Tecartus 0.4 x 10^8 - 2.0 x 10^8 cells - Dispersion for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tecartus 0.4 x 10⁸ - 2.0 x 10⁸ cells
Мантелноклетъчен лимфом
Tecartus е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом (mantle cell lymphoma, MCL) след две или повече линии на системна терапия, включително с инхибитор на тирозин киназа на Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK).
Остра лимфобластна левкемия
Tecartus е показан за лечение на възрастни пациенти на възраст 26 и повече години с рецидивираща или рефрактерна B-клетъчна прекурсорна остра лимфобластна левкемия (acute lymphoblastic leukaemia, ALL).
Tecartus трябва да се прилага в сертифициран медицински център от лекар с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен в прилагането на лекарствения продукт и грижите за пациенти, лекувани с Tecartus. Преди инфузия трябва да е на разположение поне 1 доза тоцилизумаб в случай на синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS) и оборудване за спешна помощ. Сертифицираният медицински център трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг на пазара, вписан в списъка за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията, трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.
Дозировка
Tecartus е предназначен само за автоложна употреба (вж. точка 4.4).
Мантелноклетъчен лимфом
Лечението се състои от единична доза за инфузия, която съдържа инфузионна дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни T-клетки в един инфузионен сак. Таргетната доза е
2 × 106 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки на kg телесно тегло (диапазон: 1 × 106 –
2 × 106 клетки/kg) с максимум 2 × 108 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки за пациенти с тегло 100 kg и повече.
Препоръчва се Tecartus да се приложи като инфузия 3 до 14 дни след завършване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване при пациенти с MCL. Наличността на лечението трябва да бъде потвърдена преди започване на схемата на лечение за лимфоцитно изчерпване (т.е. датата, на която продуктът ще е наличен за доставка).
Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване) при пациенти с MCL
-
Трябва да се приложи схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 500 mg/m2 интравенозно и флударабин 30 mg/m2 интравенозно преди инфузията Tecartus. Препоръчителните дни са на 5-тия, 4-тия и 3-тия ден преди инфузията на Tecartus.
Остра лимфобластна левкемия
Лечението се състои от единична доза за инфузия, която съдържа инфузионна дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни T-клетки в един инфузионен сак. Таргетната доза е
1 × 106 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки на kg телесно тегло, с максимум
1 × 108 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки при пациенти с тегло 100 kg и повече.
Препоръчва се Tecartus да се приложи като инфузия след 2 до 14 дни след завършване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване при пациенти с ALL. Наличността на лечението трябва да бъде потвърдена преди започване на схемата на лечение за лимфоцитно изчерпване (т.е. датата, на която продуктът ще е наличен за доставка).
Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване) при пациенти с ALL Трябва да се приложи схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 900 mg/m2 интравенозно в продължение на 60 минути, преди инфузията на Tecartus. Препоръчва се терапията да се проведе на 2-рия ден преди инфузията на Tecartus. Трябва да се приложи флударабин 25 mg/m2 интравенозно в продължение на 30 минути, преди инфузията на Tecartus. Препоръчителните дни са 4-тия, 3-тия и 2-рия ден преди инфузията на Tecartus.
Мантелноклетъчен лимфом и остра лимфобластна левкемия Премедикация
-
За да се сведат до минимум потенциалните остри реакции на инфузията, препоръчва се
пациентите да получат премедикация с парацетамол 500 до 1 000 mg, приложен перорално, и дифенхидрамин от 12,5 до 25 mg интравенозно или перорално (или еквивалентни лекарствени продукти) приблизително 1 час преди инфузията на Tecartus.
-
Профилактичната употреба на системни кортикостероиди не се препоръчва рутинно (вж. точка 4.5). При пациенти с повишен риск от тежки имуномедиирани нежелани реакции може да се обмисли профилактична употреба на системни кортикостероиди, ако потенциалната полза надвишава риска и съгласно местните институционални и/или национални или европейски/международни насоки.
Наблюдение преди инфузията
-
При някои групи пациенти с риск може да е показано отлагане на инфузията на Tecartus (вж. точка 4.4, „Причини за отлагане на лечението“).
Наблюдение след инфузията
-
Пациентите трябва да се наблюдават ежедневно в продължение на първите 7 дни след инфузията за признаци и симптоми на потенциален CRS, неврологични събития и други токсичности. Лекарите могат да обмислят хоспитализация за първите 7 дни или при първите признаци или симптоми на CRS и/или неврологични събития.
-
След изтичане на първите 7 дни след инфузията пациентът трябва да се наблюдава по преценка на лекаря поне още 7 дни.
-
Пациентите трябва да останат в близост до сертифициран лечебен център или лечебно заведение с подходящо обучен персонал поне 2 седмици след инфузията.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години.
Пациенти, сероположителни за вирус на хепатит B (HBV), вирус на хепатит C (HCV) или човешки имунодефицитен вирус (HIV)
Няма опит от производство на Tecartus за пациенти с положителен резултат от тест за HIV, активна HBV или активна HCV инфекция. Поради това, съотношението полза/риск все още не е установено в тази популация.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tecartus при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Tecartus е само за интравенозно приложение.
Tecartus не трябва да се облъчва. НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.
Преди приложение трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни за пациента върху инфузионния сак и касетата с Tecartus.
Приложение
-
Не трябва да се използва филтър за левкоцитно изчерпване.
-
Преди инфузия и през периода на наблюдение трябва да има на разположение тоцилизумаб и оборудване за оказване на спешна помощ. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, вписан в каталога за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията, трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.
-
Само за автоложна употреба, проверете дали идентичността на пациента съвпада с идентификаторите на пациента върху инфузионния сак с Tecartus.
-
След като системата бъде напълнена, влейте цялото съдържание на инфузионния сак с Tecartus в рамките на 30 минути или чрез гравитация, или с перисталтична помпа.
За подробни указания относно приготвянето, приложението, мерките, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция и изхвърлянето на Tecartus вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.
Проследимост
Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерни терапии на основата на клетки. За да се осигури проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след датата на изтичане на срока на годност на продукта.
Автоложна употреба
Tecartus е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Преди инфузията идентичността на пациента трябва да бъде проверена за съвпадане с идентификаторите на пациента върху етикета на инфузионния сак и касетата с Tecartus. Не вливайте Tecartus, ако информацията върху специфичния за пациента етикет върху касетата не съвпада със самоличността на предвидения пациент.
Общи
Трябва да се вземат предвид предупрежденията и предпазните мерки при химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.
Причини за отлагане на лечението
Поради рисковете, свързани с лечението с Tecartus, инфузията трябва да се отложи, ако пациентът има някое от следните състояния:
-
Сериозни нежелани реакции, които не са отшумели (особено белодробни реакции, сърдечни реакции или хипотония), в това число от предишни химиотерапии.
