията,
може да включват треска и втрисане, и по-рядко хипотония, тахикардия и респираторни симптоми, които могат да се наблюдават през първите 24 часа след приложението. Инфузията на MYLOTARG трябва да се извършва при внимателно клинично наблюдение, включително пулс, кръвно налягане и температура. Премедикация с кортикостероид, антихистамин и ацетаминофен (парацетамол) се препоръчва 1 час преди прилагането на MYLOTARG (вж. точка 4.2). Инфузията трябва незабавно да се прекъсне при пациентите, при които се наблюдават данни за тежки реакции, особено диспнея, бронхоспазъм или клинично значима хипотония. Пациентите трябва да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. Сериозно трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациентите, при които се проявят признаци или симптоми на анафилаксия, включително тежки респираторни симптоми или клинично значима хипотония (вж. точка 4.2).
Миелосупресия
В клинични проучвания се съобщава за неутропения, тромбоцитопения, анемия, левкопения, фебрилна неутропения, лимфопения и панцитопения, някои от които животозастрашаващи или летални (вж. точка 4.8). Усложненията, свързани с неутропения и тромбоцитопения, може да включват съответно инфекции и кървене/хеморагични реакции. Съобщава се за инфекции и кървене/хеморагични реакции, някои от които животозастрашаващи или летални.
Преди всяка доза MYLOTARG трябва да се извършва проследяване на пълната кръвна картина. По време на лечението трябва да се извършва проследяване за признаци и симптоми на инфекция, кървене/хеморагия или други ефекти на миелосупресия. Показано е рутинно наблюдение на клиничните и лабораторни показатели по време на и след лечение.
При лечението на пациентите с тежка инфекция, кървене/хеморагия или други ефекти на миелосупресия, включително тежка неутропения или персистираща тромбоцитопения, може да се изисква отлагане на приложението или окончателно прекратяване на MYLOTARG (вж. точка 4.2).
Синдром на туморен лизис (TLS)
В клинични проучвания се съобщава за TLS (вж. точка 4.8). В постмаркетинговия период има съобщения за летален изход при TLS, усложнен от остро бъбречно увреждане. При пациентите с хиперлевкоцитна ОМЛ трябва да се обмисли левкоредукция с хидроксиурея или левкофереза за намаляване на броя на левкоцитите в периферната кръв до по-малко от 30 000/mm3 преди прилагането на MYLOTARG с цел намаляване на риска от индуциране на TLS (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на TLS и да се прилага лечение съгласно стандартната медицинска практика. Трябва да се предприемат подходящи мерки за предотвратяване на развитието на свързана с туморен лизис хиперурикемия, като хидратация, прилагане на антихиперурикемични средства (напр. алопуринол) или други средства за лечение на хиперурикемия (напр. разбуриказа).
ОМЛ с висока степен на цитогенетичен риск
Ефикасността на MYLOTARG е демонстрирана при пациенти с ОМЛ с ниска и средна степен на цитогенетичен риск като остава несигурност по отношение на размера на ефекта при пациенти с висока степен на цитогенетичен риск (вж. точка 5.1). При пациентите, лекувани с MYLOTARG в комбинация с даунорубицин и цитарабин за новодиагностицирана de novo ОМЛ, когато бъдат получени резултатите от цитогенетично изследване, трябва да се обмисли дали потенциалната полза от продължаване на лечението с MYLOTARG превишава рисковете за отделния пациент (вж. точка 5.1).
Контрацепция
Жените с детероден потенциал, или партньорите на жени с детероден потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват 2 метода на ефективна контрацепция по време на лечението с MYLOTARG за поне 7 месеца (жени) или 4 месеца (мъже) след последната доза (вж. точка 4.6).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт може допълнително да се приготви за приложение с разтвори, съдържащи натрий (вж. точки 4.2 и 6.6), и това трябва да се вземе предвид във връзка с общото количество на натрий от всички източници, което ще бъде приложено на пациента.
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействията с MYLOTARG. Вижте точка 5.2 за наличните данни от in vitro проучвания.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато им се прилага MYLOTARG.
Жените с детероден потенциал, или партньорите на жени с детероден потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват 2 метода на ефективна контрацепция по време на лечението с MYLOTARG за поне 7 месеца (жени) или 4 месеца (мъже) след последната доза.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на гемтузумаб озогамицин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
MYLOTARG не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не превишава потенциалните рискове за фетуса. Бременните жени или пациентките, които забременеят, докато получават гемтузумаб озогамицин, или лекувани пациенти от мъжки пол като партньори на бременни жени трябва да се уведомят за потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Липсва информация относно присъствието на гемтузумаб озогамицин или неговите метаболити в кърмата, ефектите върху кърмачето или производството на кърма. Поради потенциала за нежелани лекарствени реакции при кърмачетата, жените не трябва да кърмят по време на лечението с MYLOTARG и за поне 1 месец след последната доза (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Липсва информация относно фертилитета при пациенти. Въз основа на неклиничните данни, фертилитетът при мъжете и жените може да се компрометира от лечението с гемтузумаб озогамицин (вж. точка 5.3). Както мъжете, така и жените трябва да потърсят съвет за запазване на фертилитета преди лечението.
MYLOTARG повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че може да изпитат умора, замаяност и главоболие по време на лечението с MYLOTARG (вж. точка 4.8). Поради това трябва да се обръща повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Цялостният профил на безопасност на MYLOTARG е базиран на данни от пациенти с остра миелоидна левкемия от проучването за комбинирана терапия ALFA-0701, проучванията за монотерапия и от постмаркетинговия опит. В проучването за комбинирана терапия данните за безопасност, състоящи се от избрани нежелани събития, възникнали по време на лечението (treatment emergent adverse events, TEAEs), считани за най-важни за разбирането на профила на безопасност на MYLOTARG, се състоят от всички степени хеморагия, всички степени VOD и тежки инфекции. Всичките тези TEAEs са определени като нежелани лекарствени реакции.
Поради това ограничено събиране на данни лабораторните данни от проучването за комбинирана терапия са включени в таблица 5. Информацията за нежеланите лекарствени реакции от проучванията за монотерапия с използване на схема с нефракционирани дози (проучвания 201/202/203) и постмаркетинговия опит е представена в таблица 6, а информацията от проучването за монотерапия B1761031 с използване на схема с фракционирани дози е представена в раздела по-долу, за да се предостави пълно охарактеризиране на нежеланите лекарствени реакции.
В проучването за комбинирана терапия ALFA-0701 клинично значимите сериозни нежелани лекарствени реакции са хепатотоксичност, включително VOD/SOS (3,8%), хеморагия (9,9%), тежка инфекция (41,2%) и синдром на туморен лизис (1,5%). В проучванията за монотерапия (проучвания 201/202/203), клинично значимите сериозни нежелани лекарствени реакции включват също реакции, свързани с инфузията (2,5%), тромбоцитопения (21,7%) и неутропения (34,3%). В проучването за монотерапия B1761031 клинично значимите сериозни нежелани лекарствени реакции включват инфекция (30,0%), фебрилна неутропения (22,0%), пирексия (6,0%), хеморагия (4,0%), тромбоцитопения (4,0%), анемия (2,0%) и тахикардия (2,0%).
Най-честите нежелани лекарствени реакции (> 30%) в проучването за комбинирана терапия са хеморагия и инфекция. В проучванията за монотерапия (проучвания 201/202/203) най-честите нежелани лекарствени реакции (> 30%) включват пирексия, гадене, инфекция, втрисане, хеморагия, повръщане, тромбоцитопения, умора, главоболие, стоматит, диария, коремна болка и неутропения. В проучването за монотерапия B1761031 най-честите нежелани лекарствени реакции (> 30%) включват инфекция (50,0%), фебрилна неутропения (40,0%) и хеморагия (32,0%).
