Conbriza 20 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Conbriza 20 mg
CONBRIZA е показан за лечение на постменопаузална остеопороза при жени с повишен фрактурен риск. Доказано е значително понижение на честотата на фрактури на прешлените. Не е установена ефикасността при фрактури на бедрената шийка.
При определяне избора на CONBRIZA или други видове лечение, включително естрогени, при конкретна постменопаузална жена трябва да се имат предвид менопаузалните симптоми, ефектите върху тъканите на матката и гърдите и сърдечно-съдовите рискове и ползи (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза CONBRIZA е една таблетка веднъж дневно по всяко време на деня, със или без храна (вж. точка 5.2).
Дози по-високи от 20 mg не се препоръчват, тъй като няма доказана по-висока ефикасност и по- високите дози може да доведат до допълнителен риск (вж.точка 5.1).
Трябва да се включи добавка от калций и/или витамин D към диетата, ако дневният прием е недостатъчен.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Базедоксифен не е оценяван достатъчно при пациенти с тежко бъбречно увреждане и затова трябва да се прилага с повишено внимание при тази група (вж. точки 4.4 и 5.2).
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на базедоксифен не са оценявани при пациенти с чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба при тази група (вж. точки 4.4 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на базедоксифен при педиатричната популация. Начин на приложение
Перорална употреба
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Настояща или минала анамнеза за случаи на венозна тромбоемболия, включително дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм и тромбоза на ретиналната вена.
CONBRIZA е показана за употреба само при жени след менопауза. Базедоксифен не трябва да се приема от жени в детеродна възраст (вж. точки 4.6 и 5.3).
Необяснимо маточно кръвотечение.
Пациенти с признаци или симптоми на ендометриален рак; безопасността му при тази група не е проучена достатъчно.
Не се препоръчва употребата на CONBRIZA при жени с повишен риск за венозен тромбоемболизъм. CONBRIZA се свързва с повишен риск от венозен тромбоемболизъм (ВТЕ). Най-висока честота на ВТЕ при клинични изпитвания е наблюдавана през първата година от лечението с относителен риск 2,69 в сравнение с плацебо. След 3 години относителният риск е 1,63, а след 5-годишен период на проучване относителният риск е 1,50; след 7 години относителният риск е 1,51 (вж. точки 4.8 и 5.1). Рисковите фактори, свързани със случаите на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при клиничните изпитвания, включват: напреднала възраст, затлъстяване, обездвижване, хирургична намеса, тежка травма и злокачествено образувание.
CONBRIZA трябва да се спре преди и по време на продължително обездвижване (напр. постоперативно възстановяване, продължително залежаване) и да се възобнови само след като пациентката стане изцяло амбулаторна. Освен това жените, приемащи CONBRIZA, трябва да бъдат посъветвани да се разхождат периодично по време на продължителни пътувания.
Базедоксифен не е проучван при жени преди менопауза. Безопасността му при жени преди менопауза не е установена и употребата му при тази популация не се препоръчва.
Няма никакви доказателства за пролиферация на ендометриума. Всяко маточно кръвотечение по време на терапията с CONBRIZA е неочаквано и трябва да се изяснява напълно.
Базедоксифен не е проучван при жени с нива на триглицеридите > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Той може да повиши серумните нива на триглицеридите и затова трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с известна хипертриглицеридемия (вж. точка 5.1).
Не е проучвана безопасността на CONBRIZA при пациенти с рак на гърдата. Липсват данни за едновременната употреба със средства, използвани за лечение на начален или напреднал рак на гърдата. Затова базедоксифен не се препоръчва за лечение или превенция на рак на гърдата.
Базедоксифен не е оценяван достатъчно при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Трябва да се подхожда с повишено внимание при тази група пациенти.
Пациентите с чернодробно увреждане показват 4,3 кратно повишение на площта под кривата (AUC) [средно] в сравнение с контроли. Не се препоръчва употребата при тази група (вж. точки 4.2 и 5.2).