-
Активна неконтролирана инфекция или възпалително заболяване.
-
Активна реакция на присадката срещу приемателя (graft-versus-host disease, GvHD).
В някои случаи лечението може да бъде отложено след приложение на схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване. Ако инфузията бъде отложена за повече от 2 седмици след като пациентът е получил химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, схемата на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване трябва да бъде приложена отново (вж. точка 4.2).
Наблюдение след инфузията
Пациентите трябва да се наблюдават ежедневно в продължение на първите 7 дни след инфузията за признаци и симптоми на потенциален CRS, неврологични събития и други токсичности. Лекарите могат да обмислят хоспитализация за първите 7 дни след инфузията или при първите признаци или симптоми на CRS и/или неврологични събития. След изтичане на първите 7 дни след инфузията пациентът трябва да се наблюдава по преценка на лекаря поне още 7 дни. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за възможното късно начало на CRS или неврологични събития и да бъдат инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако пациентите получат някакви признаци или симптоми на CRS или неврологични събития.
Пациентите трябва да останат в близост до сертифициран лечебен център или лечебно заведение с подходящо обучен персонал поне 2 седмици след инфузията и незабавно да потърсят медицинска помощ при поява на признаци и симптоми на CRS или неврологични нежелани реакции. Ако наблюдението на пациентите след инфузията се извършва в лечебно заведение с подходящо обучен персонал, което не е лечебният център, то трябва да отговаря на същите изисквания като квалифициран лечебен център по отношение на наличието на оборудване за спешна помощ и тоцилизумаб. Трябва да се обмисли наблюдение на жизнените показатели и функциите на органите в зависимост от тежестта на реакцията.
Серологично изследване
Трябва да се извърши скрининг за HBV, HCV и HIV преди вземане на клетки за производство на Tecartus (вж. точка 4.2).
Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки
Пациентите, лекувани с Tecartus, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани или клетки за трансплантация.
Активен лимфом на централната нервна система (ЦНС)
Липсва опит от употребата на този лекарствен продукт при пациенти с активен лимфом на ЦНС, определен като мозъчни метастази, потвърдени чрез образна диагностика.
Асимптоматични пациенти с ALL с максимален статус CNS-2 (дефинирано като бели кръвни клетки < 5/µl в гръбначно-мозъчна течност с наличие на лимфобласти) без клинично видими неврологични промени са получавали лечение с Tecartus, но данните са ограничени в тази популация. Поради това съотношението полза/риск на Tecartus не е установено в тези популации.
Съпътстващо заболяване
Пациентите с анамнеза за активно заболяване на ЦНС или намалена бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция са изключени от проучванията. Тези пациенти вероятно са по-податливи на последствията от нежеланите реакции, описани по-долу, и изискват специално внимание.
Синдром на освобождаване на цитокини
При почти всички пациенти се наблюдава някаква степен на CRS. Тежък CRS, който може да е летален, се наблюдава при Tecartus, с медиана на период до поява 3 дни (диапазон: от 1 до
13 дни). Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тези събития, като висока температура, хипотония, хипоксия, втрисане, тахикардия и главоболие (вж. точка 4.8). За диагноза CRS се изисква изключване на алтернативни причини за системен възпалителен отговор, включително инфекция.
Лечение на синдром на освобождаване на цитокини, свързан с Tecartus
Трябва да има поне 1 доза тоцилизумаб на пациент, инхибитор на интерлевкин-6 (IL-6) рецептор в центъра и налични за приложение преди инфузията на Tecartus. Сертифицираният медицински център трябва да разполага с достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. Ако наблюдението на пациентите след инфузията се извършва в лечебно заведение с подходящо обучен персонал, то трябва да спазва същите изисквания относно наличието на тоцилизумаб. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, вписан в каталога за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, лечебният център/лечебното заведение трябва да разполага с достъп до подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.
Лечението на пациентите трябва да се провежда въз основа на клиничната картина на пациента и в съответствие с приложимите местни институционални и/или национални или европейски/международни клинични насоки. На лекарите се препоръчва да правят клинична преценка в съответствие с тези стандарти.
Известно е, че CRS се свързва с дисфункция на основни органи (напр. чернодробна, бъбречна, сърдечна и белодробна). В допълнение на това може да се получи влошаване на подлежащи органни патологии в условията на CRS. Пациентите със значителна от медицинска гледна точка сърдечна дисфункция трябва да се лекуват чрез стандартите за критични грижи и трябва да се обмисли предприемането на мерки като ехокардиография. В някои случаи при CRS може да се появи синдром на активиране на макрофаги (macrophage activation syndrome, MAS) и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).
Трябва да се обмисли оценка за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза/синдром на активиране на макрофагите (HLH/MAS) при пациенти с тежък или неотговарящ на лечение CRS. HLH/MAS трябва да се лекува съгласно местните институционални и/или национални или европейски/международни клинични насоки.
Tecartus продължава да експандира и персистира след приложение на тоцилизумаб и кортикостероиди. Антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (TNF) не се препоръчват за лечение на свързан с Tecartus CRS.
Неврологични нежелани реакции
Тежки неврологични нежелани реакции известни също като синдром на невротоксичност, свързана с имунни ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), се наблюдават при пациенти, лекувани с Tecartus, които може да са животозастрашаващи или летални. Медиана на времето до поява е 7 дни (диапазон: от 1 до 262 дни) след инфузията на Tecartus (вж. точка 4.8).
Лечението на пациентите трябва да се провежда въз основа на клиничната картина на пациента и в съответствие с приложимите местни институционални и/или национални или европейски/международни клинични насоки. На лекарите се препоръчва да правят клинична преценка в съответствие с тези стандарти.
Инфекции и фебрилна неутропения
Тежки инфекции, които може да са животозастрашаващи, се наблюдават много често при Tecartus (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция преди, по време на и след инфузията и да се лекуват според необходимостта. Трябва да се приложат профилактични антибиотични средства в съответствие със стандартните насоки на здравното заведение.
Фебрилна неутропения е наблюдавана при пациенти след инфузия на Tecartus (вж. точка 4.8) и може да се появи едновременно със CRS. В случай на фебрилна неутропения направете оценка за инфекция и лекувайте с широкоспектърни антибиотици, течности и други поддържащи грижи според медицинските показания.
При имуносупресирани пациенти са получени съобщения за животозастрашаващи и летални опортюнистични инфекции, включително дисеминирани гъбични инфекции и вирусна реактивация (напр. HHV-6 и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия). Вероятността от тези инфекции трябва да се обмисли при пациенти с неврологични събития и трябва да се извършат подходящи диагностични оценки.
Вирусна реактивация
Вирусна реактивация, напр. реактивация на вирус на хепатит B (HBV), може да се получи при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени директно срещу B клетките, и може да доведе до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.
