Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Orfadin 20 mg
Наследствена тирозинемия тип 1 (HT-1)
Orfadin е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти (във всички възрастови граници) с потвърдена диагноза наследствена тирозинемия тип 1 (HT-1) в комбинация с ограничаване на приема на тирозин и фенилаланин в хранителния режим.
Алкаптонурия (AKU)
Orfadin е показан за лечение на възрастни пациенти с алкаптонурия (AKU).
Дозировка
HT-1:
Лечението с нитисинон трябва да се започне и наблюдава от лекар, опитен в лечението на пациенти с HT-1.
Лечението на заболяването при всички генотипове трябва да започне възможно най-рано, за да се увеличи преживяемостта и да се избегнат усложнения като чернодробна недостатъчност, рак на черния дроб и бъбречни заболявания. Като допълнение към лечението с нитисинон се
изисква диета с ниско съдържание на фенилаланин и тирозин; това трябва да е последвано от постоянно наблюдение на аминокиселините в плазмата (вж. точки 4.4 и 4.8).
Начална доза при HT-1
Препоръчителната първоначална дневна доза при педиатричната популация и популацията на възрастните е 1 mg/kg телесно тегло, приложени перорално. Дозата нитисинон трябва да се адаптира индивидуално. Препоръчително е приложението да се прилага веднъж дневно.
Въпреки това, поради ограничените данни при пациенти с телесно тегло <20 kg, в тази популация пациенти се препоръчва общата дневна доза да се раздели на две приложения дневно.
Адаптиране на дозата при HT-1
При редовното проследяване е уместно да се наблюдават сукцинилацетонът в урината, стойностите на чернодробните функционални показатели и нивата на алфа-фетопротеин (вж. точка 4.4). Ако един месец след началото на лечението с нитисинон все още се открива сукцинилацетон в урината, дозата нитисинон трябва да се увеличи до 1,5 mg/kg телесно тегло/ден. На базата на оценка на всички биохимични показатели може да се наложи доза от 2 mg/kg телесно тегло/ден. Тази доза се счита като максимална доза за всички пациенти.
Ако биохимичният отговор е задоволителен, дозата трябва да се адаптира само според наддаването на телесно тегло.
В допълнение към горните изследвания, обаче, при започване на терапията, след преминаване от прилагане два пъти дневно към веднъж дневно, или при влошаване на състоянието, може да се наложи да се следят по-отблизо всички съответни биохимични показатели (т.е. – сукцинилацетон в плазмата, 5-аминолевулинат в урината (ALA) и дейността на еритроцитната порфобилиноген (ПБГ)-синтеза.
AKU:
Лечението с нитисинон трябва да се започне и наблюдава от лекар, опитен в лечението на пациенти с AKU.
Препоръчителната доза при популацията възрастни пациенти с AKU е 10 mg веднъж дневно.
Специални популации
Няма специални препоръки за дозата при лица в старческа възраст или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
HT-1: Препоръчителната доза в mg/kg телесно тегло е една и съща за деца и възрастни. Въпреки това, поради ограничените данни при пациенти с телесно тегло <20 kg, в тази популация пациенти се препоръчва общата дневна доза да се раздели на две приложения дневно.
AKU: Безопасността и ефикасността на Orfadin при деца на възраст от 0 до 18 години с AKU все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Капсулата може да се отвори и съдържанието да се суспендира в малко количество вода или диетична течна храна непосредствено преди приема.
Orfadin се предлага и под формата на перорална суспензия 4 mg/ml за педиатрични и други пациенти, които трудно преглъщат капсули.
Препоръчително е, ако лечението с нитисинон започне с приемане на храна, този режим да се поддържа постоянно, вижте точка 4.5.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Майките, приемащи нитисинон, не трябва да кърмят (вж. точки 4.6 и 5.3).
Посещения за проследяване трябва да се извършват на всеки 6 месеца; по-кратки интервали между посещенията се препоръчват в случай на нежелани събития.
Проследяване на плазмените нива на тирозина
Препоръчва се преди започване на лечението с нитисинон и след това редовно, поне веднъж годишно, да се извършва изследване на очите с биомикроскоп. Пациенти, при които се проявят проблеми със зрението по време на лечение с нитисинон, трябва незабавно да се консултира с офталмолог.
