Фармакотерапевтична група: Всички други терапевтични продукти; лекарства за лечение на хиперкалиемия и хиперфосфатемия, ATC код: V03AE08

Механизъм на действие

Лекарственият продукт съдържа координационен комплекс железен цитрат като активно вещество, специално разработено да има висока повърхностна площ и определено моларно съотношение между тривалентно желязо и цитрат. Високата повърхностна площ на координационния комплекс железен цитрат оказва влияние върху разтворимостта на желязото

при физиологично рН и позволява част от желязото да се абсорбира и да доставя желязо в метаболитния път.

Координационният комплекс железен цитрат има двоен механизъм на действие — механизъм, който е свързан с осигуряване на източник на тривалентно желязо, и механизъм, свързан с намаляване на абсорбцията на фосфор. Двойният механизъм на действие води до пряко въздействие върху намаляването на функционално активния интактен фибробластен растежен фактор 23 (iFGF-23).

След перорално приложение разтворимото тривалентно желязо се редуцира от тривалентна до двувалентна форма чрез фериредуктаза в стомашно-чревния (СЧ) тракт. След преминаване през ентероцитите в кръвта окисленото желязо циркулира, като се свързва с плазмения протеин трансферин, и може да бъде включено в хемоглобина.

Неабсорбираната част от комплекса реагира с фосфата, получен чрез храната в СЧ тракт, и фосфатът се утаява под формата на железен цитрат фосфат комплекс. Съединението е неразтворимо и се екскретира в изпражненията, намалявайки количеството фосфат, абсорбирано от СЧ тракт. Като се свързва с фосфата в СЧ тракт и намалява абсорбцията, координационният комплекс железен цитрат понижава серумните нива на фосфор. След абсорбция цитратът се превръща в бикарбонат в тъканите.

Клинична ефикасност

Проведени са три основни клинични проучвания в подкрепа на ефикасността на координационния комплекс железен цитрат при едновременното лечение на дефицит на желязо и повишени серумни нива на фосфор при възрастни пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Две проучвания са при пациенти с ХБЗ, които не са зависими от диализа (NDD), а едно проучване е при пациенти с ХБЗ, които са зависими от диализа (DD).

Проучване 1 (KRX-0502-204)

Общо 149 пациенти с NDD ХБЗ с желязодефицитна анемия (хемоглобин > 9,0 и < 12,0 g/dl [> 5,6 и < 7,5 mmol/l], серумен феритин ≤ 300 ng/ml, сатурация на трансферин [TSAT] ≤ 30%, серумен феритин ≤ 300 ng/ml) и повишен серумен фосфор (≥ 4 и < 6 mg/dl [≥ 1,3 и

< 1,9 mmol/L]) са рандомизирани да приемат координационен комплекс железен цитрат (N=75) или плацебо (N=74). Началната доза е 3 филмирани таблетки/ден, която се титрира според серумните нива на фосфор; максималната доза е 12 филмирани таблетки/ден.

Съставната първична крайна точка за ефикасност е промяната в TSAT спрямо изходното ниво до седмица 12 и промяната в серумния фосфор спрямо изходно ниво до седмица 12. Ключовите вторични крайни точки за ефикасност включват промяна в серумния феритин, хемоглобина и интактния фибробластен растежен фактор-23 (iFGF-23) спрямо изходното ниво до седмица 12.

Към момента на включване в проучването 20,3 %, 52,7 % и 25,7 % от участниците са имали съответно ХБЗ стадиий 3, 4 и 5. Средната възраст на участниците е 65,1 години (между 21 и 88 години; 56,1 % ≥ 65 години), като мнозинството са от европеидната раса (77,7 %) и жени (64,9 %). Средната дневна доза координационен комплекс железен цитрат е 5,1 филмирани таблетки/ден.

Първичните и вторичните крайни точки, свързани с хомеостазата на желязото и фосфора, са обобщени в таблица 2.

Таблица 2: Проучване 1 — Обобщение на резултатите от първичните и основните вторични крайни точки

Приложена е стратегия за секвенциален йерархичен анализ за първичните и вторичните крайни точки за ефикасност.

CI = доверителен интервал; iFGF-23 = интактен фибробластен растежен фактор -23; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; TSAT = сатурация на трансферин.

[a] стойностите могат да бъдат изчислени до mmol/l, като се използва коефициент на преобразуване 0,3229; [б] стойностите могат да бъдат изчислени до mmol/l, като се използва коефициент на преобразуване 0,6206; [в] модел ANCOVA, при който лечението е фиксиран ефект, а изходната стойност е ковариата.