Продължителни цитопении
При пациентите може да се проявят цитопении за няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на Tecartus и те трябва да се лекуват съгласно стандартните указания. След инфузия на Tecartus много често се наблюдават продължителни цитопении степен 3 или по-висока и включват тромбоцитопения, неутропения и анемия (вж. точка 4.8).
Броят на кръвните клетки при пациентите трябва да се наблюдава след инфузия на Tecartus. Хипогамаглобулинемия
B-клетъчна аплазия, водеща до хипогамаглобулинемия, може да се прояви при пациенти, получаващи лечение с Tecartus. Хипогамаглобулинемия се наблюдава много често при пациенти, лекувани с Tecartus (вж. точка 4.8). Хипогамаглобулинемията предразполага пациентите към инфекции. Нивата на имуноглобулин трябва да се наблюдават след лечение с Tecartus и контролират чрез използване на предпазни мерки срещу инфекция, антибиотична профилактика и имуноглобулинова заместителна терапия в случай на рекурентни инфекции, които трябва да се предприемат съгласно стандартните указания.
Реакции на свръхчувствителност
Сериозните реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, може да се дължат на ДМСО или остатъчния гентамицин в Tecartus.
Вторични злокачествени заболявания, включително с произход от T-клетки и с миелоиден произход
Пациентите, лекувани с Tecartus, може да развият вторични злокачествени заболявания. След лечение на хематологични злокачествени заболявания с BCMA- или CD19-насочена CAR T-клетъчна терапия е съобщено за развитие на злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките. Злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR- положителни злокачествени заболявания, са съобщавани в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19- или BCMA-насочена CAR T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход. В случай на поява на вторично злокачествено заболяване, свържете се с компанията, за да получите указания относно вземането на проби от пациенти за анализ.
Миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия, включващи случаи с летален изход, са наблюдавани при пациенти след лечение с Tecartus.
Пациентите трябва да се наблюдават през целия им живот за вторични злокачествени заболявания.
Синдром на туморен лизис (TLS)
TLS, който може да е сериозен, е наблюдаван от време на време. За да се сведе до минимум рискът от TLS, пациентите с повишени нива на пикочна киселина или висок туморeн товар трябва да получават алопуринол или алтернативна профилактика преди инфузия на Tecartus. Признаците и симптомите на TLS трябва да се наблюдават и събитията да се лекуват според стандартните ръководства.
Предходна трансплантация на стволови клетки (GvHD)
Не се препоръчва пациентите, на които е извършена трансплантация на алогенни стволови клетки и които страдат от активна остра или хронична GvHD, да получават лечение поради потенциалния риск Tecartus да влоши GvHD.
Предходно лечение с анти-CD19 терапия
Tecartus не се препоръчва, ако пациентът има рецидив на CD19-негативно заболяване след предходна анти-CD19 терапия.
CD19-негативна остра лимфобластна левкемия
Tecartus не се препоръчва при пациенти с CD19-негативно заболяване или непотвърден статус по отношение на CD19.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 300 mg натрий на инфузия, еквивалентен на 15% от препоръчителния максимален дневен прием 2 g натрий за възрастни на СЗО.
Дългосрочно проследяване
Очаква се пациентите да бъдат включени в регистър с цел по-добро разбиране на дългосрочната безопасност и ефикасност на Tecartus.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с Tecartus.
Профилактичната употреба на системни кортикостероиди може да повлияе на активността на
Tecartus и поради това не се препоръчва рутинно преди инфузия(вж. точка 4.2). Живи ваксини
Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с Tecartus не е проучена. Като предпазна мярка ваксинация с живи ваксини не се препоръчва поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечението с Tecartus и в периода до имунно възстановяване след лечението.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Статусът по отношение на бременност трябва да бъде потвърден при жени с детероден потенциал преди започване на лечението с Tecartus.
Вижте продуктовата информация на химиотерапевтиците за лимфоцитно изчерпване за информация относно нуждата от ефективна контрацепция при пациенти, които получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.
Няма достатъчно данни за експозиция за предоставяне на препоръка относно продължителността на контрацепцията след лечение с Tecartus.
Бременност
Липсват данни за употребата на Tecartus при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност при животни с Tecartus за оценка дали той може да причини летално увреждане, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).
Не е известно дали Tecartus има потенциала да се предава на фетуса. Въз основа на механизма на действие, ако трансдуцирани клетки преминат през плацентата, те може да предизвикат токсичност за фетуса, включително B-клетъчна лимфоцитопения. Следователно Tecartus не се препоръчва при жени, които са бременни, или жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат посъветвани относно потенциалните рискове за фетуса. Бременност след терапия с Tecartus трябва да се обсъди с лекуващия лекар.
Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулин и B-клетките при новородените, ако майките са лекувани с Tecartus.
Кърмене
Не е известно дали Tecartus се екскретира в кърмата или преминава в кърмачето. Кърмачките трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск за кърмачето.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефекта на Tecartus по отношение на фертилитета. Ефектите върху фертилитета при мъже и жени не са оценени в проучвания при животни.
Tecartus повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.
Поради потенциала за неврологични събития, включително промяна на психичния статус или припадъци, пациентите не трябва да шофират или работят с тежки или потенциално опасни
машини в продължение на минимум 4 седмици след инфузията или до пълното отшумяване на неврологичните нежелани реакции.
Резюме на профила на безопасност
Мантелноклетъчен лимфом
Данните за безопасност, описани в тази точка, отразяват експозицията на Tecartus в ZUMA-2, проучване фаза 2, в което общо 82 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен MCL са получили единична доза CAR-положителни жизнеспособни T-клетки (2 × 106 или
0,5 × 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg) въз основа на препоръчителната доза, която се базира на теглото.
Най-важните и често появяващи се нежелани реакции са CRS (91%), инфекции (55%) и енцефалопатия (51%).
За сериозни нежелани реакции се съобщава при 56% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции включват енцефалопатия (26%), инфекции (28%) и синдром на освобождаване на цитокини (15%).
Нежелани реакции степен 3 или по-висока са съобщени при 67% от пациентите. Най-честите нехематологични нежелани реакции степен 3 или по-висока включват инфекции (34%) и енцефалопатия (24%). Най-честите хематологични нежелани реакции степен 3 или по-висока включват неутропения (99%), левкопения (98%), лимфопения (96%), тромбоцитопения (65%) и
анемия (56%).
Остра лимфобластна левкемия
Данните за безопасността, описани в тази точка, отразяват експозицията на Tecartus в ZUMA-3, проучване фаза 1/2, в което общо 100 пациенти с рецидивираща/рефрактерна с B-клетъчна прекурсорна ALL получават единична доза CAR-положителни жизнеспособни T-клетки
(0,5 × 106, 1 × 106 или 2 × 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg) въз основа на препоръчителната доза, която е базирана на теглото.