HT-1: Трябва да се установи дали пациентът се придържа към хранителния си режим и да се измери концентрацията на тирозин в плазмата. В случай че нивото на тирозин в плазмата е над 500 микромола/l трябва да се приложи още по-ограничаващ тирозина и фенилаланина хранителен режим. Не се препоръчва да се понижава концентрацията на тирозин в плазмата чрез намаляване или прекъсване на нитисинона, тъй като метаболитният дефект би могъл да доведе до влошаване на клиничното състояние на пациента.
AKU: При пациенти, които развиват кератопатии, трябва да се проследяват плазмените нива на тирозин. Трябва да се прилага диета с ограничен прием на тирозин и фенилаланин, за да се поддържа плазменото ниво на тирозин под 500 микромола/l. Освен това приложението на нитисинон трябва временно да се преустанови и може да се започне отново, когато симптомите отшумят.
Проследяване на чернодробната функция
HT-1: Чернодробната функция трябва да се проследява редовно чрез изследвания на чернодробните функционални показатели и образна диагностика на черен дроб. Препоръчва се също така да се наблюдават концентрациите на алфа-фетопротеин в серума. Повишаването на концентрацията на алфа-фетопротеин в серума може да е признак на неадекватно лечение.
Пациенти със повишаващ се алфа-фетопротеин или признаци за възли в черния дроб винаги трябва да се изследват за злокачествени образувания на черния дроб.
Проследяване на тромбоцитите и белите кръвни клетки (WBC)
Препоръчва се броят на тромбоцитите и белите кръвни клетки да се проследява редовно както при пациенти с HT-1, така и с AKU, тъй като по време на клинична оценка на HT-1 са установени няколко случая на обратима тромбоцитопения и левкопения.
Съпътстваща употреба с други лекарствени продукти
Нитисинон е умерен CYP 2C9 инхибитор. Следователно лечението с нитисинон може да доведе до повишени плазмени концентрации на съвместно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP 2C9. Лекуваните с нитисинон пациенти, които са на съпътстващо лечение с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, метаболизирани чрез CYP 2C9, като варфарин и фенитоин, трябва се проследяват внимателно. Може да се наложи адаптиране на дозата на съвместно прилаганите лекарствени продукти. (вж. точка 4,5).
Нитисинон се метаболизира in vitro чрез CYP 3A4 и затова може да се наложи адаптиране на дозата, когато нитисинон се прилага съвместно с инхибитори или индуктори на този ензим.
На базата на данни от едно клинично проучване за взаимодействията при приложение на 80 mg нитисинон в стационарно състояние, нитисинон е умерен инхибитор на CYP 2C9 (2,3-пъти увеличение на AUC на толбутамид), следователно лечението с нитисинон може да доведе до повишени плазмени концентрации на съвместно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP 2C9 (вж. точка 4.4).
Нитисинон е слаб индуктор на CYP 2E1 (30% намаление на AUC на хлорзоксазон) и слаб инхибитор на OAT1 и OAT3 (1,7-пъти увеличение на AUC на фуроземид), докато нитисинон не инхибира CYP 2D6 (вж. точка 5.2).
Не са извършвани официални проучвания с Orfadin твърди капсули за взаимодействия с храна. Нитисинонът, обаче, е приеман с храна при генериране на данни за ефикасност и безопасност. Затова се препоръчва, ако лечението с Orfadin (нитисинон) твърди капсули започне с приемане на храна, този режим да се поддържа постоянно, вижте точка 4.2.
Бременност
Няма достатъчно данни от употребата на нитисинон при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Orfadin не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с нитисинон. Нитисинон преминава през човешката плацента.
Кърмене
Не е известно дали нитисинон се eкскретира в кърмата. Проучванията при животни показват нежелани постнатални ефекти чрез експозиция на нитисинон в млякото. Ето защо майките, приемащи нитисинон, не трябва да кърмят, тъй като не може да се изключи риск за кърмачето (вж. точки 4.3 и 5.3).
Фертилитет
Липсват данни относно влиянието на нитисинон върху фертилитета.
Orfadin повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежеланите реакции по отношение на очите (вж. точка 4.8) могат да засегнат зрението. Ако зрението е засегнато, пациентът не трябва да шофира или да работи с машини до отзвучаване на събитието.