Помощни вещества с известно действие
CONBRIZA съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени нарушения на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
В едно 30-дневно проучване базедоксифен увеличава концентрациите на хормон-свързващите глобулини, включително кортикостероид-свързващия глобулин (КСГ), глобулина, свързващ половите хормони (ГСПХ) и тироксин-свързващия глобулин (ТСГ).
Базедоксифен се метаболизира чрез ензима уридин дифосфо-глюкоронозилтрансфераза (uridine diphospate glucoronosyltransferase, UGT) в чревния тракт и в черния дроб (вж. точка 5.2).
Метаболизмът на базедоксифен може да се ускори чрез едновременна употреба на вещества, за които е известно, че индуцират UGT, като рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин, потенциално водещи до намаляване на концентрацията в кръвта на базедоксифен.
Базедоксифен претърпява малка или никаква обмяна, медиирана от цитохром P450 (CYP). Базедоксифен не индуцира и не инхибира действието на основните CYP изоензими. In vitro данни показват, че е малко вероятно базедоксифен да взаимодейства с едновременно прилаганите лекарствени продукти чрез CYP-медиирана обмяна.
Няма никакви значими фармакокинетични взаимодействия между базедоксифен и следните лекарствени продукти: ибупрофен, аторвастатин, азитромицин или антиацид, съдържащ алуминиев и магнезиев хидроксид. На базата на in vitro свързващите характеристики на базедоксифен с плазмени белтъци са малко вероятни лекарствени взаимодействия с варфарин, дигоксин и диазепам.
Бременност
CONBRIZA е предназначен за употреба само при жени след менопауза. Той е противопоказан при жени в детеродна възраст (вж. точка 4.3). Липсват данни за употребата на базедоксифен при бременни жени. Проучванията при зайци показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Кърмене
Не е известно дали базедоксифен се екскретира в човешката кърма. CONBRIZA е показана за употреба само при жени след менопауза (виж точка 4.3) и не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Проучванията при плъхове показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж.точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен.
CONBRIZA повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
При клиничните изпитвания се съобщава сънливост като нежелана реакция и пациентите трябва да бъдат посъветвани за потенциалния ефект върху способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите могат да имат зрителни симптоми като нарушена зрителна острота или замъглено зрение. Ако се появят такива симптоми, пациентите трябва да избягват шофиране или работа с машини, които изискват точно визуално възприятие, докато симптомите не отшумят или не получат медицински съвет, че това е безопасно.
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на CONBRIZA е оценена при две многоцентрови, двойно-слепи, рандомизирани, плацебо и активно контролирани фаза 3 изпитвания: 7 492 оценими жени след менопауза при едно тригодишно проучване за лечение на остеопороза (1 886 жени получават базедоксифен
20 mg; 1 872 жени получават базедоксифен 40 mg; 1 849 жени получават ралоксифен;
1 885 жени получават плацебо) и 1 583 оценими жени след менопауза при едно 2-годишно проучване за превенция на остеопорозата (321 жени получават базедоксифен 10 mg; 322 жени получават базедоксифен 20 mg; 319 жени получават базедоксифен 40 mg; 311 жени получават ралоксифен; 310 жени получават плацебо).
Повечето от нежеланите реакции, настъпващи по време на клиничните изпитвания, са леки до умерено тежки и не водят до спиране на терапията.
Най-честата лекарство-свързана нежелана реакция при двойно-слепите, рандомизирани проучвания са горещи вълни и мускулни спазми (включително схващания на долните крайници).
Табличен списък на нежеланите реакции
Данните за безопасността в следната таблица произтичат от клинични изпитвания и от докладване в постмаркетинговия период.
Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани в следните честоти: много чести (≥1/10); Чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Нарушения наимунната система | Свръхчувствителност | |||
| Нарушения нанервната система | Сънливост | |||
| Нарушения на очите | Тромбоза на ретиналната вена* | Зрителни нарушения/ Събития отстрана на очите# | ||
| Сърдечни нарушения | Палпитации | |||
| Съдови нарушения | Горещи вълни | Дълбока венозна тромбоза*, повърхностентромбофлебит | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Белодробен емболизъм* | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Сухота в устата | |||
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Уртикария, обрив, сърбеж | |||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Мускулни спазми (включва крампи надолните крайници) | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток | |||
| Изследвания | Повишени триглицериди в кръвта, увеличена аланин аминотрансфераз а, повишена аспартатаминотрансфераз а. |
Описание на избрани нежелани реакции
*При проучването за лечение на остеопороза при 7 492 оценими лица (средна възраст = 66 години) лекуваните с базедоксифен жени имат повишен риск от венозен тромбемболизъм (дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм и тромбоза на ретиналната вена). Честотата на 1 000 пациентогодини през 3-годишния период на проучването е 2,86 в групата на 20 mg базедоксифен и 1,76 при тази на плацебо, а през 5-годишния период на проучване е 2,34 при групата с базедоксифен 20 mg и 1,56 в плацебо групата. Честотата за 1 000 пациентогодини през 7-годишния период на проучване е 2,06 в групата с базедоксифен 20 mg и 1,36 в плацебо
групата. Честотата на ВТЕ е най-висока през първата година с относителен риск 2,69. След 3 години относителният риск е 1,63, а след 5-годишен период на проучване относителният риск е 1,50. След 7-годишен период на проучване относителният риск е 1,51 (вж.точка 5.1). Могат да настъпят също други тромбоемболични събития.
#Има постмаркетингови съобщения за събития от страна на очите, различни от тромбоза на ретиналната вена. Тези съобщения включват намалена зрителна острота, замъглено зрение, фотопсия, дефект на зрителното поле, увреждане на зрението, сухота в окото, оток на клепача, блефароспазъм, болка в окото и подуване на окото. Причината за тези събития е неизвестна.
Ако се появят симптоми от страна на очите, пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Conbriza 20 mg
Фармакотерапевтична група: Полови хормони и модулатори на половата система, селективни модулатори на естрогенните рецептори; ATC код: G03XC02.
Механизъм на действие
Базедоксифен принадлежи към клас съединения, известни като селективни модулатори на естрогенните рецептори (СМЕР). Базедоксифен действа и като агонист на естрогенните рецептори, и/или като антагонист, в зависимост от вида клетки и тъкани и от таргетните гени. Базедоксифен понижава костната резорбция и понижава стойностите на биохимичните маркери на костната обмяна до пременопаузални граници. Тези ефекти върху костното ремоделиране водят до повишение на минералната костна плътност (МКП), което от своя страна допринася за понижение на риска за фрактури. Базедоксифен действа основно като естроген-рецепторен антагонист в тъканите на матката и гърдата.
Клинична ефикасност
Ефикасността на базедоксифен е установена при две многоцентрови, двойно-слепи, рандомизирани, плацебо и активно контролирани фаза 3 изпитвания: 3-годишно проучване за лечение на остеопороза и 2-годишно проучване за превенция на остеопороза.
Проучване на лечение на остеопороза
При проучването за лечение на остеопороза 7 492 жени след менопауза (средна възраст 66 години; граници от 50 до 85 години и средно време след настъпване на менопаузата от 19,5 години) получават базедоксифен (20 или 40 mg дневно), ралоксифен (60 mg дневно) или плацебо за оценка на честотата на нови фрактури на прешлените за 3 години (3-годишно основно проучване). Тригодишното основно проучване е разширено два пъти с две двугодишни двойно-слепи, плацебо-контролирани разширения, което води до обща
продължителност на лечението 7 години (7-годишно проучване). Общо 3 146 пациенти продължават в първото 2-годишно разширение на проучването (базедоксифен 20 mg: n=1 047, базедоксифен 40/20 mg: n=1 041, плацебо: n=1 058). Дозата базедоксифен 40 mg е понижена до 20 mg след около 4 години. Групата с ралоксифен е прекратена през първото 2-годишно разширение. Общо 1 732 пациенти продължават във второто 2-годишно разширение (базедоксифен 20 mg: n=560, базедоксифен 40/20 mg: n=582, плацебо: n=590). Всички пациенти е трябвало да получават 1 200 mg калций и 400 IU витамин D дневно.