Най-важните и често появяващи се нежелани реакции са CRS (91%), енцефалопатия (57%) и инфекции (41%).
За сериозни нежелани реакции се съобщава при 70% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции включват CRS (25%), инфекции (22%) и енцефалопатия (21%).
За степен 3 или по-висока нежелани реакции се съобщава при 76% от пациентите. Най-честите степен 3 или по-висока нехематологични нежелани реакции включват инфекции (27%), CRS (25%) и енцефалопатия (22%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, описани в тази точка, са идентифицирани при общо 182 пациенти с експозиция на Tecartus в две многоцентрови, основни клинични проучвания, ZUMA-2 (n = 82) и ZUMA-3 (n = 100). Тези реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, идентифицирани при Tecartus
| Системо-органен клас (СОК) | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | ||
| Много чести | Инфекции от неуточнени патогени Бактериални инфекцииГъбични инфекции Вирусни инфекции | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Много чести | Левкопенияa Неутропенияa Лимфопенияa Тромбоцитопенияa АнемияaФебрилна неутропения | |
| Чести | Коагулопатия | |
| Нарушения на имунната система | ||
| Много чести | Синдром на освобождаване на цитокинибХипогамаглобулинемия | |
| Чести | Свръхчувствителност Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Много чести | Хипофосфатемияa Намален апетит ХипомагнезиемияХипергликемияa | |
| Чести | Хипоалбуминемияa Дехидратация | |
| Психични нарушения | ||
| Много чести | ДелириумТревожност Безсъние | |
| Нарушения на нервната система | ||
| Много чести | Енцефалопатия Тремор ГлавоболиеСиндром на невротоксичност, свързана с имунни ефекторни клетки (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANSб,в)Афазия ЗамаяностНевропатия | |
| Чести | Гърчове, включително statusepilepticus АтаксияПовишено вътречерепно налягане | |
| Нарушения на очите | ||
| Чести | Зрително нарушение | |
| Сърдечни нарушения | ||
| Много чести | Тахикардии Брадикардии | |
| Чести | Невентрикуларни аритмии | |
| Съдови нарушения | ||
| Много чести | Хипотония Хипертония Хеморагия | |
| Чести | Тромбоза | |
| Системо-органен клас (СОК) | Честота | Нежелани реакции |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Много чести | Кашлица ДиспнеяПлеврален излив Хипоксия | |
| Чести | Дихателна недостатъчност Белодробен оток | |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Много чести | Гадене Диария ЗапекКоремна болка Повръщане Болка в устата | |
| Чести | Сухота в устата Дисфагия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Много чести | ОбривКожно нарушение | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Много чести | Мускулно-скелетна болка Двигателна дисфункция | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Много чести | Бъбречна недостатъчност | |
| Чести | Намалено отделяне на урина | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Много чести | Оток Умора Пирексия БолкаВтрисане | |
| Чести | Реакция, свързана с инфузията | |
| Изследвания | ||
| Много чести | Повишена аланин аминотрансферазаaПовишена пикочна киселина в кръвтаaПовишена аспартат аминотрансферазаa Хипокалциемияa ХипонатриемияaПовишен директен билирубина Хипокалиемияa | |
| Чести | Повишен билирубина | |
| В таблица 1 са включени само цитопении, които водят до (i) нови или влошаващи се клинични последствия или (ii) които изискват терапия или (iii) коригиране на текущата терапия.a Честотата е базирана на степен 3 или по-висока на лабораторен параметър. б Вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции“.в Честотата на ICANS е оценена от събития, съобщени при постмаркетингови условия. ZUMA-2 налични данни: 24 юли 2021; ZUMA-3 налични данни: 23 юли 2021 | ||
Описание на избрани нежелани реакции от ZUMA-2 и ZUMA-3 (n = 182) и от постмаркетингови съобщения
Синдром на освобождаване на цитокини
CRS се наблюдава при 91% от пациентите. Двадесет процента (20%) от пациентите получават (тежък или животозастрашаващ) CRS степен 3 или по-висока. Медианата на времето до поява е 3 дни (диапазон: от 1 до 13 дни), а медианата на продължителността е 9 дни (диапазон: от 1 до 63 дни). Деветдесет и седем процента (97%) от пациентите се възстановяват от CRS.
Най-честите признаци и симптоми, свързани с CRS, сред пациентите, получили CRS, включват пирексия (94%), хипотония (64%), хипоксия (32%), втрисане (31%), тахикардия (27%),
синусова тахикардия (23%), главоболие (22%), умора (16%) и гадене (13%). Сериозните нежелани реакции, които може да са свързани със CRS, включват хипотония (22%), пирексия (15%), хипоксия (9%), тахикардия (3%), диспнея (2%) и синусова тахикардия (2%). Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването и лечението.
Неврологични събития и нежелани реакции
Неврологични нежелани реакции се наблюдават при 69% от пациентите. Тридесет и два процента (32%) от пациентите получават нежелани реакции степен 3 или по-висока (тежки или животозастрашаващи). Медианата на времето до появата е 7 дни (диапазон: от 1 до 262 дни).
Неврологичните събития отзвучават при 113 от 125 пациенти (90,4%) с медиана на продължителността 12 дни (диапазон: от 1 до 708 дни). Трима пациенти са имали текущи неврологични събития към момента на смъртта, включително един пациент със съобщено събитие за сериозна енцефалопатия и друг пациент със съобщено събитие за сериозно състояние на обърканост. Останалите неотшумели неврологични събития са степен 2.
Деветдесет и три процента от всички лекувани пациенти получават първия CRS или неврологично събитие в рамките на първите 7 дни след инфузията на Tecartus.
Най-честите неврологични нежелани реакции, включително ICANS, представляват тремор (32%), състояние на обърканост (27%), енцефалопатия (27%), афазия (21%) и възбуда (11%). Сериозни нежелани реакции, включително енцефалопатия (15%), афазия (6%), състояние на обърканост (5%) и сериозни случаи на церебрален оток, които може да станат летални, се появяват при пациенти, лекувани с Tecartus. Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването и лечението.
Фебрилна неутропения и инфекции
Фебрилна неутропения се наблюдава при 12% от пациентите след инфузия на Tecartus. Инфекции се наблюдават при 87 от 182 пациенти, лекувани с Tecartus в ZUMA-2 и ZUMA-3. Инфекции (тежки, животозастрашаващи или летални) степен 3 или по-висока се наблюдават при 30% от пациентите, включително от неуточнен патоген, бактериални, гъбични и вирусни инфекции при съответно 23%, 8%, 2% и 4% от пациентите. Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването и лечението.
Продължителни цитопении
Цитопениите са много чести след предходна химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и терапия с Tecartus.