Най-честите (≥ 1%) нежелани лекарствени реакции, водещи до окончателно прекратяване на лечението в проучването за комбинирана терапия, са тромбоцитопения, VOD, хеморагия и инфекция. Най-честите (≥ 1%) нежелани лекарствени реакции, водещи до окончателно прекратяване в проучванията за монотерапия (проучвания 201/202/203), са инфекция, кръвоизлив, мултиорганна недостатъчност и VOD. Нежеланите лекарствени реакции, които водят до окончателно прекратяване в проучването за монотерапия B1761031, са инфекция и пирексия.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите лекарствени реакции са представени по системо-органен клас (СОК) и категории за честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки
(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 5. Избрани** нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи MYLOTARG в проучването за комбинирана терапия (ALFA-0701)
| Системо-органен класЧестотаПредпочитан термин | MYLOTARG + даунорубицин даунорубицин + цитарабин (N = 137) + цитарабин (N = 131) Всички Степен 3/4 Всички Степен 3/4 степени % степени %% % | |||
| Инфекции и инфестацииМного честиИнфекция*a Съдови нарушения Много честиХеморагия*б Хепатобилиарни нарушения ЧестиВенооклузивна болест на черния дроб*в | 77,990,14,6 | 76,320,62,3 | 77,478,11,5 | 74,48,81,5 |
| Изследвания*** | ||||
| Много чести | ||||
| Понижен хемоглобин | 100 | 86,2 | 100 | 89,7 |
| Понижен брой тромбоцити | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Понижен брой бели кръвни клетки | 100 | 100 | 99,3 | 99,3 |
| Понижен (абсолютен) брой на лимфоцитите | 98,5 | 90,7 | 97,8 | 89,6 |
| Понижен брой неутрофили | 97,7 | 96,1 | 98,5 | 97,0 |
| Хипергликемия | 92,0 | 19,2 | 91,1 | 17,8 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза (AST) | 89,2 | 14,0 | 73,9 | 9,0 |
| Удължено протромбиново време | 84,8 | 3,3 | 89,1 | 0 |
| Удължено активирано парциално тромбопластиново време | 80,0 | 6,4 | 57,5 | 5,5 |
| Повишена алкална фосфатаза | 79,7 | 13,3 | 68,9 | 5,3 |
| Повишена аланин аминотрансфераза (ALT) | 78,3 | 10,9 | 81,3 | 15,7 |
| Повишен билирубин в кръвта | 51,6 | 7,1 | 50,8 | 3,8 |
| Хиперурикемия | 32,5 | 2,6 | 28,5 | 0 |
Съкращения: N = брой пациенти; ПТ = предпочитан термин
*Включително летален изход
** В това проучване при новодиагностицирана ОМЛ са събрани само избрани данни за безопасност.
***Честотата се основава на лабораторните стойности (степента е съгласно NCI CTCAE v4.03).
а. „Инфекция“ включва сепсис и бактериемия (53,4%), гъбична инфекция (15,3%), инфекция на долните дихателни пътища (5,3%), бактериална инфекция (9,2%), стомашно-чревна инфекция (8,4%), кожна инфекция (2,3%) и други
инфекции (28,4%).
б. „Хеморагия“ включва хеморагия в централната нервна система (3,1%), хеморагия в горния отдел на стомашно- чревния тракт (33,6%), хеморагия в долния отдел на стомашно-чревния тракт (17,6%), подкожна хеморагия (60,3%), друга хеморагия (64,9%) и епистаксис (62,6%).
в. „Венооклузивна болест на черния дроб“ включва следните съобщени ПТ: венооклузивна болест и венооклузивна болест на черния дроб*.
Таблица 6. Нежелани лекарствени реакции при пациенти, които получават MYLOTARG в проучванията за монотерапия*** , и от постмаркетинговия период
| Системо-органен класЧестотаПредпочитан термин | Всички степени% | Степен 3/4% |
| Инфекции и инфестацииМного честиИнфекция*aНарушения на кръвта и лимфната системаМного честиФебрилна неутропения Тромбоцитопенияб НеутропениявАнемияг ЛевкопениядЧестиПанцитопенияе ЛимфопенияжНарушения на имунната системаЧестиРеакция, свързана с инфузиятаз Нарушения на метаболизма и храненетоМного чести Хипергликемияи Намален апетитЧестиСиндром на туморен лизис** Нарушения на нервната система Много честиГлавоболие Сърдечни нарушения Много честиТахикардияй Съдови нарушения Много честиХеморагия*к Хипотониял ХипертониямРеспираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много честиДиспнеянС неизвестна честотаИнтерстициална пневмония* Стомашно-чревни нарушения Много честиПовръщане Диария Коремна болкао Гадене Стоматитс ЗапекЧестиАсцит Диспепсия ЕзофагитС неизвестна честотаНеутропеничен колит* | 68,2 | 32,8 |
| 19,1 | 11,6 | |
| 48,4 | 48,0 | |
| 30,3 | 29,2 | |
| 27,1 | 24,2 | |
| 26,7 | 26,7 | |
| 5,0 | 4,3 | |
| 3,6 | 3,2 | |
| 7,6 | 3,6 | |
| 11,2 | 6,9 | |
| 27,1 | 6,1 | |
| 2,5 | 1,8 | |
| 38,3 | 12,3 | |
| 13,0 | 4,3 | |
| 67,1 | 23,8 | |
| 20,2 | 14,8 | |
| 17,3 | 10,5 | |
| 27,4 | 12,6 | |
| 60,6 | 33,6 | |
| 33,9 | 14,8 | |
| 33,2 | 7,2 | |
| 71,1 | 39,3 | |
| 36,1 | 12,3 | |
| 25,3 | 5,0 | |
| 2,9 | 0,4 | |
| 8,7 | 1,1 | |
| 1,8 | 0,7 |
| Системо-органен класЧестотаПредпочитан термин | Всички степени% | Степен 3/4% |
| Хепатобилиарни нарушенияМного честиПовишени трансаминазир ХипербилирубинемиясЧестиВенооклузивна болест на черния дроб*тХепатомегалия ИктерАбнормна чернодробна функцияу Повишена гама- глутамилтрансферазаНечестиЧернодробна недостатъчност*# Синдром на Budd-Chiari#Нарушения на кожата и подкожната тъканМного честиОбривфЧестиЕритемх ПруритусНарушения на бъбреците и пикочните пътищаС неизвестна честотаХеморагичен цистит*Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеМного чести Пирексияу Отокч Умораш ВтрисанеЧестиМултиорганна недостатъчност*ИзследванияМного честиПовишена лактат дехидрогеназа в кръвтаЧестиПовишена алкална фосфатаза в кръвта | 24,5 | 18,8 |
| 13,0 | 10,5 | |
| 2,9 | 1,1 | |
| 2,5 | 0,7 | |
| 2,2 | 1,1 | |
| 2,5 | 1,4 | |
| 1,8 | 0,7 | |
| 0,4 | 0,4 | |
| 0,4 | 0,4 | |
| 19,9 | 5,8 | |
| 9,4 | 2,2 | |
| 5,4 | 0,4 | |
| 82,7 | 52,3 | |
| 21,3 | 3,2 | |
| 41,2 | 11,2 | |
| 67,9 | 17,3 | |
| 2,2 | 0,7 | |
| 16,6 | 7,2 | |
| 8,7 | 6,1 |
*Включително летален изход
**Включително летални нежелани лекарствени реакции при постмаркетингови условия
***MYLOTARG при лечение на рецидивираща ОМЛ (9 mg/m2) (проучвания 201/202/203).
#Единични случаи
Съкращение: ПT = предпочитан термин
а. „Инфекция“ включва сепсис и бактериемия (25,6%), гъбична инфекция (10,5%), инфекция на долните дихателни пътища (13,0%), инфекция на горните дихателни пътища (4,3%), бактериална инфекция (3,6%), вирусна инфекция (24,2%), стомашно-чревна инфекция (3,3%), кожна инфекция (7,9%) и други инфекции (19,5%). Съобщава се също за постмаркетингови (в категория "с неизвестна честота") гъбични белодробни инфекции, включително белодробна микоза и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii *; както и бактериални инфекции, включително инфекция, причинена от Stenotrophomonas.
б. „Тромбоцитопения“ включва следните съобщени ПТ: понижен брой на тромбоцитите и тромбоцитопения*.
в. „Неутропения“ включва следните съобщени ПТ: неутропения, гранулоцитопения и намален брой на неутрофилите.
г. „Анемия“ включва следните съобщени ПТ: анемия и понижен хемоглобин.
д. „Левкопения“ включва следните съобщени ПТ: левкопения и намален брой на белите кръвни клетки.
е. „Панцитопения“ включва следните съобщени ПТ: панцитопения и костномозъчна недостатъчност.
ж. „Лимфопения“ включва следните съобщени ПТ: лимфопения и понижен брой на лимфоцитите.
з. Реакциите, свързани с инфузията, включват следните съобщени ПТ: реакция, свързана с инфузията, уртикария, свръхчувствителност, бронхоспазъм, свръхчувствителност към лекарството и уртикария на мястото на инжекцията#.
и. „Хипергликемия“ включва следните съобщени ПТ: хипергликемия и повишена кръвна глюкоза#.
й. „Тахикардия“ включва следните съобщени ПТ: тахикардия, синусова тахикардия, повишена сърдечна честота# и суправентрикуларна тахикардия#.
к. „Хеморагии“ включват хеморагия в централната нервна система (5,1%), хеморагия в горния отдел на стомашно-чревния тракт (21,3%), хеморагия в долния отдел на стомашно-чревния тракт (15,2%), подкожна хеморагия (28,5%), друга хеморагия (32,9%) и епистаксис (28,5%).
л. „Хипотония“ включва следните съобщени ПТ: хипотония и понижено кръвно налягане.
м. „Хипертония“ включва следните съобщени ПТ: хипертония и повишено кръвно налягане.