Това проучване включва главно пациенти от бялата раса (87,3%), които имат остеопороза без изходна фрактура на прешлените (МКП T-скор в лумбалните прешлени [ЛП] или шийката на бедрената кост [ШБК] между -2,5 и -4,0) или имат остеопороза с поне 1 лека изходна фрактура на прешлените. Средните ЛП и ШБК T-скорове в началото са съответно -2,4 и -1,7.
Има значително понижение на честотата на нови фрактури на прешлените след 3 години лечение с базедоксифен 20 mg (42%), базедоксифен 40 mg (37%) и ралоксифен 60 mg (42%) в сравнение с плацебо. Понижението в честотата на фрактури на прешлените е сходно между лечебните групи на базедоксифен и ралоксифен. Лечебният ефект е сходен между тези със и без преобладаващи фрактури на прешлените (Таблица 1).
Таблица 1: Ефект на базедоксифен върху риска от фрактури на прешлените след 3 години лечение
| Брой пациенти Базедоксифен Плацебо20 mg | Понижение на абсолютнияриск | Понижение на относителния риск (95%ДИ) | |
| Общ брой пациенти | n=1 724 n=1 741 | ||
| Брой (%)a пациенти с нова фрактура на прешлените | 35 (2,34%) 59 (4,07%) | 1,73% | 42%b (11%, 62%) |
| Пациенти без изходна фрактура | n=757 n=760 | ||
| Брой (%)a пациенти с ≥1 нова фрактура на прешлените | 13 (1,98%) 20 (3,13%) | 1,15% | 35%c |
| Пациенти с ≥1 изходна фрактура | n=967 n=981 | ||
| Брой (%)a пациенти с ≥1 нова фрактура на прешлените | 22 (2,63%) 39 (4,80%) | 2,17% | 45%d (6%, 68%) |
a изчислени честоти по Kaplan-Meier
b p-стойност=0,015
c p-стойност =0,22
d p-стойност =0,035
След 5-годишно лечение, честотата на нови фрактури на прешлените остава по-ниска в групата с базедоксифен 20 mg (4,49%) в сравнение с плацебо (6,82%) с понижаване на относителния риск с 36% (p=0,014).
След 7-годишно лечение, честотата на нови фрактури на прешлените остава по-ниска в групата с базедоксифен 20 mg (7,64%) в сравнение с плацебо (9,90%) с понижаване на относителния риск с 30% (p=0,022).
Честотата на невертебралните свързани с остеопороза фрактури е сходна между групите на базедоксифен 20 mg (5,68%), ралоксифен 60 mg (5,87%) и плацебо (6,26%). При post-hoc анализа се определя вероятността за фрактура на 10-та година като индекс за изходен риск за фрактури. Средната вероятност за фрактура на 10-та година за голяма остеопоротична фрактура за цялата група по проучването е 11%. При пациентите, лекувани с базедоксифен, честотата на фрактурите е свързана с изходния риск за фрактури: колкото по-висок е рискът за фрактури, толкова по-голяма е ползата от лечението с базедоксифен. При пациентите с 16% или повече риск за фрактура на 10-та година базедоксифен е свързан със значително понижение на риска за всякакви клинични фрактури.
При post-hoc анализа относителният риск за невертебрални фрактури при пациентите, лекувани с базедоксифен, се понижава с нарастване на вероятността за фрактури. При пациентите с вероятност за фрактури от 20% или повече (n = 618) рискът за невертебрални фрактури при пациентите, лекувани с базедоксифен, се понижава с 55% (95% ДИ: 18-76) в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти.
Повишението на ЛП МКП в сравнение с плацебо при базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg е значително на 6-ия месец (съответно 1,02% и 1,29%) и се поддържа за 3 години (съответно 1,32% и 2,08%). Ефектът на базедоксифен върху МКП на други части от скелета е сходен.