Продължителни (настоящи или след ден 30 или с поява на ден 30, или след това) цитопении степен 3 или по-висока сe наблюдават при 48% от пациентите и включват неутропения (34%), тромбоцитопения (27%) и анемия (15%). Вижте точка 4.4 за указания относно лечението.
Хипогамаглобулинемия
Хипогамаглобулинемия се наблюдава при 12% от пациентите. Хипогамаглобулинемия степен 3 или по-висока се наблюдава при 1% от пациентите. Вижте точка 4.4 за указания относно лечението.
Имуногенност
Имуногенността на Tecartus е оценена с използване на ензимно свързан имуносорбентен анализ (enzyme linked immunosorbent assay, ELISA) за откриване на свързващи антитела срещу FMC63, изходното антитяло на анти-CD19 CAR. Към момента не е наблюдавана анти-CD19 CAR
T-клетъчна имуногенност чрез антитела при пациенти с MCL. Въз основа на първоначалния скринингов тест при 17 пациенти са получени положителни резултати за антитела в ZUMA-2 във всички времеви точки на тестване, обаче, потвърдителен ортогонален клетъчно-базиран тест показва, че всичките 17 пациенти в ZUMA-2 са отрицателни за антитела във всички
времеви точки на тестване. Въз основа на първоначален скринингов анализ, 16 пациенти в ZUMA-3 са с положителен резултат за антитела във всяка времева точка. Сред пациентите с оценими проби за потвърдително изследване при двама е потвърдено, че са с положителен резултат за антитела след лечение. Един от двамата пациенти е с потвърден положителен резултат за антитела на месец 6. Вторият пациент е с потвърден положителен резултат за антитела на ден 28 и месец 3 на повторното лечение. Няма доказателства, че кинетиката на първоначалната експанзия, CAR T-клетъчната функция и персистиране на Tecartus или безопасността и ефикасността на Tecartus са променени при тези пациенти.
Вторични злокачествени заболявания
Съобщени са случаи на следната(ите) нежелана(и) реакция(и) след лечение с други продукти от CAR Т-клетки, които могат да настъпят и след лечение с Tecartus: вторично злокачествено заболяване от Т-клетъчен произход.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tecartus 0.4 x 10⁸ - 2.0 x 10⁸ cells
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, антинеопластична клетъчна и генна терапия, ATC код: L01XL06
Механизъм на действие
Tecartus, CD19-насочена генетично модифицирана автоложна T-клетъчна имунотерапия, се свързва с CD19-експресиращи ракови клетки и нормални B-клетки. След анти-CD19 CAR
T-клетъчно ангажиране с CD19-експресиращи целеви клетки, CD28 ко-стимулиращият домейн и CD3-зета сигналният домейн активират низходящите сигнални каскади, водещи до
T-клетъчно активиране, пролиферация, придобиване на ефекторни функции и секретиране на възпалителни цитокини и хемокини. Тази последователност от събития води до убиване на CD19-експресиращите клетки.
Фармакодинамични ефекти
В ZUMA-2 и ZUMA-3 след инфузия на Tecartus фармакодинамичните отговори са оценени за интервал от 4 седмици чрез измерване на преходното повишение на цитокините, хемокините и други молекули в кръвта. Анализирани са нивата на цитокини и хемокини, като IL-6, IL-8,
IL-10, IL-15, TNF-α, интерферон гама (IFN-γ) и IL-2 рецептор алфа. Пиковите повишения са наблюдавани обикновено в рамките на първите 8 дни след инфузията и нивата по принцип се връщат до изходните нива в рамките на 28 дни.
Поради „on-target, off-tumour“ ефект на Tecartus очаква се да настъпи период на В-клетъчна аплазия след лечение.
Транслационните анализи, извършени за идентифициране на връзките между нивата на цитокините и честотата на CRS или неврологични събития, показват, че по-високите нива (пикови и AUC през 1 месец) на множество серумни аналити, включително IL-6, IL-10 и TNF-α, се свързват с неврологични нежелани реакции степен 3 или по-висока и CRS степен 3 или по-висока.
Клинична ефикасност и безопасност
Рецидивиращ или рефрактерен MCL: ZUMA-2
Ефикасността и безопасността на Tecartus при възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен MCL, които преди това са получили антрациклин или бендамустин-съдържаща химиотерапия, анти-CD20 антитяло, инхибитор на тирозин киназа на Bruton (BTKi) (ибрутиниб или акалабрутиниб), са оценени във фаза 2, отворено, многоцентрово изпитване с едно рамо.
Пациентите, отговарящи на изискванията, също са имали прогресия на заболяването след последната схема или рефрактерно заболяване към най-скорошната терапия. Пациентите с активни или сериозни инфекции, предходна трансплантация на алогенни хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), откриваеми злокачествени клетки в гръбначно-мозъчната течност или мозъчни метастази и някаква анамнеза за лимфом на ЦНС или нарушения на ЦНС не отговарят на изискванията. Общо 74 пациенти са включени (т.е. с левкофереза) и 68 от тези пациенти са лекувани с Tecartus. Трима пациенти не са получили Tecartus поради производствен неуспех. Двама други пациенти не са лекувани поради прогресиращо заболяване (смърт) след левкофереза. Един пациент не е лекуван с Tecartus след получаване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване поради текущо активно предсърдно мъждене. Цялата анализирана група (full analysis set, FAS) се дефинира като всички пациенти, на които е извършена левкофереза. Обобщение на изходните характеристики на пациентите е предоставено в таблица 2.
Таблица 2 Обобщение на изходните характеристики за ZUMA-2
| Категория | Всички преминали левкофереза (FAS) |
| (N = 74) | |
| Възраст (години) | |
| Медиана (мин., макс.) | 65 (38; 79) |
| ≥ 65 | 58% |
| От мъжки пол | 84% |
| Медиана на броя на предишни терапии (мин., макс.) | 3 (1; 5) |
| Подгрупа на рецидивирал/рефрактерен | |
| Рецидивиращ след авто-SCT | 42% |
| Рефрактерен към последната MCL терапия | 39% |
| Рецидивиращ след последната MCL терапия | 19% |
| Пациенти със заболяване стадий IV | 86% |
| Пациенти, при които има засягане на костния мозък | 51% |
| Морфологични характеристики | |
| Класически MCL | 54% |
| Бластоиден MCL | 26% |
| Друго | 1% |
| Неизвестно | 19% |
| Получили свързваща (бриджинг) терапия | |
| Да | 38% |
| Не | 62% |
| Ki-67 IHC от централна лаборатория | |
| N | 49 |
| Медиана | 65% |
| Авто-SCT, трансплант на автоложни стволови клетки; IHC, имунохистохимия; Макс., максимум; MCL, мантелноклетъчен лимфом; Мин., минимум. | |
Tecartus се прилага на пациентите като еднократна интравенозна инфузия с таргетна доза
2 x 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg (максимална разрешена доза: 2 × 108 клетки) след схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 500 mg/m2 интравенозно и флударабин 30 mg/m2 интравенозно и двата приложени на 5-тия, 4-тия и 3-тия ден преди лечението. Разрешава се свързваща терапия между левкоферезата и химиотерапията за лимфоцитно изчерпване с цел контролиране на болестния товар.