н. „Диспнея“ включва следните съобщени ПТ: диспнея и диспнея при натоварване.
о. „Коремна болка“ включва следните съобщени ПТ: коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, абдоминален дискомфорт и болезненост в областта на корема.
п. „Стоматит“ включва следните ПТ: възпаление на лигавицата, орофарингеална болка, стоматит, язви в устата, болка в устата, образуване на мехури по лигавицата на устата, афтозен стоматит, язви по езика, глосодиния, еритем на устната лигавица, глосит# и орофарингеални мехури#.
р. „Повишени трансаминази“ включват следните съобщени ПТ: повишени трансаминази, хепатоцелуларно поражение, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза и повишени чернодробни ензими.
с. „Хипербилирубинемия“ включва следните съобщени ПТ: повишен билирубин в кръвта и хипербилирубинемия.
т. „Венооклузивна болест на черния дроб“ включва следните съобщени ПT: венооклузивна болест и венооклузивна болест на черния дроб*#.
у. „Абнормна чернодробна функция“ включва следните съобщени ПT: отклонения в чернодробните функционални показатели и абнормна чернодробна функция.
ф. „Обрив“ включва следните съобщени ПТ: обрив, дерматит#, алергичен дерматит#, булозен дерматит, контактен дерматит, ексфолиативен дерматит#, лекарствен обрив, алергичен пруритус# и еритематозен обрив#, макулозен обрив#, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, пруритичен обрив, везикулозен обрив#. х. „Еритем“ включва следните съобщени ПТ: еритем на мястото на катетъра, еритем и еритем на мястото на инфузията#.
ц. „Пирексия“ включва следните съобщени ПТ: пирексия, повишена телесна температура и хипертермия. ч. „Оток“ включва следните съобщени ПТ: оток, оток на лицето, периферен оток, подуване на лицето, генерализиран оток и периорбитален оток.
ш. „Умора“ включва следните съобщени ПТ: умора, астения, летаргия и неразположение.
Описание на избрани нежелани реакции
Хепатотоксичност, включително VOD на черния дроб/SOS
В проучването за комбинирана терапия са събрани данни за VOD и отклонения в чернодробните лабораторни показатели. Допълнително охарактеризиране на нежеланите реакции на хепатотоксичност е получено от проучванията за монотерапия.
В проучването за комбинирана терапия (N = 131), VOD е докладвана при 6 (4,6%) пациенти по време на или след лечение, 2 (1,5%) от тези реакции са летални (вж. таблица 5). Пет (3,8%) от тези VOD реакции са наблюдавани в рамките на 28 дни от която и да е доза на гемтузумаб озогамицин. Едно VOD събитие е наблюдавано повече от 28 дни от последната доза на гемтузумаб озогамицин; 1 от тези събития е възникнало няколко дни след започването на кондициониращия режим за HSCT. Медианата на времето от последната доза на гемтузумаб озогамицин до появата на VOD е 9 дни (диапазон: 2-298 дни). VOD е съобщена и при
2 пациенти, получаващи MYLOTARG като последващо лечение след рецидив на ОМЛ след химиотерапия, в контролното рамо на проучването за комбинирана терапия. И при двамата пациенти се наблюдава VOD след повече от 28 дни от последната доза гемтузумаб озогамицин. Един от тези пациенти е получил VOD 25 дни след последващата HSCT.
В проучването за монотерапия B1761031 не са съобщени събития на VOD при нито един пациент. 1 (2,0%) пациент обаче получава летален синдром на нарушена капилярна пропускливост със симптоми, съответстващи на VOD (асцит и хипербилирубинемия).
Събитията на хепатотоксичност степен 3 включват повишена гама-глутамилтрансфераза (4,0%), повишена аланин аминотрансфераза (2,0%), повишена аспартат аминотрансфераза (2,0%), хипоалбуминемия (2,0%) и повишени трансаминази (2,0%). Няма пациенти с хепатотоксичност степен 4 или степен 5.
Въз основа на анализ на потенциалните рискови фактори от възрастните пациенти, получили нефракциониран MYLOTARG като монотерапия, при пациентите, получили HSCT преди експозиция на гемтузумаб озогамицин, има 2,6 пъти по-голяма вероятност (95% доверителен интервал [CI]: 1,448, 4,769) за развитие на VOD в сравнение с пациентите, които не са получили HSCT преди лечение с гемтузумаб озогамицин; при пациентите, получили HSCT след лечение с гемтузумаб озогамицин, има 2,9 пъти по-голяма вероятност (95% CI: 1,502, 5,636) за развитие на VOD в сравнение с пациентите, които не са получили HSCT след лечение с гемтузумаб озогамицин; при пациентите с умерено/тежко чернодробно увреждане на изходното ниво, има 8,7 пъти по-голяма вероятност (95% CI: 1,879, 39,862) за развитие на VOD в сравнение с пациентите без умерено/тежко чернодробно увреждане на изходното ниво.
Пациентите трябва да се проследяват за хепатотоксичност, съгласно препоръките в точка 4.4. Лечението на признаците или симптомите на чернодробна токсичност може да изисква прекъсване на приложението или прекратяване на MYLOTARG (вж. точка 4.2).
Миелосупресия
В проучването за комбинирана терапия при пациенти с нелекувана преди това de novo ОМЛ, лекувани с фракционирани дози гемтузумаб озогамицин в комбинация с химиотерапия, понижавания на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите степен 3/4, са наблюдавани при съответно 131 (100%), 124 (96,1%) и 131 (100%) пациенти.
По време на фазата на индукция при 109 (83,2%) и 99 (75,6%) пациенти се наблюдава възстановяване на тромбоцитите до съответно 50 000/mm3 и 100 000/mm3. Медианата на времето до възстановяване на броя на тромбоцитите до 50 000/mm3 и 100 000/mm3 е съответно 34 и 35 дни. По време на фазата на консолидация 1 при 92 (94,8%) и 71 (73,2%) пациенти се наблюдава възстановяване на тромбоцитите до съответно 50 000/mm3 и 100 000/mm3.
Медианата на времето до възстановяване на броя на тромбоцитите до 50 000/mm3 и
100 000/mm3 е съответно 32 и 35 дни. По време на фазата на консолидация 2 при 80 (97,6%) и 70 (85,4%) пациенти се наблюдава възстановяване на тромбоцитите до съответно 50 000/mm3 и 100 000/mm3. Медианата на времето до възстановяване на броя на тромбоцитите до 50 000/mm3 и 100 000/mm3 е съответно 36,5 и 43 дни.
Тромбоцитопения с брой на тромбоцитите < 50 000/mm3, персистираща до 45 дни след започване на лечението при пациентите с отговор (CR и непълно възстановяване на тромбоцитите [CRp]) се наблюдава при 22 (20,4%) от пациентите. Броят на пациентите с персистираща тромбоцитопения остава сходен по време на курсовете на лечение
(8 [7,4%] пациенти по време на индукционната фаза и 8 [8,5%] пациенти във фазата на консолидация 1 и 10 [13.2%] пациенти във фазата на консолидация 2).
По време на фазата на индукция при 121 (92,4%) и 118 (90,1%) пациенти се наблюдава документирано възстановяване на неутрофилите до ANC съответно 500/mm3 и 1 000/mm3. Медианата на времето до възстановяване на неутрофилите до ANC 500/mm3 и 1 000/mm3 е 25 дни. Във фазата на консолидация 1 на лечението при 94 (96,9%) пациенти се наблюдава
възстановяване на броя на неутрофилите до 500/mm3, а при 91 (94%) пациенти възстановяване на броя до 1 000/mm3. Медианата на времето до възстановяване на броя на неутрофилите до ANC от 500/mm3 и 1 000/mm3 е съответно 21 и 25 дни. Във фазата на консолидация 2 на лечението при 80 (97,6%) пациенти се наблюдава възстановяване на броя на неутрофилите до брой от 500/mm3, а при 79 (96,3%) пациенти – възстановяване на броя до 1 000/mm3. Медианата на времената до възстановяване на броя на неутрофилите до ANC от 500/mm3 и 1 000/mm3 е съответно 22 и 27 дни.
В проучването за комбинирана терапия при пациентите с de novo ОМЛ, лекувани с фракционирани дози гемтузумаб озогамицин в комбинация с химиотерапия (N = 131), при 102 (77,9%) пациенти се наблюдават тежки инфекции (степен ≥ 3) по всякаква причина.
Свързана с лечението смърт, предизвикана от септичен шок, е докладвана при 2 (1,5%)
пациенти. Получени са съобщения за летални тежки инфекции при 1 (0,8%) пациент в рамото с MYLOTARG и 4 (2,92%) пациенти в контролното рамо.