Повишението на МКП в сравнение с плацебо остава статистически значимо за всички части от скелета през тези 5 години лечение с базедоксифен. След 7 години лечение с базедоксифен повишението на МКП в сравнение с плацебо остава статистически значимо за шийката на фемура, трохантера и тазобедрената става. Повишението спрямо изходната МКП за лумбалните прешлени за 7 години при групата на базедоксифен 20 mg не е статистически по-голямо отколкото в групата на плацебо.
Изисква се спиране от проучването, когато настъпи ексцесивна загуба на костно вещество или случайни фрактури на прешлени. Това спиране е статистически значимо по-често при групата на плацебо (4,0%) отколкото групите на базедоксифен 20 mg (2,8%) или ралоксифен 60 mg (2,1%).
Проучване за превенция на остеопороза
Проучването върху превенцията (1 583 пациенти; средна възраст 58 години; среден брой години след настъпване на менопаузата – 11) сравнява ефектите върху МКП на базедоксифен (10, 20 или 40 mg дневно), ралоксифен (60 mg дневно) и плацебо. Всички пациенти получават добавка от калций ежедневно, като повечето получават 600 mg калций (напр. Caltrate™) дневно, докато някои получават до 1 200 mg дневно. Това проучване включва пациенти, които са имали ЛП или ШБК МКП T-скор не по-нисък от -2,5. Медианата на T-скора варира от -0,6 до -1,4 в зависимост от частта от скелета.
МКП е запазена при пациентите, лекувани с базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg, докато при пациентите, получаващи плацебо, се наблюдава значителна загуба на МКП. Повишението на ШП МКП при базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg в сравнение с плацебо е значимо на 6-ия месец (съответно 1,14% и 1,26%) и се поддържа за 2 години (съответно 1,41% и 1,49%). Ефектът на базедоксифен върху МКП на други части от скелета е сходен.
Клинична безопасност
Оценка на костната хистоморфометрия и костната обмяна
При проучването за лечение на остеопороза при 7 492 жени в постменопауза (средна възраст = 66 години) са взети 121 костни биопсии от илиачния гребен след приложение на флуорохромен маркер при пациенти от групите на базедоксифен, ралоксифен и плацебо (базедоксифен 20 mg
= 28; базедоксифен 40 mg = 29, ралоксифен 60 mg = 32, плацебо = 32) след приблизително 2 или 3 години лечение. Хистологичната оценка на костните биопсии от всички лечебни групи показва образуване на нормална ламеларна кост при всички лекувани пациенти. Липсват доказателства за остеомалация, перитрабекулна или костномозъчна фиброза, клетъчна
токсичност или калус във всички костни биопсии при всички лечебни групи. Хистоморфометричната оценка показва нормална минерализация поради наличието на нормална остеоидна дебелина, нормални лаг време на минерализация и скорост на минерално отлагане.
При проучването за лечение на остеопороза лечението с базедоксифен 20 mg и ралоксифен
60 mg води до значимо понижение на серумните маркери за костна резорбция (C-телопептид) и костообразуване (остеокалцин) в сравнение с плацебо, което показва понижение на костната обмяна. При терапията с базедоксифен се наблюдават медиани на пониженията спрямо изходното ниво от повече от 25% за C-телопептида и остеокалцин. Сходни понижения на скоростта на костната обмяна се наблюдават и при проучването за превенция на остеопорозата.
Ефекти върху липидната обмяна и сърдечно-съдовата система
При проучването за лечение на остеопороза след 3 години лечение базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg показват значими понижения на общия серумен холестерол, холестерола, свързан с липопротеините с ниска плътност (LDL), и значимо повишение на холестерола, свързан с липопротеините с висока плътност (HDL), в сравнение с плацебо. Медианата на процентната промяна спрямо изходното ниво на общия холестерол, LDL холестерола и HDL холестерола с базедоксифен 20 mg е съответно –3,75%, –5,36% и 5,10% и е сходна с наблюдаваната при ралоксифен 60 mg. Ефектът върху триглицеридите в групите на базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg е сходен с плацебо. Този липиден профил се поддържа през седемте години на лечение. Лечебният ефект върху липидите е сходен при проучването за превенция на остеопорозата. Клиничното значение на тези промени не е установено.