При пациентите, лекувани с Tecartus, медианата на времето от левкоферезата до освобождаването на продукта е 13 дни (диапазон: от 9 до 20 дни) и медианата на времето от левкоферезата до инфузията на Tecartus е 27 дни (диапазон: от 19 до 74 дни, с изключение на едно отклонение от 134 дни). Медианата на дозата е 2,0 x 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg.
Всички пациенти получават инфузия на Tecartus в ден 0 и са хоспитализирани до ден 7 най-малко.
Първичната крайна точка е честота на обективен отговор (objective response rate, ORR), както е определено чрез Lugano 2014 критерии от независима комисия за преглед. Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора (DOR), обща преживяемост (OS), преживяемост без прогресия (PFS) и тежест на нежеланите събития.
За първичния анализ, анализираната група е дефинирана предварително и се състои от първите 60 пациенти, лекувани с Tecartus, които са оценени за отговор 6 месеца след оценка на заболяването на седмица 4 след инфузия на Tecartus. В тази анализирана група от 60 пациенти ORR е 93%, като честотата на CR е 67%. ORR е значително по-висока от предварително указаната историческа контролна честота от 25% при 1-странно ниво на значимост 0,025
(p < 0,0001).
Актуализираните 24-месечни последващи анализи на ефикасността бяха проведени с помощта на модифицирана ITT група за анализ (modified intent to treat, mITT), който се състоеше от 68 пациенти, лекувани с Tecartus. В 24-месечния последващ анализ честотите на ORR и CR при 68 пациенти в анализираната група с mITT са съответно 91% и 68%.
Резултатите във FAS както от първичния анализ, така и от 24-месечния последващ анализ са показани в Таблица 3.
Таблица 3 Обобщение на резултатите за ефикасност за ZUMA-2
| Категория | Всички преминали левкоферезаа (FAS) (N = 74) | |
| Първичен анализ | 24-месечен последващ анализ | |
| Честота на обективен отговор (ORR), n (%) [95% CI] | 62 (84%) [73,4; 91,3] | 62 (84%) [73,4; 91,3] |
| CR n (%) [95% CI] | 44 (59%) [47,4; 70,7] | 46 (62%) [50,1; 73,2] |
| PR n (%) [95% CI] | 18 (24%) [15,1; 35,7] | 16 (22%) [12,9; 32,7] |
| Продължителност на отговора (DOR) б | ||
| Медиана в месеци [95% CI] | NR [10,4; NE] | 28,2 (13,5; 47,1) |
| Диапазон в в месеци | 0,0+; 35,0+ | 0,0+; 53,0+ |
| Текущи отговори, CR+PR, CR, n (%) г | 32 (43%); 30 (41%) | 25 (34%); 25 (34%) |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Медиана, месеци [95% CI] | 16,2 [9,9; NE] | 24,0 (10,1; 48,2) |
| CI, доверителен интервал; CR, пълна ремисия; FAS, цялата анализирана група; NE, не може да бъде изчислена; NR, не е достигнато; PR, частична ремисия.a От включените 74 пациенти (т.е. с левкофереза) 69 пациенти получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, а 68 пациенти получават Tecartus.б Сред всички с отговор. DOR е измерена от датата на първия обективен отговор до датата на прогресия или смърт. в Знакът + посочва цензурирана стойност.г Към датата на заключване на данните. Процентите са изчислени с използване на обшия брой на пациентите в анализираната група като знаменател. | ||
Медиана (95% CI)
28,2 (13,5; 47,1)
-
Цензурирано
Продължителност на отговора (вероятност)
Фигура 1 Kaplan Meier DOR във FAS
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Време (месеци)
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tecartus във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на MCL (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Рецидивираща или рефрактерна B-клетъчна прекурсорна ALL: ZUMA-3
Отворено, многоцентрово изпитване фаза 2 оценяващо ефикасността и безопасността на Tecartus при възрастни пациенти с рецидивираща или рефрактерна B-клетъчна прекурсорна ALL. Рецидивираща или рефрактерна се дефинира като едно от следните: първична рефрактерна; първи рецидив след ремисия, продължаваща ≤ 12 месеца; рецидивираща или рефрактерна след втора или по-висока линия на терапия; рецидивираща или рефрактерна след трансплантация на алогенни стволови клетки (ало-SCT) (при условие, че трансплантацията е направена ≥ 100 дни преди включването и не са приемани имуносупресивни лекарства
≤ 4 седмици преди включването). От проучването са изключени пациенти с активни или сериозни инфекции, активна болест на присадката срещу приемателя и анамнеза за разстройства на ЦНС. Пациентите със стадий CNS-2 без клинични данни за неврологични промени отговарят на критериите за включване. В ZUMA-3 фаза 2 са включени общо
71 пациенти (т.е. с левкофереза) и 55 пациенти са лекувани с Tecartus. Шест пациенти не получават Tecartus поради производствен неуспех. Други осем пациенти не са лекувани главно поради НС след левкофереза. При двама пациенти е проведена левкофереза и те получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, но не са лекувани с Tecartus; при един пациент се наблюдават бактериемия и неутропенична треска, а другият пациент не отговаря на критериите за включване след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване. FAS включва всички пациенти, които получават левкофереза, а модифицираната intent to treat (mITT) група за анализ включва всички пациенти получили левкофереза и лечение с Tecartus във фаза 2. Резюме на изходните характеристики на пациента е предоставено в таблица 4.
Таблица 4 Резюме на изходните характеристики за ZUMA-3 фаза 2
| Категория | Всички с левкофереза (FAS) | Всички лекувани (mITT) |
| (N = 71) | (N = 55) | |
| Възраст (години) | ||
| Медиана (мин., макс.) | 44 (от 19 до 84) | 40 (от 19 до 84) |
| Мъжки пол | 58% | 60% |
| Бяла раса | 72% | 67% |
| Категория | Всички с левкофереза (FAS)(N = 71) | Всички лекувани (mITT)(N = 55) |
| Първично рефрактерно заболяване | 30% | 33% |
| Рецидивиращо/рефрактерно заболяване след ≥ 2 линии натерапия | 76% | 78% |
| Първи рецидив, ако първата ремисия ≤ 12 месеца | 28% | 29% |
| Брой линии предходна терапия | ||
| Медиана (мин., макс.) | 2 (от 1 до 8) | 2 (от 1 до 8) |
| ≥ 3 | 48% | 47% |
| Предходни терапии | ||
| Ало-SCT | 39% | 42% |
| Блинатумомаб | 46% | 45% |
| Инотузумаб | 23% | 22% |
| Филаделфийска хромозома (Ph+) | 27% | 27% |
| Ало-SCT, трансплантация на алогенни стволови клетки; Макс., максимално; Мин., минимално | ||
След химиотерапия за лимфоцитно изчерпване Tecartus се прилага на пациентите като еднократна интравенозна инфузия при таргетна доза 1 × 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg (максимална допустима доза: 1 × 108 клетки). Схемата на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване се състои от циклофосфамид 900 mg/m2 интравенозно в продължение на 60 минути на 2-рия ден преди инфузията на Tecartus и флударабин 25 mg/m2 интравенозно в продължение на 30 мин. на 4-тия, 3-тия и 2-рия ден преди инфузията на Tecartus. От 55 пациенти, които получават Tecartus, 51 пациенти получават свързваща терапия между левкоферезата и химиотерапията за лимфоцитно изчерпване за контролиране на болестния товар.