Обобщение на профила на безопасност
Чрез действието си нитисинон повишава нивата на тирозин при всички пациенти, лекувани с нитисинон. Поради това нежеланите реакции, засягащи очите, като конюнктивит, помътняване на роговицата, кератит, фотофобия и болки в очите, свързани с повишени нива на тирозин, са чести както при пациенти с HT-1, така и при такива с AKU. В популацията с HT-1 други чести нежелани реакции включват тромбоцитопения, левкопения и гранулоцитопения.
Ексфолиативен дерматит може да се прояви нечесто.
Списък с нежелани реакции, представен в таблица
Нежеланите реакции, изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA и абсолютна честота, са базирани на данни от клинични проучвания при пациенти с HT-1 и AKU и постмаркетинговата употреба при HT-1. По честотата се определят като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органeн клас по MedDRA | Честота при HT-1 | Честота при AKU1 | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Бронхит, пневмония | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Тромбоцитопения, левкопения, гранулоцитопения | |
| Нечести | Левкоцитоза | ||
| Нарушения на очите | Чести | Конюнктивит, помътняване на роговицата, кератит, фотофобия | |
| Много чести2 | Кератопатия | ||
| Чести | Много чести2 | Болка в очите | |
| Нечести | Блефарит | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нечести | Ексфолиативен дерматит, еритематозен обрив | |
| Нечести | Чести | Сърбеж, обрив | |
| Изследвания | Много чести | Много чести | Повишени нива на тирозин |
1Честотата се базира на едно клинично проучване при AKU.
2Повишените нива на тирозин са свързани с нежелана реакция, свързана с очите. Пациентите в проучването при AKU не са били на диета с ограничен прием на тирозин и фенилаланин.
Описание на избрани нежелани реакции
Лечението с нитисинон води до повишени нива на тирозин. Повишените нива на тирозин се свързват с нежелани реакции, свързани с очите, като например помътняване на роговицата и хиперкератотични лезии при пациенти с HT-1 и AKU. Ограничаването на тирозина и фенилаланина в диетата трябва да ограничи токсичността, свързана с този тип тирозинемия чрез понижаване на нивата на тирозина (вж. точка 4.4).
В клинични проучвания на HT-1 гранулоцитопенията рядко е била тежка (<0,5x109/l) и не е била свързана с инфекции. Нежеланите реакции, засягащи системо-органния клас по MedDRA
„Нарушения на кръвта и лимфната система”, са отминали по време на продължително лечение с нитисинон.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност при HT-1 е базиран главно върху педиатричната популация, тъй като лечението с нитисинон трябва да се започне веднага след диагностицирането на наследствена тирозинемия тип 1 (HT-1). Според клиничното проучване и постмаркетинговите данни няма индикации, че профилът на безопасност е различен при различните подгрупи в педиатричната популация или е различен от профила на безопасност при възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Поглъщането по невнимание на нитисинон от лица на нормален хранителен режим без ограничения на тирозин и фенилаланин води до повишени нива на тирозин. Повишените нива на тирозин се свързват с токсичност за очите, кожата и нервната система. Ограничаването на тирозина и фенилаланина в хранителния режим трябва да ограничи токсичността, свързана с този тип тирозинемия. Няма налична информация за специално лечение при предозиране.
Фармакологични свойства - Orfadin 20 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма; Разни продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX04.
Механизъм на действие
Нитисинон е конкурентен инхибитор на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназата, втората стъпка в метаболизма на тирозина. Чрез инхибиране на нормалния катаболизъм на тирозина при пациенти с HT-1 и AKU, нитисинон предотвратява натрупването на вредни метаболити след 4-хидроксифенилпируват диоксигеназата.
Биохимичният дефект при HT-1 е недостатъчност на фумарилацетоацетат хидролаза, който е крайният ензим от катаболитния път на тирозина. Нитисинон предотвратява натрупването на токсичните междинни продукти малеилацетоацетат и фумарилацетоацетат. Тези междинни продукти в противен случай се преобразуват в токсичните метаболити сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетонът инхибира синтеза на порфирин, което води до натрупване на 5-аминолевулинат.
Биохимичният дефект при AKU е недостатъчност на хомогентизат 1,2 диоксигеназа, третият ензим от катаболитния път на тирозина. Нитисинон предотвратява натрупването на вредния метаболит хомогентизинова киселина (HGA), който в противен случай води до охроноза на ставите и хрущялите и оттам до развитие на клиничните характеристики на заболяването.