В проучването за комбинирана терапия (N = 131) се съобщава за кървене/хеморагични реакции от всички степени и степен 3/4 при съответно 118 (90,1%) и 27 (20,6%) пациенти. Най-честите реакции на кървене/хеморагия степен 3 са, хематемеза (3,1%), хемоптиза (3,1%) и хематурия (2,3%). Получени са съобщения за реакции на кървене/хеморагия степен 4 при 4 (3,1%) пациенти (стомашно-чревна хеморагия, хеморагия и белодробно-алвеоларна хеморагия
[2 пациенти]). Летални реакции на кървене/хеморагия са съобщени при 3 (2,3%) пациенти (церебрален хематом, интракраниален хематом и субдурален хематом).
В проучването за монотерапия B1761031 (N = 50) се съобщава за инфекции степен 3/4 при 10 (20%) пациенти. Най-често (≥ 5,0%) съобщаваните инфекции степен 3/4 са сепсис и пневмония, всяка при 3 (6,0%) пациенти. Шест (6) (12,0%) пациенти са с инфекция степен 5
(сепсис при 4 [8,0%], атипична пневмония и COVID-19 пневмония, всяка при 1 [2,0%] пациент). Събития на кървене/хеморагия от всички степени се съобщават при 16 (32,0%) пациенти.
Хеморагични събития степен 3/4 са наблюдавани при 2 (4,0%) пациенти (стомашна хеморагия степен 3 и травматична интракраниална хеморагия степен 4, всяка при 1 пациент). Не са получени съобщения за летални събития на кървене/хеморагия.
Лечението на пациентите с тежка инфекция, кървене/хеморагия или други ефекти на миелосупресия, включително тежка неутропения или тромбоцитопения, може да изисква отлагане на приложението или окончателно прекратяване на MYLOTARG (вж. точки 4.2 и 4.4).
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност.
Антилекарствените антитела (anti-drug antibody, ADA) срещу MYLOTARG са оценени с използване на електрохемилуминисцентен (ECL) метод. За пациентите, чиито проби за ADA са с положителен резултат, е разработен клетъчно базиран тест за измерване на неутрализиращите антитела (neutralizing antibody, NAb) срещу MYLOTARG.
В проучването на монотерапия B1761031 при 50 възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна CD33-положителна ОМЛ честотата на ADA и NAb е съответно 12,0% (6/50) и 2,0% (1/50). Наличието на ADA няма статистически или клинично значими ефекти върху ФК на общите hP67.6 антитела или конюгирания калихеамицин. Никой от пациентите не получава анафилаксия, свръхчувствителност или други клинични последствия, свързани с ADA. Няма данни, че наличието на ADA има пряка връзка с каквито и да е потенциални проблеми, свързани с безопасността.
В частта за установяване на дозата на проучването MyeChild 01 при 54 лекувани педиатрични пациенти на възраст ≥ 12 месеца с новодиагностицирана ОМЛ общата честота на ADA в кохортите е 2% (1/49). Не се съобщава за свързани с инфузията нежелани събития от специален интерес (НССИ) при пациентите, положителни за ADA.
Откриването на ADA зависи в голяма степен от чувствителността и специфичността на анализа. Честотата на положителния резултат за антитела при теста може да бъде повлияна от няколко фактора, включително методологията на изпитването, концентрациите на циркулиращ гемтузумаб озогамицин, обработката на пробата, времето на вземане на пробата, съпътстващите лечения и подлежащото заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата срещу гемтузумаб озогамицин с честотата на антителата срещу други продукти може да е подвеждащо.
Педиатрична популация
Нелекувана преди това ОМЛ
Безопасността и ефикасността на MYLOTARG при деца и юноши с нелекувана преди това ОМЛ на възраст под 15 години не са установени (вж. точка 4.2).
В завършеното рандомизирано педиатрично проучване фаза 3 AAML0531 (вж. точка 5.1), гемтузумаб озогамицин, комбиниран с интензивна терапия от първа линия, при
1 063 новодиагностицирани деца (93,7% от пациентите на възраст < 18 години) и млади възрастни (6,3% от пациентите) с de novo ОМЛ на възраст 0 до 29 години, профилът на безопасност е сходен с този, наблюдаван в другите проучвания с гемтузумаб озогамицин в комбинация с интензивна химиотерапия при възрастни пациенти с de novo ОМЛ. Оптималната доза на гемтузумаб озогамицин за педиатрични пациенти, обаче, не е установена, тъй като в проучването AAML0531, по време на втория период на интензифициране след втората доза гемтузумаб озогамицин, при по-голямата част от пациентите в рамото с гемтузумаб озогамицин се наблюдава удължено време на възстановяване на неутрофилите (> 59 дни), в сравнение с рамото със сравнителния продукт (21,0% спрямо 11,5%) и повече пациенти са починали по време на ремисия (5,5% спрямо 2,8%).
В частта за установяване на дозата на педиатричното проучване MyeChild 01 (вж. точка 5.1) на гемтузумаб озогамицин, комбиниран с индукционна терапия (цитарабин плюс митоксантрон или липозомален даунорубицин) при 54 деца на възраст ≥ 12 месеца с новодиагностицирана ОМЛ профилът на безопасност е сходен с този, наблюдаван в други проучвания на гемтузумаб озогамицин, комбиниран с интензивна химиотерапия, при възрастни и педиатрични пациенти с de novo ОМЛ. Честотата на инфекциите за всички степени е 57,4%. Най-често съобщаваните НЛР ≥ степен 3 за всички кохорти са фебрилна неутропения (92,6%), тромбоцитопения (90,7%), неутропения (87,0%) и анемия (83,3%). Най-често съобщаваните сериозни НЛР за всички кохорти са фебрилна неутропения (29,6%) и инфекция (14,8%). Сериозна фебрилна неутропения се наблюдава при съответно 13,3%, 15,0% и 57,9% от пациентите в кохорта 1, 2
и 3. До ден 45 след курс 1 или 2 при 27,8% от пациентите броят на неутрофилите не се възстановява до 1 000/mm3 и при 11,1% от пациентите броят на тромбоцитите, независим от трансфузия, не се възстановява до 80 000/mm3 поради документирана аплазия/хипоплазия на костния мозък. VOD възниква през периода след трансплантацията при 13% от пациентите. Летална VOD се наблюдава при 1,9% от пациентите.
Рецидивираща или рефрактерна ОМЛ
Безопасността и ефикасността на MYLOTARG при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОМЛ не са установени (вж. точки 4.1 и 4.2).
Резултатите за безопасност, наблюдавани при системен преглед на литературата за проучвания, оценяващи MYLOTARG при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1), са представени в таблица 7.
Таблица 7. Резултати за безопасност, базирани на системен преглед на литературата при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОМЛ, получаващи MYLOTARG
| Монотерапия | Комбинацияa | |||||||||||
| Фракциониранб MYLOTARG | Нефракциониранб MYLOTARG | Фракциониранб MYLOTARG | Нефракциониранб MYLOTARG | |||||||||
| Брой на проуч- ванията | N(диапа- зон) | Чес- тотав (%) | Брой на проуч- вания-та | N(диа- пазон) | Чес- тота (%) | Брой на проуч- вания-та | N(диапаз он) | Чес- тота (%) | Брой на проуч- ванията | N(диа- пазон) | Често-та (%) | |
| VOD | 1 | 6 | 0 | 10 | 5, 30 | 6,8 | 2 | 3, 17 | 0 | 5 | 5, 84 | 4,4 |
| VOD след HSCT | Не е съобщено | 5 | 4, 14 | 19,1 | 2 | 3, 8 | 0 | 2 | 12, 28 | 14,7 | ||
| Смъртг | 1 | 6 | 0 | 4 | 6, 29 | 10,8 | Не е съобщено | 3 | 5, 45 | 6,5 | ||
| Инфекция | 5 проучвания; N=бр. на проучване (диапазон) 12 – 30;28,4% | 4 проучвания; N=бр. на проучване (диапазон) 12 – 84;42,2% |
| Миелосуп- ресияд | При почти всички пациенти (> 90%) се наблюдава миелосупресия в рамките на проучванията | |
| а: Когато MYLOTARG се прилага в комбинация, цитарабин е част от комбинацията, изпитвана в 8 от 9-те проучвания.б: Фракционирано прилагане се отнася за доза MYLOTARG 3 mg/m2 на дни 1, 4, 7. Нефракционирано прилагане се отнася за MYLOTARG (обща доза в диапазона 1,8 mg/m2 – 9 mg/m2) 2 пъти по време на цикъл през поне 14 дни.в: Честотите в рамките на проучванията са изчислени с използване на метода на претеглена обратна дисперсия с фиксирани ефекти. Дяловете са трансформирани с двойна арксинус трансформация на Freeman-Tukey преди комбиниране на проучванията, като изчислената комбинирана честота след това е обратно трансформирана с хармонично средно на размера на извадките на проучванията.г: В рамките на 30 дни от последната доза MYLOTARG.д: Където е анализирана, медианата на възстановяване (дефинирано като 20 x 109/l или 50 x 109/l за тромбоцитите и 0,5 x 109/l за неутрофилите) варира между 42 – 48 дни за тромбоцитите и 30 – 37 дни за неутрофилите. | ||
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Mylotarg 5 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX02
Механизъм на действие
Гемтузумаб озогамицин е ADC, насочен към CD33. Гемтузумаб е хуманизирано антитяло, представляващо имуноглобулин клас G подтип 4 (IgG4), което специфично разпознава човешки CD33. Частта, състояща се от антитялото, се свързва специфично с CD33 антигена, който е зависим от сиалова киселина-свързващ протеин, намиращ се по повърхността на миелоидните левкемични бласти и незрелите нормални клетки на миеломоноцитната линия, но не и при нормални хемопоетични стволови клетки. Малката молекула, N-ацетил-гама-калихеамицин, е цитотоксичен, полусинтетичен продукт. N-ацетил-гама-калихеамицин е ковалентно свързан към антитялото чрез линкер, разцепващ се от AcBut (4-(4-ацетилфенокси) бутанова киселина). Неклиничните данни предполагат, че противораковата активност на гемтузумаб озогамицин се дължи на свързването на ADC към CD33-експресиращи ракови клетки, последвано от интернализация на ADC-CD33 комплекса и интрацелуларно освобождаване на N-ацетил-гама- калихеамицин диметилхидразид чрез хидролитично разцепване на линкера. Активирането на
N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид индуцира разкъсването на двойноверижната ДНК, с което се индуцира спиране на клетъчния цикъл и апоптоза.