Медианата на времето от левкоферезата до доставянето на продукта е 16 дни (диапазон: 11 до 42 дни), а медианата на времето от левкоферезата до инфузията на Tecartus е 29 дни (диапазон: 20 до 60 дни). Медианата на дозата е 1,0 x 106 анти-CD19 CAR-T-клетки/kg. Всички пациенти получават инфузия на Tecartus на ден 0 и са хоспитализирани до ден 7 най-малко.
Първичната крайна точка е общата честота на пълна ремисия (OCR) (пълна ремисия [CR] + пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване [CRi]) при пациенти, лекувани с Tecartus, според определеното чрез независим преглед. При 55 пациенти, лекувани с Tecartus (mITT), честотата на OCR е 70,9% с честота на CR 56,4% (таблица 5), което е значително
по-високо от предварително указаната честота 40%. Сред 39-мата пациенти, които постигат CR или CRi, медианата на времето до отговор е 1,1 месеца (диапазон: 0,85 до 2,99 месеца).
Всички лекувани пациенти са с потенциално проследяване за ≥ 18 месеца с медиана на времето на проследяване 20,5 месеца (95% CI: 0,3; 32,6 месеца), а медианата на времето на проследяване за OS е 24,0 месеца (95% CI: 23,3; 24,6).
Таблица 5 Резюме на резултатите за ефикасността за ZUMA-3 фаза 2
| FAS N = 71 | mITTa N = 55 | |
| OCR честота (CR + CRi) n (%) [95% CI] | 39 (54,9) [43; 67] | 39 (70,9) [57,0; 82,0] |
| CR честота, n (%) [95% CI] | 31 (43,7) [32; 56] | 31 (56,4) [42,0; 70,0] |
| Отрицателна честота на минимално остатъчно заболяване (MRD) сред OCR (CR или CRi) пациентите, n (%) | n = 3938 (97%) | n = 3938 (97%) |
| FAS N = 71 | mITTa N = 55 | |
| Продължителност на ремисия, медиана в месеци [95% CI] бДиапазон на медианата в месеци | 14,6 [9,4; NE]в(0,03+; 24,08+) | 14,6 [9,4 NE]c(0,03+; 24,08+) |
| CI, доверителен интервал; CR, пълна ремисия; NE, неоценимоa. От 71 пациенти, които са включени (и са получили левкофереза), 57 пациенти получават кондиционираща химиотерапия, а 55 пациенти получават Tecartus.б. Участниците са цензурирани при последната оценка на заболяването преди започване на нова противоракова терапия (с изключение на възобновяване на инхибитор на тирозин киназа) илиало-SCT за изключване на всеки принос на новата терапия към DOR, който може да замъгли приноса на KTE-X19. Резултатите от анализите без цензуриране на последващи ало-SCT или започването на нова противоракова терапия съответстват на анализите с цензуриране на събитиятав. Продължителността на ремисията е дефинирана само за участниците, постигащи OCR, поради което резултатите от анализа на FAS и mITT са идентични. | ||
Медиана: (95% CI)
CR: 20,0 (9,6; NE)
CRi: 8,7 (1,0; NE)
CR + CRi: 14,6 (9,4; NE)
-
Цензурирано
Продължителност на отгвоора (вероятност)
Фигура 2 Kaplan Meier DOR в набора за анализ mITTа
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
| CR (N = 31) | CRi (N = 8) | CR+CRi (N = 39) |
a. DOR е дефинирана само за участниците, постигащи OCR, поради което резултатите от анализа на FAS и mITT са идентични.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tecartus в една или повече подгрупи на педиатричната популация с B-клетъчна прекурсорна ALL и освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tecartus за лечение на ALL в педиатричната популация с тегло под 6 kg. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни в двете популации пациенти с MCL и ALL.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Клетъчна кинетика
Мантелноклетъчен лимфом
След инфузия на 2 x 106 анти-CD19 CAR-T-клетки/kg Tecartus в ZUMA-2 анти-CD19 CAR T-клетките проявяват първоначална бърза експанзия, последвана от намаляване до почти изходни нива до 3 месеца. Пиковите нива на анти-CD19 CAR T-клетките се получават в рамките на първите 7 до 15 дни след инфузията.
Сред пациентите с MCL броят на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е свързан с обективен отговор (CR или PR) (таблица 6).
Таблица 6 Обобщение на фармакокинетиката на брексукабтаген автолевцел в ZUMA-2
| Брой на анти-CD19 CAR T-клетки | Пациенти с отговор (CR или PR) | Пациенти без отговор | P-стойност |
| (N = 63) | (N = 5) | ||
| Пик (клетки/μl)Медиана [мин.; макс.], n | 97,52 [0,24; 2 589,47]; 62 | 0,39 [0,16; 22,02]; 5 | 0,0020 |
| AUC0–28 (клетки/μl·ден)Медиана [мин.; макс.], n | 1 386,28 [3,83 до2,77 × 104]; 62 | 5,51 [1,81; 293,86]; 5 | 0,0013 |
P-стойността е изчислена чрез тест на Wilcoxon
Медианата на пиковите стойности на анти-CD19 CAR T-клетките е 74,08 клетки/μl при пациенти с MCL на възраст ≥ 65 години (n = 39) и 112,45 клетки/μl при пациенти с MCL на възраст < 65 години (n = 28). Медианата на AUC стойностите на анти-CD19 CAR T-клетките е 876,48 клетки/μl на ден при пациенти с MCL на възраст ≥ 65 години и 1 640,21 клетки/μl на ден при пациенти с MCL на възраст < 65 години.
Остра лимфобластна левкемия
След инфузия на таргетна доза 1 × 106 анти-CD19 CAR T-клетки/kg Tecartus в ZUMA-3 (фаза 2) анти-CD19 CAR T-клетките проявяват първоначална бърза експанзия, последвана от намаляване почти до изходните нива до 3 месеца. Медианата на времето до пиковите нива на анти-CD19 CAR T-клетките е в рамките на първите 15 дни след инфузията на Tecartus.