Проучване 2 (KRX-0502-306)

Включени са пациенти с NDD ХБЗ и желязодефицитна анемия (хемоглобин ≥ 9,0 и ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 и ≤ 7,1 mmol/l], серумен феритин ≤ 200 ng/ml и TSAT ≤ 25 %) със серумен фосфор

≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Общо 234 пациенти са рандомизирани да получават или координационен комплекс железен цитрат (N = 117), или плацебо (N = 117) в продължение на 16 седмици с начална доза от 3 филмирани таблетки дневно, която впоследствие се титрира на базата на нивата на хемоглобина с максимална доза от 12 филмирани таблетки/ден. На седмица 16 участниците могат да преминат във фаза на 8-седмично удължаване, при която всички участници получават координационен комплекс железен цитрат при 3 филмирани таблетки/ден, който може да се титрира въз основа на клиничния отговор.

Първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти с повлияване на хемоглобина, определена като пациент с повишение ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] в който и да е момент по време на 16- седмичната плацебо-контролирана фаза. Крайните вторични точки за ефикасност включват показатели, свързани както с желязото, така и с фосфора: промяна спрямо изходното ниво на седмица 16 в нивата на хемоглобин, TSAT, серумен феритин, процент на участниците с устойчив отговор по отношение на хемоглобина (средна промяна ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] за всеки 4-седмичен период по време на 16-седмичната плацебо-контролирана фаза, при условие че през този период също е постигнато повишение ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) и промяна в серумния фосфор спрямо изходното ниво на седмица 16.

Към момента на включване в проучването 48,1 %, 42,1 % и 9,9 % от участниците са имали съответно ХБЗ стадий 3, 4 и 5. Средната възраст на участниците е 65,4 години (между 26 и 93 години; 58,8 % ≥ 65 години), като мнозинството са от европеидната раса (68,7 %) и жени (63,1 %). Средната дневна доза координационния комплекс железен цитрат е 5,0 филмирани таблетки/ден.

Първичните и вторичните крайни точки са обобщени в таблицата по-долу.

Таблица 3: Обобщение на резултатите от първичните и вторичните крайни точки в проучване 2

Приложена е стратегия за секвенциален йерархичен анализ за първичните и вторичните крайни точки за ефикасност.

CI = доверителен интервал; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; TSAT = сатурация на трансферин.

[a] стойностите могат да се изчислят до mmol/l, като се използва преобразуващ фактор 0,6206; [б] стойностите могат да се изчислят до mmol/l, като се използва преобразуващ фактор 0,3229 [в] 2-странен хи-квадратен тест; [г] метод на смесен модел с многократни измервания на взаимодействията между условията на лечение, изходната стойност, седмица след изходното ниво и лечение по седмици след изходното ниво.

Проучване 3 (KRX-0502-304)

Това проучване е отворено, контролирано с активно вещество проучване в продължение на 52 седмици, последвано от 4-седмична плацебо-контролирана фаза. Включени са пациенти с

DD ХБЗ (хемодиализа 3 пъти седмично или перитонеална диализа) с повишени нива на фосфор (серумен фосфор ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] след очистване от съществуващото фосфат-свързващо вещество) и феритин < 1 000 ng/ml и TSAT < 50 %. Участниците са рандомизирани (N=441) да получават или координационен комплекс железен цитрат (N=292), или активно вещество контрола (N=149) в съотношение 2:1. Контролната група с активно вещество контрола получава калциев ацетат, севеламеров карбонат или комбинация от тях, които са прилагани въз основа на последната доза, приложена преди началото на очистването, или, ако не остават на същото фосфат-свързващо средство, според кратката характеристика на продукта, по преценка на изследователя. Участниците могат да продължат да получават желязо интравенозно и стимулиращи еритропоезата средства според клиничната необходимост. На изходно ниво 61 % (265/438) и 82 % (359/438) от участниците в проучването получават съответно желязо интравенозно и стимулиращи еритропоезата средства. На групата с координационен комплекс железен цитрат са приложени 6 филмирани таблетки дневно, а дозата се титрира въз основа на серумните нива на фосфор, с максимална доза от 12 филмирани таблетки дневно. В края на 52-седмичната фаза с активно вещество контрола пациентите, получили координационен комплекс железен цитрат, са рандомизирани да продължат да получават координационен комплекс железен цитрат или да получават плацебо в продължение на още 4 седмици.