Предполага се, че е необходимо насищане във висок процент на CD33 антигенните места за максимално доставяне на калихеамицин до левкемичните бластни клетки. В няколко проучвания с едно средство е измерено CD33 насищането след прилагане на доза MYLOTARG при пациенти с рецидивираща и рефрактерна ОМЛ. Във всички проучвания, след прилагане на
MYLOTARG при всички дозови нива от 2 mg/m² и по-високи, е наблюдавано близко до максималното насищане на периферни CD33, което предполага, че ниска доза гемтузумаб озогамицин е достатъчна за свързване на всички налични CD33 места.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване ALFA-0701 при нелекувани преди това пациенти с de novo ОМЛ
Ефикасността и безопасността на MYLOTARG са оценени в многоцентрово, рандомизирано, открито, проучване фаза 3, сравняващо добавянето на MYLOTARG към стандартна химиотерапевтична индукционна схема на даунорубицин и цитарабин (DA) спрямо DA самостоятелно. Пациентите, отговарящи на критериите, са на възраст между 50 и 70 години с нелекувана преди това de novo ОМЛ (проучване ALFA-0701). Пациентите с остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ, ОМЛ3) и пациентите с ОМЛ, произтичаща от миелодиспластичен синдром (МДС) или вторична ОМЛ са изключени от проучването.
Първичната крайна точка е преживяемост без събитие (EFS). Вторичните крайни точки включват честота на CR и CRp, преживяемост без рецидив (RFS), обща преживяемост (OS) и безопасност на комбинацията DA със или без MYLOTARG.
Общо 271 пациенти са рандомизирани в това проучване, като 135 са разпределени на индукционна терапия с 3+7 DA плюс фракционирани 3 mg/m2 × 3 дози MYLOTARG, а 136 – на 3+7 DA самостоятелно (вж. точка 4.2). Позволен е и втори курс на индукционна терапия с DA, но без MYLOTARG, независимо от рамото на рандомизиране. Пациентите, в което и да е рамо, които не са получили втория курс на индукционна терапия и не са постигнали CR след индуциране, могат да получават спасителен курс на лечение, състоящ се от идарубицин, AraC и гранулоцит- колониостимулиращ фактор (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).
Пациентите с CR или CRp получават консолидационна терапия с 2 курса на лечение, включващи DNR и AraC със или без MYLOTARG според първоначалното рандомизиране. Пациентите, получили ремисия, са подходящи и за алогенна трансплантация. Препоръчва се интервал от поне 2 месеца между последната доза MYLOTARG и трансплантацията.
Като цяло медианата на възрастта на пациентите е 62 години (диапазон 50 до 70 години) и повечето пациенти (87,8%) са с функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG PS) от 0 до 1 на изходното ниво. Изходните характеристики са балансирани между терапевтичните рамена с изключение на пола, като в рамото с MYLOTARG са включени повече мъже (54,8%), отколкото в рамото с DA самостоятелно (44,1%). Като цяло 59,0% и 65,3% от пациентите са с документирано заболяване с благоприятен/умерен риск според класификацията на рисковете съответно на Националната онкологична мрежа на САЩ (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и Европейската левкемична мрежа (European LeukaemiaNet, ELN) 2010. CD33-експресията на ОМЛ бластите чрез поточна цитометрия, хармонизирана с локалните лабораторни резултати, е определена като цяло при 194/271 (71,6%) пациенти. Малък брой пациенти (13,7%) са с ниска CD33 експресия (под 30% от бластите).
Проучването е удовлетворило първичната си цел да демонстрира, че MYLOTARG, добавен във фракционирани дози (3 mg/m2 × 3 дози) към стандартна индукционна химиотерапия за пациенти с нелекувана преди това de novo ОМЛ, води до статистически и клинично значимо подобрение на EFS. Медианата на EFS е 17,3 месеца (95% CI: 13,4, 30,0) в рамото с MYLOTARG, спрямо 9,5 месеца (95% CI: 8,1, 12,0) в рамото само с DA; коефициент на риск (HR) 0,562 (95% CI: 0,415, 0,762); 2-странна p-стойност = 0,0002 чрез логаритмичен рангов тест. Данните за ефикасност от проучването ALFA-0701 са обобщени в таблица 8, а кривите на Kaplan-Meier за EFS са показани на фигура 1.
Таблица 8. Резултати за ефикасност от проучването ALFA-0701 (mITT популация)
| MYLOTARG +даунорубицин + цитарабин | даунорубицин + цитарабин | |
| Преживяемост без събитие (по преценка на изследователя) | N = 135 | N = 136 |
| Брой събития, n (%) | 73 (54,1) | 102 (75,0) |
| Медиана на EFS в месеци [95% CI]a, | 17,3 [13,4, 30,0] | 9,5 [8,1, 12,0] |
| 2-годишна EFS вероятност [95% CI]б | 42,1 [32,9, 51,0] | 18,2 [11,1, 26,7] |
| 3-годишна EFS вероятност [95% CI]б | 39,8 [30,2, 49,3] | 13,6 [5,8, 24,8] |
| Коефициент на риск [95% CI] в | 0,562 [0,415, 0,762] | |
| p-стойностг | 0,0002 | |
| Преживяемост без рецидив (по преценка на изследователя) | N = 110 | N = 100 |
| Брой събития, n (%) | 49 (44,5) | 66 (66,0) |
| Медиана на RFS в месеци [95% CI]a | 28,0 [16,3, NE] | 11,4 [10,0, 14,4] |
| Коефициент на риск [95% CI] в | 0,526 [0,362, 0,764] | |
| p-стойностг | 0,0006 | |
| Обща преживяемост | N = 135 | N = 136 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 80 (59,3) | 88 (64,7) |
| Медиана на OS в месеци [95% CI]a | 27,5 [21,4, 45,6] | 21,8 [15,5, 27,4] |
| Коефициент на риск [95% CI] c | 0,807 [0,596, 1,093] | |
| p-стойностг | 0,1646 | |
| Честота на отговор (по преценка на изследователя) | N = 135 | N = 136 |
| Общ отговор % [95% CI]д | 81,5 [73,89, 87,64] | 73,5 [65,28, 80,72] |
| CR | 70,4 | 69,9 |
| CRp | 11,1 | 3,7 |
| Разлика в риска [95% CI]е p-стойностж | 7,95[-3,79, 19,85]0,1457 |
Въз основа на първичната дефиниция на EFS: дати на събитие (неуспешно индуциране, рецидив или смърт), определени по преценка на изследователя.
Популацията mITT (модифицирана подлежаща на лечение (Modified Intent to Treat, mITT)) включва всички пациенти, които са рандомизирани, освен в случай на оттегляне на съгласието за участие преди започване на лечението, и те са анализирани според първоначалното рамо на рандомизиране.
Съкращения: CR = пълна ремисия; CRp = пълна ремисия с непълно възстановяване на тромбоцитите;
CI = доверителен интервал; EFS = преживяемост без събитие; mITT = модифицирана подлежаща на лечение;
n = брой; N = брой; NE = не може да бъде оценено; OS = обща преживяемост; RFS = преживяемост без рецидив.
a. Медиана, оценена по метода на Kaplan-Meier; CI въз основа на метода на Brookmeyer-Crowley с двойнологаритмична (log-log) трансформация.