При изпитването за лечение на остеопороза при 7 492 пациенти (средна възраст = 66 години) лекуваните с базедоксифен жени имат повишен риск от ВТЕ (дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм и тромбоза на ретиналната вена)(вж.точка 4.8). Най-високата честота на ВТЕ за 1 000 пациентогодини проследяване е наблюдавана през първата година: 4,64 за групата с базедоксифен 20 mg и 1,73 за плацебо групата (относителен риск 2,69). Честотата за 1 000 пациентогодини на третата година е 2,86 за групата с базедоксифен 20 mg и 1,76 за плацебо групата (относителен риск 1,63). Честотата за 1 000 пациентогодини на петата година е 2,34 за групата с базедоксифен 20 mg и 1,56 за плацебо групата (относителен риск 1,50). След 7 години честотата за 1 000 пациентогодини е 2,06 за групата с базедоксифен 20 mg и 1,36 за плацебо групата (относителен риск 1,51).
Мозъчно-съдови ефекти
При 3-годишното основно проучване честотата за 1 000 пациентогодини на исхемични инсулти е подобна между групите с базедоксифен 20 mg (1,98) и плацебо (2,2) и по-висока при групата с 40 mg базедоксифен (2,72). Честотата за 1 000 пациентогодини на транзиторни исхемични атаки (ТИА) е подобна между групите с базедоксифен 20 mg (1,1) и плацебо (0,88) и по-висока при групата с 40 mg базедоксифен (1,59).
След 5-годишно лечение честотата за 1 000 пациентогодини на исхемични инсулти е подобна между групите с 20 mg базедоксифен (1,87) и плацебо (2,02). Честотата за 1 000 пациентогодини на транзиторни исхемични атаки (ТИА) е по-висока при групата с базедоксифен 20 mg (0,94) в сравнение с плацебо (0,62).
След 7-годишно лечение честотата за 1 000 пациентогодини на исхемични инсулти е еднаква между групите с 20 mg базедоксифен (1,78) и плацебо (1,78). Честотата за 1 000 пациентогодини на транзиторни исхемични атаки (ТИА) е по-висока при групата с базедоксифен 20 mg (0,96) в сравнение с плацебо (0,55).
Ефекти върху матката
При проучването за лечение на остеопороза трансвагиналната ехография (ТВЕ) показва минимални промени в дебелината на ендометриума при групите, лекувани с плацебо (-0,08 mm,
n=131), базедоксифен 20 mg (-0,07 mm, n=129) и ралоксифен 60 mg (0,16 mm, n=110), след 2 години. На третата година няма случаи на ендометриален рак и има 1 случай (0,1%) на ендометриална хиперплазия при лицата, лекувани с базедоксифен 20 mg. Има 1 случай (0,1%) на ендометриален рак, 1 случай на сарком (0,1%) и 1 случай (0,1%) на хиперплазия на ендометриума при пациентите, лекувани с ралоксифен 60 mg. Има 3 случая (0,2%) на ендометриален рак и 1 случай (0,1%) на хиперплазия на ендометриума в групата на плацебо. Полипи на ендометриума се диагностицират при 10 пациенти в лечебните групи на базедоксифен 20 mg, 17 пациенти на ралоксифен 60 mg и 11 пациенти на плацебо за 36 месеца.
След 5-годишно лечение дебелината на ендометриума при групата с базедоксифен 20 mg не се променя и остава подобна на тази при плацебо групата. Няма случаи на карцином на ендометриума при групата с базедоксифен 20 mg в сравнение с 6 случая в плацебо групата (р<0,05).
След 7-годишно лечение дебелината на ендометриума при групата с базедоксифен 20 mg не се променя и остава подобна на тази при плацебо групата. Няма случаи на карцином на ендометриума при групата с базедоксифен 20 mg в сравнение със 7 случая в плацебо групата (р<0,008).