Фармакодинамични ефекти
При пациенти с HT-1 лечението с нитисинон води до нормализиран метаболизъм на порфирин с нормална активност на еритроцитната порфобилиноген-синтаза и аминолевулинова киселина (5-аминолевулинат) в урината, намалено отделяне в урината на сукцинилацетон, увеличена концентрация на тирозин в плазмата и увеличено отделяне в урината на фенолни киселини.
Наличните данни от клинично проучване показват, че при повече от 90% от пациентите сукцинилацетонът в урината се нормализира през първата седмица от лечението. В урината или плазмата не трябва да се открива сукцинилацетон, когато дозата нитисинон е правилно адаптирана.
При пациенти с AKU лечението с нитисинон намалява натрупването на HGA. Наличните данни от едно клинично проучване показват понижение с 99,7% на HGA в урината и с 98,8% на HGA в серума след лечение с нитисинон в сравнение с нелекувани контролни пациенти след
12 месеца лечение.
Клинична ефикасност и безопасност при HT-1
Клиничното проучване е открито и неконтролирано. Честотата на прилагане в проучването е два пъти дневно. Вероятността за преживяемост след 2, 4 и 6 години лечение с нитисинон е обобщена в таблицата по-долу.
| Проучване NTBC (N=250) | |||
| Възраст при начало на лечението | 2 години | 4 години | 6 години |
| ≤ 2 месеца | 93% | 93% | 93% |
| ≤ 6 месеца | 93% | 93% | 93% |
| > 6 месеца | 96% | 95% | 95% |
| Общо | 94% | 94% | 94% |
Данните от едно проучване, използвано като историческа контрола (van Spronsen et al., 1994), показват следната вероятност за преживяемост.
| Възраст при начало на симптомите | 1 година | 2 години |
| < 2 месеца | 38% | 29% |
| > 2-6 месеца | 74% | 74% |
| > 6 месеца | 96% | 96% |
Установено е също така, че лечението с нитисинон води до намален риск от развитие на хепатоцелуларен карцином в сравнение с историческите данни от лечението само с ограничение в хранителния режим. Установено е, че ранното започване на лечението води до допълнително намаление на риска от развитие на хепатоцелуларен карцином.
2-, 4- и 6-годишната вероятност да не възникне хепатоцелуларен карцином по време на лечение с нитисинон за пациенти на възраст 24 месеца или по-малки в началото на лечението и за такива на възраст над 24 месеца в началото на лечението е показана в следната таблица:
| Проучване NTBC (N=250) | |||||||
| Брой пациенти на | Вероятност да не възникнехепатоцелуларен карцином (95% доверителен интервал) на | ||||||
| начало | 2 години | 4 години | 6 години | 2 години | 4 години | 6 години | |
| Всички | 250 | 155 | 86 | 15 | 98% | 94% | 91% |
| пациенти | (95; 100) | (90; 98) | (81; 100) | ||||
| Начална | 193 | 114 | 61 | 8 | 99% | 99% | 99% |
| възраст | (98; 100) | (97; 100) | (94; 100) | ||||
| ≤24 | |||||||
| месеца | |||||||
| Начална | 57 | 41 | 25 | 8 | 92% | 82% | 75% |
| възраст | (84; 100) | (70; 95) | (56; 95) | ||||
| >24 | |||||||
| месеца | |||||||
В едно международно проучване на пациенти с HT-1 на лечение само с ограничение в диетата е установено, че хепатоцелуларен карцином е диагностициран при 18% от всички пациенти на възраст 2 години и повече.
Проведено е проучване при 19 пациенти с HT-1 за оценяване на ФК, ефикасността и безопасността при прилагане веднъж дневно в сравнение с прилагане два пъти дневно. Липсват клинично важни разлики в НС или други оценки на безопасността между прилагането един и два пъти дневно. При пациентите липсват установими нива на сукцинилацетон (SA) в края на периода на лечение с прилагане веднъж дневно. Проучването показва, че приложението веднъж дневно е безопасно и ефикасно при пациенти от всички възрасти. Въпреки това, данните са ограничени при пациенти с телесно тегло <20 kg.