б. Оценено от кривите на Kaplan-Meier. Вероятност (%), изчислено чрез метода произведение-граница; CI, изчислен от двойнологаритмична (log-log) трансформация на вероятността за преживяемост с използване на нормална апроксимация и формулата на Greenwood.
в. Въз основа на модела на Cox за пропорционалност на риска спрямо даунорубицин + цитарабин.
г. 2-странна p-стойност от логаритмичния рангов тест.
д. Отговор, дефиниран като CR+CRp.
е. Разлика на общия отговор; CI, базиран на метода на Santner и Snell.
ж. Въз основа на точния тест на Fisher.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
#С риск GO + D+ C D + C
Забележки: Кръгчетата посочват цензурираните наблюдения D+ C означава даунорубицин + цитарабин
Време на преживяемост (месеци)
GO + даунорубицин + цитарабин
Даунорубицин + цитарабин
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без събитие по оценка на изследователя от проучването ALFA-0701 (mITT популация)
Съкращения: C = цитарабин; D = даунорубицин; GO = гемтузумаб озогамицин; mITT = модифицирана, подлежаща на лечение.
Употреба при ОМЛ с висока степен на цитогенетичен риск
В подгрупови анализи в ALFA-0701, добавянето на MYLOTARG към стандартна комбинирана химиотерапия не подобрява EFS в подгрупата на пациентите с висока степен на цитогенетичен риск (HR 1,11; 95% CI: 0,63, 1,95). EFS и OS, анализирани по класификацията на цитогенетичния риск и класификацията на цитогенетичен/молекулярен риск, са представени в таблица 9 и таблица 10 по-долу.
Таблица 9. Преживяемост без събитие по оценка на изследователя съгласно класификациите на риска при ОМЛ от проучване ALFA-0701 (mITT популация)
| MYLOTARG +даунорубицин + цитарабин | даунорубицин +цитарабин | |
| Цитогенетика (благоприятно заболяване/заболяване с умерен риск), N | 94 | 95 |
| Брой събития, n (%) | 44 (46,8) | 68 (71,6) |
| Медиана на EFS в месеци [95% CI]a | 22,5 [15,5, NE] | 11,6 [8,3, 13,7] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 0,460 [0,313, | |
| 0,676] | ||
| p-стойноств | < 0,0001 | |
| Цитогенетика (неблагоприятнозаболяване), N | 27 | 30 |
| Брой събития, n (%) | 23 (85,2) | 26 (86,7) |
| Медиана на EFS в месеци [95% CI]a | 4,5 [1,1, 7,4] | 2,8 [1,6, 8,7] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 1,111 [0,633, | |
| 1,949] | ||
| p-стойноств | 0,7151 |
| MYLOTARG +даунорубицин + цитарабин | даунорубицин +цитарабин | |
| ELN (благоприятно заболяване/заболяване с умерен риск), N | 86 | 91 |
| Брой събития, n (%) | 40 (46,5) | 63 (69,2) |
| Медиана на EFS в месеци [95% CI]a | 22,5 [15,5, NE] | 12,2 [8,5, 14,3] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 0,485 [0,325, | |
| 0,724] | ||
| p-стойноств | 0,0003 | |
| ELN (лошо/неблагоприятно заболяване), N | 37 | 36 |
| Брой събития, n (%) | 27 (73,0) | 32 (88,9) |
| Медиана на EFS в месеци [95% CI]a | 7,4 [3,7, 14,3] | 4,0 [1,7, 8,6] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 0,720 [0,430, | |
| 1,205] | ||
| p-стойноств | 0,2091 |
Проучването ALFA-0701 не е с дизайн за проспективна оценка на ползата от MYLOTARG в подгрупи; анализите са представени само с описателни цели.
Въз основа на първичната дефиниция на EFS: дати на събитие (неуспешно индуциране, рецидив или смърт), определени по преценка на изследователя.
Популацията mITT включва всички пациенти, които са рандомизирани, освен в случай на оттегляне на съгласието за участие преди започване на лечението, и те са анализирани според първоначалното рамо на рандомизиране.
Съкращения: AML = остра миелоидна левкемия; CI = доверителен интервал; EFS = преживяемост без събитие; ELN = Европейската левкемична мрежа; mITT = модифицирана, подлежаща на лечение; n = брой; N = брой; NE = не може да бъде оценено.
a. Медиана, оценена по метода на Kaplan-Meier; CI въз основа на метода на Brookmeyer и Crowley с двойнологаритмична (log-log) трансформация.
б. Въз основа на модела на Cox за пропорционалност на риска спрямо даунорубицин + цитарабин. в. 2-странна p-стойност от логаритмичен рангов тест.
Таблица 10. Обща преживяемост съгласно класификациите на риска при ОМЛ от проучване ALFA-0701 (mITT популация)
| MYLOTARG +даунорубицин + цитарабин | даунорубицин + цитарабин | |
| Цитогенетика (благоприятно заболяване/заболяване с умерен риск), N | 94 | 95 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 51 (54,3) | 57 (60,0) |
| Медиана на OS в месеци [95% CI]a | 38,6 [24,4, NE] | 26,0 [18,9, 39,7] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 0,747 [0,511, | |
| 1,091] | ||
| p-valueв | 0,1288 | |
| Цитогенетика (неблагоприятно заболяване), N | 27 | 30 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 24 (88,9) | 24 (80,0) |
| Медиана на OS в месеци [95% CI]a | 12,0 [4,2, 14,2] | 13,5 [9,4, 27,3] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 1,553 [0,878, | |
| 2,748] | ||
| p-valueв | 0,1267 | |
| ELN (благоприятно заболяване/заболяване с умерен риск), N | 86 | 91 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 44 (51,2) | 53 (58,2) |
| Медиана на OS в месеци [95% CI]a | 45,6 [25,5, NE] | 26,9 [19,3, 46,5] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 0,730 [0,489, | |
| 1,089] | ||
| p-valueв | 0,1216 | |
| ELN (лошо/неблагоприятно заболяване), N | 37 | 36 |
| Брой смъртни случаи, n (%) | 31 (83,8) | 29 (80,6) |
| Медиана на OS в месеци [95% CI]a | 13,2 [7,0, 18,5] | 13,5 [10,8, 19,8] |
| Коефициент на риск [95% CI]б | 1,124 [0,677, | |
| 1,867] | ||
| p-valueв | 0,6487 |
Проучването ALFA-0701 не е с дизайн за проспективна оценка на ползата от MYLOTARG в подгрупи; анализите са представени само с описателни цели.
Популацията mITT включва всички пациенти, които са рандомизирани, освен в случай на оттегляне на съгласието за участие преди започване на лечението, и те са анализирани според първоначалното рамо на рандомизиране.
Съкращения: AML=остра миелоидна левкемия; CI=доверителен интервал; ELN = Европейската левкемична мрежа; mITT = модифицирана, подлежаща на лечение; n = брой; N = брой; NE = не може да бъде оценено; OS=обща преживяемост
a. Медиана, оценена по метода на Kaplan-Meier; CI въз основа на метода на Brookmeyer и Crowley с двойнологаритмична (log-log) трансформация.
б. Въз основа на модела на Cox за пропорционалност на риска спрямо даунорубицин + цитарабин. в. 2-странна p-стойност от логаритмичен рангов тест.
Педиатрична популация
Нелекувана преди това ОМЛ
COG AAML0531
В рандомизирано проучване (COG AAML0531) за оценка на стандартна химиотерапия самостоятелно или комбинирана с MYLOTARG при 1 063 новодиагностицирани деца с ОМЛ (93,7% от пациентите на възраст < 18 години) и млади възрастни (6,3% от пациентите); средната възраст е 8,9 години (диапазон: 0 – 29 години); пациентите с de novo ОМЛ са разпределени на случаен принцип да получават или стандартна 5-курсова химиотерапия самостоятелно, или същата химиотерапия с 2 дози MYLOTARG (3 mg/m2/доза), прилагани веднъж в индукционен курс 1 и веднъж в интензификационен курс 2. В проучването е доказано, че добавянето на MYLOTARG към интензивна химиотерапия подобрява EFS (3 години:
50,6% спрямо 44,0%; HR 0,838; 95% CI: 0,706, 0,995; p = 0,0431) при de novo ОМЛ поради понижен риск от рецидив с тенденция към по-дълга OS в рамото с MYLOTARG, което не е статистически значимо (3 години: 72,4% спрямо 67,6%; HR 0,904; 95% CI: 0,721, 1,133;
p = 0,3799). Въпреки това е установено също, че повишена токсичност (постремисионна токсична смъртност) се наблюдава при пациентите с нискорискова ОМЛ, което се приписва на продължителна неутропения, възникнала след получаване на гемтузумаб озогамицин по време на интензификационния курс 2 (вж. точки 4.2 и 4.8). Общо 29 (5,5%) от пациентите в рамото на MYLOTARG и 15 (2,8%) от пациентите в сравнителното рамо са починали по време на ремисията. Поради това не е установена оптимална доза гемтузумаб озогамицин за педиатрични пациенти (вж. точка 4.2).