Резюме на фармакокинетиката на Tecartus с течение на времето въз основа на централна оценка по цялостен отговор е представено в таблица 7.
Таблица 7 Фармакокинетика на брексукабтаген автолевцел в ZUMA- 3 фаза 2
| Брой на анти-CD19 CAR T-клетки | Пациенти с обща пълна ремисия (CR/CRi) | Пациенти с непълна ремисияa | Р-стойност |
| (N = 39) | (N = 16) | ||
| Пик (клетки/μl)Медиана [мин.; макс.], n | 38,35 [1,31; 1 533,4];36б | 0,49 [0,00; 183,50];14б | 0,0001в |
| AUC0– 28 (клетки/μl·дни)Медиана [мин.; макс.], n | 424,03 [от 14,12 до19 390,42]; 36б | 4,12 [0,00; 642,25];14б | 0,0001в |
a. За трима от 39 участници, които постигат CR или CRi, и за 2 от 16 участници, които не постигат CR/CRi, нямат налични данни за анти-CD19 CAR T-клетки при никоя визита след инфузия.
б. Непълната ремисия включва всички участници, които не постигат CR/CRi, чийто отговор е класифициран като непълна ремисия с частично хематологично възстановяване, хипопластичен или апластичен костен мозък без бласти (N = 4), частичен отговор (N = 0), без отговор (N = 9) или неоценими (N = 3).
в. P-стойността е изчислена чрез тест на Wilcoxon
Медианата на пиковите стойности на анти-CD19 CAR T-клетките е 34,8 клетки/μl при пациенти с ALL на възраст ≥ 65 години (n = 8) и 17,4 клетки/μl при пациенти с ALL на възраст
< 65 години (n = 47). Медианата на AUC стойностите на анти-CD19 CAR T-клетките е
425,0 клетки/μl на ден при пациенти с ALL на възраст ≥ 65 години и 137,7 клетки/μl на ден при пациенти с ALL на възраст < 65 години.
При пациенти с MCL и ALL, полът няма значително влияние върху AUCден0–28 и Cmax на Tecartus.
Не са провеждани проучвания на Tecartus при пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане.
Фармацевтични данни - Tecartus 0.4 x 10⁸ - 2.0 x 10⁸ cells
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
1 година.
Tecartus е стабилен при стайна температура (20 °C до 25 °C) до 3 часа след размразяване. Въпреки това инфузията на Tecartus трябва да бъде започната в рамките на 30 минути след завършване на размразяването и общото време на инфузията не трябва да превишава
30 минути.
Tecartus трябва да се съхранява при температура ≤ -120 °C и трябва да остане замразен, докато пациентът е готов за лечение, за да се гарантира, че на пациента се прилагат жизнеспособни живи автоложни клетки.
Tecartus може да се съхранява при -80°C (± 10 °C) за еднократен период до 90 дни. След съхранение при -80 °C (± 10 °C) продуктът трябва да се използва в рамките на 90-дневен период или до посочената на етикета дата на изтичане на срока на годност, което настъпи първо. След тези дати продуктът не трябва да се използва и трябва да се изхвърли.
Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.
За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Криосак от етилен-винил ацетат с херметична тръба за добавка и два порта за игли, съдържащ приблизително 68 ml клетъчна дисперсия.
Един криосак е отделно опакован в метална касета за транспортиране.
Облъчването може да доведе до инактивиране на продукта.
Предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Tecartus трябва да се транспортира в лечебното заведение в затворени, устойчиви на счупване и протичане опаковки.
Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, които работят с Tecartus, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (да носят ръкавици и предпазни очила), за да се избегне потенциално предаване на инфекциозни заболявания.
Приготвяне преди приложение
-
Потвърдете, че идентичността (ИД) на пациента съвпада с идентификаторите върху металната касета с Tecartus.
-
Инфузионният сак с Tecartus не трябва да се вади от металната касета, ако информацията върху специфичния за пациента етикет не съвпада с данните на предвидения пациент.
-
След като идентичността на пациента бъде потвърдена, извадете инфузионния сак от металната касета.
-
Проверете дали информацията за пациента на етикета върху металната касета съвпада с тази на етикета върху инфузионния сак.
-
Преди размразяване проверете инфузионния сак за някакви нарушения на целостта на опаковката. Ако инфузионният сак е компрометиран, следвайте местните ръководства за работа с отпадъци от материали с човешки произход (или незабавно се свържете с Kite).
Размразяване
-
Поставете инфузионния сак във втори сак.
-
Размразете Tecartus при приблизително 37°C с използване на водна баня или метод на сухо размразяване, докато в инфузионния сак няма видима твърда фаза. Внимателно размесете съдържанието на инфузионния сак, за да се хомогенизира клетъчният материал. Ако има останали видими клетъчни агрегати, продължете да размесвате внимателно съдържанието на инфузионния сак. Малките клетъчни агрегати трябва да се диспергират чрез внимателно ръчно смесване. Tecartus не трябва да се промива, центрофугира и/или ресуспендира в нова среда преди инфузията. Размразяването трябва да отнеме около 3 до 5 минути.
-
След размразяване Tecartus е стабилен при стайна температура (20°C – 25°C) за период до 3 часа. Инфузията на Tecartus трябва да започне в рамките на 30 минути от завършване на размразяването.
Приложение
-
Само за автоложна еднократна употреба.
-
Преди инфузията и през периода на наблюдение трябва да има на разположение тоцилизумаб и оборудване за спешна помощ. В изключителния случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, който е включен в каталога на лекарствените продукти с недостиг на Европейската агенция по лекарствата, подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS, вместо тоцилизумаб, трябва да бъдат налични преди инфузията.
-
Не трябва да се използва филтър за лимфоцитно изчерпване.
-
За приложението на Tecartus се препоръчва централен венозен достъп.
-
Проверете отново дали идентичността на пациента съвпада с идентификаторите на пациента върху инфузионния сак с Tecartus.
-
Напълнете системата с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (0,154 mmol
натрий на ml) преди инфузията.
-
Влейте цялото съдържание на инфузионния сак с Tecartus в рамките на 30 минути или чрез гравитация, или перисталтична помпа.
-
Разклащайте внимателно инфузионния сак по време на инфузията за предотвратяване на клетъчната агрегация.
-
След вливане на цялото съдържание на инфузионния сак промийте системата при същата скорост на вливане с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор(0,154 mmol натрий на ml), за да се гарантира, че е приложено цялото количество лекарство.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети при изхвърляне на лекарствения продукт
Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Tecartus (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните указания за работа с отпадъчни материали от човешки произход.
Случайна експозиция
При случайна експозиция на Tecartus трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материали, които потенциално са били в контакт с Tecartus, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.