Средната възраст на участницити с DD ХБЗ в проучването е 54,4 години (диапазон от 19 до 90 години; 20,5 % ≥ 65 години). По-голямата част от участниците са чернокожи или афроамериканци (53,0 %) и мъже (61,2 %). По време на 52-седмичния период с активно вещество контрола средната дневна доза на координационния комплекс железен цитрат е 8,8 филмирани таблетки/ден.

Първичната крайна точка за ефикасност оценява промяната в серумния фосфор спрямо изходното ниво до седмица 12 за групата на координационен комплекс железен цитрат в сравнение с участниците, които получават севеламеров карбонат като единствено средство в контролното рамо с активно вещество контрола (N = 78). Средната стойност по метода на LS (95 % CI) е -2,03 mg/dl (-2,21, -1,86) в групата на координационния комплекс железен цитрат в сравнение с -2,17 mg/dl (-2,51, -1,84) в групата на севеламеров карбонат; със средна стойност за разлика в лечението по метода на LS 0,14 mg/dl (95 % CI за разлика: -0,24, 0.52) Това е приблизително еквивалентно на средно понижение с -0,66 и -0,70 mmol/l съответно в групите на координационния комплекс железен цитрат и севеламер (разлика 0,04 mmol/l).

Вторичните крайни точки за ефикасност оценяват ефекта на координационния комплекс железен цитрат спрямо контролната група с активно вещество контрола (всички лечения) и

представляват промяната в серумния феритин спрямо изходното ниво до седмица 52 , в TSAT и в кумулативната употреба до седмица 52 на желязо интравенозно и ESA (средна дневна доза).

В 4-седмичната плацебо-контролирана фаза има повишение на серумния фосфор в групата, която е преминала към плацебо (средна стойност по метода на LS [95% CI] от изходно ниво на седмица 52, до седмица 56 с 1,86 mg/dl [1,57, 2,15]), и продължаващо намаляване в групата, която остава на координационен комплекс железен цитрат (-0,32 mg/dl [-0,61, -0,03]). Средната разлика в лечението по метода на LS е -2,18 (95 % CI за разлика: -2,59, -1,77), което е статистически значимо (p < 0,0001).

Резултатите от вторичните крайни точки са обобщени в таблицата по-долу.

Таблица 4: Обобщение на резултатите от вторичните крайни точки в проучване 3

Приложена е стратегия за секвенциален йерархичен анализ за първичните и вторичните крайни точки за ефикасност.

CI = доверителен интервал; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; TSAT = сатурация на трансферин; ESA = стимулиращо еритропоезата средство

[a] включва калциев ацетат, севеламеров карбонат или комбинация от тях; [б] модел ANCOVA, при който лечението е фиксиран ефект, а изходната стойност на проучването е ковариата; [в]

2-странен тест за рангова сума на Wilcoxon.

При post hoc анализ се наблюдава намаляване на серумния хемоглобин в продължение на

52 седмици и в двете терапевтични рамена (вж. таблицата по-долу), което е по-малко в рамото на координационен комплекс железен цитрат.

Таблица 5: Обобщение на резултатите по отношение на хемоглобина в проучване 3

CI = доверителен интервал; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка

[a] включва калциев ацетат, севеламеров карбонат или комбинация от тях; [б] стойностите могат да се изчислят до mmol/l, като се използва коефициент на преобразуване 0,6206; [в] модел ANCOVA, при който лечението е фиксиран ефект, а изходната стойност на проучването е ковариата; [

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с координационен комплекс на железен цитрат в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на желязодефицитна анемия при хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) с повишени серумни нива на фосфор (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Не са проведени официални фармакокинетични проучвания.

След перорално приложение разтворимото тривалентно желязо се редуцира от тривалентна до двувалентна форма чрез желязна редуктаза в стомашно-чревния (СЧ) тракт. След преминаване през ентероцитите в кръвта окисленото желязо циркулира, като се свързва с плазмения протеин трансферин. Разпределя се основно в черния дроб, далака, костната тъкан и се усвоява чрез включване в червените кръвни клетки.

Неабсорбираното желязо от координационния комплекс на железен цитрат взаимодейства с фосфата в СЧ тракт, за да образува фосфатен комплекс на железен цитрат — неразтворим комплекс, който се екскретира с изпражненията.

След абсорбция цитратът се превръща в бикарбонат в тъканите.