MyeChild 01
През голямата част от изпитването за установяване на дозата от педиатричното проучване MyeChild 01 е изследван броят на дозите MYLOTARG 3 mg/m2 (до максимално 3 дози; всяка доза е ограничена до един флакон/една доза от 5 mg), които могат да се комбинират безопасно с цитарабин плюс митоксантрон или липозомален даунорубицин при индукционна терапия.
Основният включващ критерий е пациентите да са на възраст ≥ 12 месеца и < 18 години при включване в изпитването и диагноза на ОМЛ/високорисков МДС (> 10% бласти в костния мозък)/изолиран миелоиден сарком без предходно лечение. Има 3 кохорти с различен брой на инфузиите MYLOTARG по време на индукционната фаза: Кохорта 1 (n = 15): пациентите получават единична доза MYLOTARG (3 mg/m2) на ден 4 на курс 1 от индукционната химиотерапия. Кохорта 2 (n = 20): пациентите получават единична доза MYLOTARG (3 mg/m2) на ден 4 и 7 на курс 1 от индукционната химиотерапия. Кохорта 3 (n = 19): пациентите получават единична доза MYLOTARG (3 mg/m2) на ден 4, 7 и 10 на курс 1 от индукционната химиотерапия. Сред 55-те включени пациенти 30 (54,5%) пациенти са на възраст от 2 години до
< 12 години, 32 (58,2%) от пациентите са от мъжки пол, медианата на възрастта на всички пациенти е 7,0 (диапазон: 1, 17) години. Въпреки че ефикасността е вторична крайна точка, най-добър общ отговор (CR+CRi) при лекуваните пациенти (n = 54) се постига при 49 (90,7%; 95% CI: 79,7%; 96,9%) от пациентите (кохорта 1, 80,0%, кохорта 2, 95,0%, кохорта 3, 94,7%). Отрицателна MRD се съобщава при 35 (71,4%) от пациентите след курс 2 на лечението (кохорта 1, 58,3%, кохорта 2, 78,9%, кохорта 3, 72,2%). Проучването MyeChild 01 се провежда
понастоящем. Оптималната доза гемтузумаб озогамицин за педиатрични пациенти все още не е установена (вж. точка 4.2).
Рецидивираща или рефрактерна ОМЛ
Извършен е системен преглед на литературата за проучвания с цел оценка на MYLOTARG при педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОМЛ, които включват 454 пациенти, получаващи MYLOTARG или като монотерапия (еднократно или фракционирано прилагане), или като комбинирана терапия, от 16 публикувани статии плюс американското проучване
с разширен достъп (US Expanded Access Study) (вж. точка 4.8). Медианата на размера на проучванията е 15 пациенти, с диапазон 5 – 105 пациенти. Общата минимална и максимална възраст варира от 0 години до 22,3 години, като общата медиана на възрастта е 8,7 години към момента на лечението.
Повечето проучвания са в условията на милосърдна употреба (70,6%). MYLOTARG се прилага като монотерапия при 47,1% от проучванията, като част от комбинация при 23,5% от проучванията, а по двата начина при 29,4% от проучванията. Общата доза на MYLOTARG варира от 1,8 mg/m2 до 9 mg/m2. Когато MYLOTARG се прилага в комбинация, в 8 от 9-те проучвания е използвана схема, базирана на цитарабин. При 23,5% от проучванията по- голямата част от пациентите получават фракционирани дози (3 mg/m2 на ден 1, 4, 7) MYLOTARG, докато в 35,3% от проучванията са прилагани дози, по-високи от 3 mg/m2.
MYLOTARG се прилага като индукционна терапия в повечето проучвания (82,4%).
При MYLOTARG като монотерапия, честотата на отговор (CR/CRp/CRi; среднопретеглена стойност в рамките на проучванията) е 33,3% при фракционирано прилагане (1 проучване) и
24,3% при нефракционирано прилагане (9 проучвания). При комбинирано прилагане честотата на отговор е 49,0% при нефракциониран MYLOTARG (3 проучвания) и 38,8% при фракциониран MYLOTARG (2 проучвания).
Информацията за безопасност относно миелосупресия, инфекции, общо VOD и VOD след HSCT и смърт, които са известни нежелани събития при MYLOTARG (вж. точка 4.8 и таблица 7), е получена от литературата.
Ограниченията на този анализ включват малък размер на извадката на някои проучвания, хетерогенност на проучванията и липса на контролни данни при тези условия.
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на MYLOTARG върху коригирания QT интервал е оценен в проучването за монотерапия B1761031 при 50 пациенти с рецидивираща или рефрактерна CD33-положителна ОМЛ. При терапевтични плазмени концентрации най-голямата средна промяна на QTcF- интервала спрямо изходното ниво е 5,10 ms (90% CI: -2,15; 8,06 ms). Няма пациенти с максимално повишение на QTcF от изходното ниво > 60 ms, както и пациенти с QTcF > 480 ms. Наблюдавано е по едно (1) събитие съответно на предсърдно мъждене (степен 3) и суправентрикуларна тахикардия (степен 3) при един и същи пациент. Не са съобщени нежелани събития, свързани със сърдечната проводимост, степен 4 или степен 5.
Въз основа на анализа на зависимостта между концентрацията и QTc интервала очакваната медиана на промяна на QTcF от изходното ниво за общите hP67.6 антитела е 0,842 ms (95% CI:
-1,93; 3,51 ms) при средна наблюдавана плазмена Cmax. При неконюгирания калихеамицин очакваната медиана на промяна на QTcF от изходното ниво е 0,602 ms (95% CI: -2,17; 2,72 ms) при приблизителна наблюдавана плазмена Cmax след приложение при препоръчителната схема на прилагане на MYLOTARG.
Гемтузумаб озогамицин е конюгат антитяло-лекарство (ADC), състоящ се от моноклонално антитяло, насочено към CD33 (hP67.6), което е ковалентно свързано към цитотоксичното средство N-ацетил-гама калихеамицин. Фармакокинетиката (ФК) на гемтузумаб озогамицин е описана чрез измерване на ФК характеристики на антитялото (hP67.6) както и на конюгираните и неконюгираните производни на калихеамицин.
Клиничните ФК данни са събрани след схема на прилагане на MYLOTARG като монотерапия (3 mg/m2 до един флакон 5 mg на дни 1, 4, 7) при възрастни пациенти с рецидивираща/рефрактерна ОМЛ. Експозициите според измереното чрез средните геометрични на AUC336 и Cmax след многократни дози за конюгирания калихеамицин и общо hP67.6 антителата са съответно 461 500 pg.hr/ml и 11 740 pg/ml; 26 820 ng.hr/ml и 585,6 ng/ml. ФК данни за неконюгиран калихеамицин не са представени поради проблеми, свързани с липса на стабилност в плазмата.
Разпределение
In vitro свързването на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид с плазмените протеини при хора е приблизително 97%. In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид е субстрат на P-гликопротеина (P-gp). Установено е, че при пациентите общият обем на разпределение на hP67.6 антитялото (сумата на V1 [13,0 l] и V2 [6,91 l]) е приблизително 20 l.
Биотрансформация
Основният метаболитен път на гемтузумаб озогамицин се очаква да бъде хидролитичното освобождаване на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид. In vitro изследванията доказват, че N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид се метаболизира в значителна
степен, главно чрез неензимно редуциране на дисулфидния компонент. Активността (цитотоксичността) на получените метаболити се очаква да бъде значително атенюирана.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Ефекти на други лекарствени продукти върху гемтузумаб озогамицин
In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид се метаболизира основно чрез неензимна редукция. Следователно едновременното приложение на гемтузумаб озогамицин с инхибитори или индуктори на цитохром P450 (CYP) или уридин
дифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT) лекарство-метаболизиращи ензими има малка вероятност да променят експозицията на N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид.
Въз основа на популационните фармакокинетични (ФК) анализи комбинацията на гемтузумаб озогамицин с хидроксиурея, DNR и AraC не се предвижда да води до клинично значими промени във ФК на hP67.6 или неконюгирания калихеамицин.
Ефект на гемтузумаб озогамицин върху други лекарствени продукти Ефект върху CYP субстрати
In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид и гемтузумаб озогамицин са с нисък потенциал за инхибиране на активността на CYP1A2, CYP2A6 (тествани само с използване на гемтузумаб озогамицин), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 в клинично значими концентрации. In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид и гемтузумаб озогамицин са с нисък потенциал за индуциране на активността на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 при клинично значими концентрации.
Ефект върху UGT субстрати
In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид е с нисък потенциал за инхибиране на активността на UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 при клинично значими концентрации.