Клинична ефикасност и безопасност при AKU
Ефикасността и безопасността на 10 mg нитисинон веднъж дневно при лечение на възрастни пациенти с AKU са доказани в рандомизирано, заслепено за оценителя, без активна контрола, паралелногрупово, 48-месечно проучване при 138 пациенти (69 лекувани с нитисинон).
Първичната крайна точка е ефектът въру нивата на HGA в урината; след 12 месеца се наблюдава понижение с 99,7% след лечение с нитисинон в сравнение с нелекуваните контролни пациенти. Доказано е, че лечението с нитисинон има статистически значим положителен ефект върху cAKUSSI, пигментацията на очите, пигментацията на ушите, остеопенията на тазобедрената става и броя на гръбначните сегемнти с болка в сравнение с нелекуваните контроли. cAKUSSI е съставен скор, включващ пигментация на очите и ушите, камъни в бъбреците и простатата, аортна стеноза, остеопения, костни фрактури, руптури на сухожилия/ставни връзки/мускули, кифоза, сколиоза, подмяна на стави и други прояви на AKU. Следователно понижените нива на HGA при пациентите, лекувани с нитисинон, са довели до намаляване на процеса на охроноза и намалени клинични прояви, водещи до намаляване на прогресията на заболящването.
Има съобщения за по-висока честота на очни събития, като например кератопатия и болка в очите, инфекции, главоболие и увеличаване на теглото при пациенти, лекувани с нитисинон, отколкото при нелекувани пациенти. Кератопатията е довела до временно или трайно прекратяване на лечението при 14% от пациентите, лекувани с нитисинон, но е била обратима при спирането на нитисинон.
Липсват данни при пациенти на възраст >70 години.
Не са извършвани официални проучвания за абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането на нитисинон. При 10 здрави доброволци мъже, след прилагането на единична доза от капсули нитисинон (1 mg/kg телесно тегло) терминалният полуживот (медиана) на нитисинон в плазмата е 54 часа (граници от 39 до 86 часа). Популационен фармакокинетичен анализ е проведен на група от 207 пациенти с HT-1. Клирънсът и полуживотът са определени съответно на 0,0956 l/kg телесно тегло/ден и 52,1 часа.
In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми и кДНК-експресирани P450 ензими показват ограничен CYP 3A4-медииран метаболизъм.
На базата на данни от едно клинично проучване за взаимодействията при приложение на 80 mg нитисинон в стационарно състояние, нитисинон предизвиква 2,3-пъти повишение на AUC∞ на толбутамид, субстрат на CYP 2C9 , което е показателно за умерено инхибиране на CYP 2C9.
Нитисинон предизвиква приблизително 30% намаление на AUC∞ на хлорзоксазон, което е показателно за слаба индукция на CYP 2E1. Нитисинон не инхибира CYP 2D6, тъй като AUC∞ на метопролол не се повлиява от приложението на нитисинон. AUC∞ на фуроземид е увеличена 1,7-пъти, което е показателно за слабо инхибиране на OAT1/OAT3 (вж. точки 4.4 и 4.5).
Предвид извършени in vitro проучвания не се очаква нитисинон да инхибира CYP 1A2, 2C19, или 3A4-медиирания метаболизъм, или да индуцира CYP 1A2, 2B6 или 3A4/5. Не се очаква нитисинон да инхибира P-gp, BCRP или OCT2-медиирания транспорт. Не се очаква достигнатата при клинични условия плазмена концентрация да инхибира OATP1B1и OATP1B3 медиирания транспорт.
Фармацевтични данни - Orfadin 20 mg
Капсулно съдържимо
нишесте, прежелатинизирано (царевично)
Състав на капсулата желатин
титанов диоксид (E 171)
Печатно мастило
железен оксид, черен (E 172), шеллак
пропиленгликол амониев хидроксид
2 години
По време на срока на годност пациентът може да съхранява капсулите за еднократен период от 2 месеца (за 2 mg капсула) или 3 месеца (за 5 mg, 10 mg и 20 mg капсули) при температура под 25°C, след което продуктът трябва да се изхвърли.
Бутилка от HDPE (полиетилен с висока плътност) със защита от отваряне запушалка от LDPE (полиетилен с ниска плътност), съдържаща 60 капсули. Всяка опаковка съдържа 1 бутилка.