При проучването за превенция на остеопорозата ТВЕ показва минимални промени спрямо изходното ниво в дебелината на ендометриума в групите, лекувани с плацебо (-0,24 mm, n=154), базедоксифен 20 mg (-0,06 mm, n=158) и ралоксифен 60 mg (0,01 mm, n=154) след 2 години. Не се откриват случаи на хиперплазия или рак на ендометриума при пациентите, лекувани с базедоксифен или ралоксифен.
Ефекти върху гърдите
При проучването за лечение на остеопороза честотата на свързаните с гърдите нежелани реакции в групата на базедоксифен е сходна с плацебо на третата година. Има 5 случая на рак на гърдата на 4 591 човекогодини проследяване в групата на базедоксифен 20 mg (1,09 на
1 000), 7 случая на рак на гърдата на 4 526 човекогодини проследяване в групата на ралоксифен 60 mg (1,55 на 1 000) и 8 случая на рак на гърдата на 4 604 човекогодини проследяване в групата на плацебо (1,74 на 1 000). След 5-годишно лечение са регистрирани 9 случая на рак на гърдата при групата с базедоксифен 20 mg (1,40 за 1 000 пациентогодини) и 10 случая в
плацебо групата (1,56 за 1 000 пациентогодини). След 7-годишно лечение са регистрирани 13 случая на рак на гърдата при групата с базедоксифен 20 mg (1,78 за 1 000 пациентогодини) и 11 случая в плацебо групата (1,50 за 1 000 пациентогодини).
При проучването за превенция на остеопорозата честотата на свързаните с гърдата нежелани реакции (чувствителност на гърдите, болка, рак на гърдата, доброкачествена неоплазия на гърдата) в групите на базедоксифен 20 mg и ралоксифен 60 mg е сходна с плацебо.
При проучване плътността на гърдата, спомагателно проучване към проучването за лечение на остеопороза, 444 жени след менопауза (средна възраст = 59 години) с остеопороза, от всички 4 групи с лечение, са били прегледани за мамографски промени в плътността на гърдите за 24 месеца. Средните промени в мамографската плътност на гърдата в групата с базедоксифен
20 mg са били понижени в сравнение с изходните (-1,45 процентни пункта, р<0,05), докато в плацебо групата не са наблюдавани промени (-0,15 процентни пункта).
Ефекти върху злокачествени заболявания на щитовидната жлеза и яйчниците
В проучването за лечение на остеопороза при 7 492 жени в постменопауза (средна възраст 66 години), сред 1 886 участници лекувани с базедоксифен (20 mg) е имало 5 случая на рак на щитовидната жлеза (0,69 на 1 000), а сред 1 885 участници приемащи плацебо е имало 1 случай на рак на щитовидната жлеза (0,14 на 1 000) след 7 години лечение. Не е имало случаи на рак на щитовидната жлеза при групата на лечение с 40 mg до 5 години.
В проучването за лечение на остеопороза при 7 492 жени в постменопауза (средна възраст 66 години), сред 1 886 участници лекувани с базедоксифен (20 mg) е имало 5 случая на рак на яйчниците (0,69 на 1 000), а сред 1 885 участници приемащи плацебо е имало 0 случая на рак на яйчниците след 7 години лечение. Имало е един случай на рак на яйчниците при групата на лечение с 40 mg до 5 години.
Средните фармакокинетични параметри на базедоксифен след многократни дози при здрави жени в постменопауза, които са от амбулаторни практики и при които менопаузата е настъпила или естествено, или са претърпели двустранна оофоректомия, са обобщени в Таблица 2.