Ефект върху субстрати на транспортери на лекарства
In vitro N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид е с нисък потенциал да инхибира активността на P-gp, протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), експортната помпа за жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP), протеина, свързан с мултилекарствена резистентност (MRP) 2, протеина за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1 и MATE2K, транспортера на органични аниони (OAT)1 и OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)1 и OCT2 и транспортиращия органични аниони полипептид (OATP)1B1 и OATP1B3 при клинично значими концентрации.
Ефект върху едновременно прилагани химиотерапевтични средства
Въз основа на популационните фармакокинетични (ФК) анализи комбинацията на гемтузумаб озогамицин с DNR и AraC не се предвижда да води до клинично значими промени във ФК на тези средства.
Елиминиране
Фармакокинетиката на гемтузумаб озогамицин e добре охарактеризирана чрез
2-компартиментен модел с компоненти за линеен и времево зависим клирънс. При 50 пациенти с рецидивираща или рефрактерна ОМЛ след схема на прилагане на MYLOTARG като
монотерапия (3 mg/m2 до един флакон 5 mg на дни 1, 4, 7) клирънсът на общите hP67.6 антитела е 0,288 l/час, а терминалният елиминационен полуживот (t½) е изчислен на 96,6 часа.
Фармакокинетика в специални групи участници или пациенти
Възраст, раса и пол
Въз основа на популационен ФК анализ, възрастта, расата и полът не повлияват значимо разпределението на гемтузумаб озогамицин.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани формални ФК проучвания на гемтузумаб озогамицин при пациенти с чернодробно увреждане.
Въз основа на популационен ФК анализ клирънсът на гемтузумаб озогамицин (hP67.6 антитяло и неконюгиран калихеамицин) не се очаква да бъде повлиян от леко чернодробно увреждане, както е дефинирано от работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). Анализът включва 405 пациенти в следните категории на нарушение съгласно NCI ODWG: леко (B1,
n = 58 и B2, n = 19), умерено (C, n = 6) и нормална чернодробна функция (n = 322) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани формални ФК проучвания на гемтузумаб озогамицин при пациенти с бъбречно увреждане.
Въз основа на популационен ФК анализ при 406 пациенти клирънсът на гемтузумаб озогамицин при пациентите с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr]
60 – 89 ml/min; n = 149) или умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 – 59 ml/min; n = 47) е сходен с този при пациентите с нормална бъбречна функция (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 209). ФК на гемтузумаб озогамицин не е изследвана при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Клиничните ФК данни са събрани след схема на лечение (3 mg/m2 до един флакон от 5 mg на дни 4, 7 и 10) с MYLOTARG с индукционна терапия при педиатрични пациенти на възраст
≥ 12 месеца с новодиагностицирана ОМЛ. Експозициите, измерени чрез средно геометричните AUCtau и Cmax след третата доза за конюгиран калихеамицин и общото hP67.6 антитяло
са съответно 777 300 pg.hr/ml и 24 340 pg/ml; 46 500 ng.hr/ml и 1 336 ng/ml.
Фармацевтични данни - Mylotarg 5 mg
Декстран 40 Захароза Натриев хлорид
Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев хидроген фосфат, безводен
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
5 години
Реконституиран и разреден разтвор
Pеконституираният и разреденият разтвор MYLOTARG трябва да се предпазват от светлина. Разтворите трябва да се използват незабавно. Да не се замразява реконституираният или разреден разтвор.
Ако продуктът не може да се използва незабавно:
-
след реконституиране оригиналният флакон трябва да се съхранява до 16 часа в хладилник (2°C–8°C) или до 3 часа на стайна температура (под 30°C).
-
разреденият разтвор може да се съхранява до 18 часа в хладилник (2°C–8°C) и до 6 часа на стайна температура (под 30°C). Разрешеното време за съхранение на стайна температура (под 30°C) включва времето, необходимо за приготвяне на разредения разтвор, темперирането, ако е необходимо, и приложението на пациента. Максималното време от приготвянето на разредения разтвор до приложението не трябва да превишава 24 часа.
-
Да се съхранява в хладилник (2°C–8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от тъмно стъкло тип 1 със запушалка от бутилова гума и обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 5 mg гемтузумаб озогамицин.
Всяка опаковка съдържа 1 флакон.
Използвайте подходяща асептична техника за процедурите на реконституиране и разреждане. MYLOTARG е чувствителен към светлина и трябва да се предпазва от ултравиолетова светлина по време на реконституиране, разреждане и приложение.
Реконституиране
-
Изчислете необходимата доза (mg) MYLOTARG.
-
Преди реконституиране оставете флакона да достигнe стайна температура (под 30°C) за приблизително 5 минути. Реконституирайте всеки флакон от 5 mg с 5 ml вода за инжекции, за да се получи разтвор за еднократна употреба 1 mg/ml гемтузумаб озогамицин.
-
Завъртете внимателно флакона за подпомагане на разтварянето. Да не се разклаща.
-
Проверете реконституирания разтвор за частици и промяна на цвета. Реконституираният разтвор може да съдържа малки бели до почти бели, непрозрачни до прозрачни и аморфни до подобни на нишки частици.
-
MYLOTARG не съдържа бактериостатични консерванти.
-
Ако реконституираният разтвор не може да се използва незабавно, той може да се съхранява в оригиналния флакон за период до 16 часа в хладилник (2°C–8°C) или до 3 часа на стайна температура (под 30°C). Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
Разреждане
-
Изчислете необходимия обем от реконституирания разтвор за получаване на подходяща доза според площта на телесната повърхност на пациента. Изтеглете това количество от флакона, като използвате спринцовка. Флаконите MYLOTARG съдържат 5 mg от лекарствения продукт без излишък. Когато е разтворен до концентрация 1 mg/ml съгласно указанията, съдържанието на флакона, което може да се изтегли, е 4,5 mg (4,5 ml). Да се предпазва от светлина. Изхвърлете неизползвания реконституиран разтвор, останал във флакона.
-
Дозите трябва да се смесят до концентрация между 0,075 mg/ml и 0,234 mg/ml съгласно инструкциите по-долу:
-
Дози, по-малки от 3,9 mg, трябва да се приготвят за приложение със спринцовка. Добавете реконституирания разтвор MYLOTARG към спринцовка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор до крайна концентрация между 0,075 mg/ml и 0,234 mg/ml. Да се предпазва от светлина.
-
Дози, по-големи или равни на 3,9 mg, трябва да се разредят в спринцовка или инфузионен сак в подходящ обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се гарантира крайна концентрация между 0,075 mg/ml и 0,234 mg/ml. Да се предпазва от светлина.
-
-
Обърнете внимателно спринцовката или сака, за да смесите разредения разтвор. Да не се разклаща.
-
След разреждане с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, разтворът MYLOTARG трябва да се влее незабавно. Ако не се използва незабавно, разреденият разтвор може да се съхранява до 18 часа в хладилник (2°C–8°C) и до 6 часа на стайна температура (под 30°C). Разрешеното време за съхранение на стайна температура (под 30°C) включва времето, необходимо за приготвянето на разредения разтвор, темперирането, ако е необходимо, и приложението на пациента. Максималното време от приготвянето на разредения разтвор до приложението не трябва да превишава 24 часа. Да се предпазва от светлина и да не се замразява.
-
Препоръчва се контейнерът за инфузия да е изработен от поливинил хлорид (PVC) с DEHP, етилен винил ацетат (EVA) или полиолефин (полипропилен и/или полиетилен).
Приложение
-
Необходимо е филтриране на разредения разтвор. За вливане на MYLOTARG трябва да се
използва вграден филтър с ниска степен на свързване с протеини, с размер 0,2 микрона, изработен от полиетерсулфон (PES).
-
За дозите, приложени чрез спринцовка, трябва да се използват инфузионни системи с малък диаметър (микродиаметър) с вграден филтър с ниско протеинно свързване, с размер 0,2 микрона, изработен от полиетерсулфон (PES).
-
По време на инфузията, инфузионният сак или спринцовките трябва да се предпазват от светлина с използване на спиращо светлината (включително ултравиолетова светлина) покритие. Инфузионната система не трябва да се предпазва от светлина.
-
Приложете чрез инфузия в продължение на 2 часа. Инфузията трябва да завърши преди изтичане на разрешеното време за съхранение на разредения разтвор от 6 часа на стайна температура (под 30°C).
-
Препоръчват се инфузионни системи, изработени от PVC (със или без съдържание на DEHP), полиуретан или полиетилен.
Не смесвайте MYLOTARG и не го прилагайте като инфузия с други лекарствени продукти. Вижте също точка 6.3 за информация относно разреждането, съхранението и инфузията.
Изхвърляне
Трябва да се използват процедурите за изхвърляне на токсични отпадъци, предвидени за противоракови лекарствени продукти.