Таблица 2. Средни ± СО фармакокинетични параметри на базедоксифен (n=23)
| Cmax (ng/ml) | tmax (часа) | t½ (часа) | AUC(ng🞄час/ml) | Cl/F(l/час/kg) | |
| Многократна доза20 mg/ден | 6,2 ± 2,2 | 1,7 ± 1,8 | 28 ± 11 | 82 ± 37 | 4,1 ± 1,7 |
Абсорбция
Базедоксифен се абсорбира бързо с tmax от приблизително 2 часа и показва линейно повишение на плазмените концентрации за еднократните дози от 0,5 mg до 120 mg и многократните ежeдневни дози от 1 mg до 80 mg. Абсолютната бионаличност на базедоксифен е приблизително 6%.
Когато единичните дози от 20 mg базедоксифен се прилагат с храни с високо съдържание на мазнини, Cmax и AUC се повишават със съответно 28% и 22%. Едно допълнително проучване, оценяващо ефектите на стандартизирано меню с умерено съдържание на мазнини върху фармакокинетиката на базедоксифен в равновесно състояние, показва 42% и 35% повишение в съответно Cmax и AUC, когато 20 mg базедоксифен се прилагат с храната. Тъй като тези промени не се приемат за клинично значими, базедоксифен може да се прилага независимо от храненето.
Разпределение
След интравенозното приложение на доза от 3 mg базедоксифен обемът на разпределение е 14,7 ± 3,9 l/kg. Базедоксифен е свързан в голяма степен (98% - 99%) с плазмените протеини in vitro.
Биотрансформация
Метаболитното разграждане на базедоксифен при жени след менопауза е определенo след перорално приложение на 20 mg радиоизотопно маркиран базедоксифен. Базедоксифен се метаболизира в голяма степен при жените. Глюкуронидирането е основният метаболитен път. Има малко или няма никакви данни за медииран от цитохром P450 метаболизъм.
Базедоксифен-5-глюкуронид е основният метаболит в циркулацията. Концентрациите на този глюкуронид са приблизително 10 пъти по-високи от тези на непромененото активно вещество в плазмата.
Елиминиране
Базедоксифен се елиминира с полуживот от приблизително 30 часа. Равновесните концентрации се достигат към втората седмица на еднократно дневно приложение. Привидният перорален клирънс на базедоксифен е приблизително 4 до 5 l/час/kg. Главният път на екскреция на радиоактивно маркирания базедоксифен е с фецеса, а по-малко от 1% от дозата се елиминира в урината.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Разпределението на единична доза от 20 mg базедоксифен е сравнено при пациенти с чернодробно увреждане [Child-Pugh клас A (n=6), B (n=6) и C (n=6)] и пациенти с нормална чернодробна функция (n=18). Пациентите с чернодробно увреждане показват средно 4,3-кратно повишение на AUC в сравнение с контроли. Безопасността и ефикасността не са оценявани допълнително при пациенти с чернодробна недостатъчност. Не се препоръчва употребата при тази група пациенти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
Има ограничени клинични данни (n=5) при пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане (CrCl < 50 ml/min). При тези пациенти е прилагана единична доза от 20 mg базедоксифен. Пренебрежими количества базедоксифен се елиминират в урината. Увредената бъбречна функция показва малко или никакво влияние върху фармакокинетиката на базедоксифен и не се налага никаква корекция на дозата.
Пациенти в старческа възраст
Фармакокинетиката на единичната доза от 20 mg базедоксифен е оценена при 26 здрави жени след менопауза. В сравнение с жените на възраст от 51 до 64 години (n=8) жените на възраст от 65 до 74 години (n=8) показват средно 1,5-кратно повишение на AUC, а жените >75-годишна възраст (n=8) показват 2,3-кратно повишение на AUC. Това повишение вероятно не се дължи на възрастови промени в чернодробната функция. Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на базедоксифен не е проучвана при педиатрична популация.
Расова принадлежност
Не се наблюдават фармакокинетични различия между етническите групи.
Фармацевтични данни - Conbriza 20 mg
Ядро на таблетката Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Натриев нишестен гликолат
Натриев лаурилсулфат
Колоиден безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат
Аскорбинова киселина
Филмово покритие Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол 400
PVC/Aclar блистери от 7, 28, 30, 84 и 90 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.