Xolremdi 100 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xolremdi 100 mg
Xolremdi е показан при пациенти на възраст 12 години и повече за лечение на WHIM синдром (брадавици, хипогамаглобулинемия, инфекции и миелокатексис) за увеличаване на броя на зрелите неутрофили и лимфоцитите в кръвообращението.
Лечението трябва да се започва само от лекари специалисти с опит в диагностицирането или лечението на имунни дефицити.
Дозировка
Препоръчителната доза е:
-
При тегло над 50 kg: 400 mg (четири капсули по 100 mg) перорално веднъж дневно на празен стомах без прием на храна през нощта и най-малко 30 минути преди хранене.
-
При тегло по-малко от или равно на 50 kg: 300 mg (три капсули по 100 mg) перорално веднъж дневно на празен стомах без прием на храна през нощта и най-малко 30 минути преди хранене.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, следващата доза трябва да се приеме според графика. Пациентът не трябва да взема двойна доза, за да компенсира пропуснатата доза.
Промени на дозата
Съпътстващо приложение на Xolremdi със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 Когато се използва съпътстващо със силен инхибитор на CYP3A4, дневната доза трябва да се намали на 200 mg.
Когато се използва съпътстващо с умерен инхибитор на CYP3A4, за нежелани реакции на Xolremdi, които могат да бъдат свързани с повишаване на експозицията на мавориксафор, трябва да се проследява по-често (вж. точка 4.5), а дневната доза Xolremdi трябва да се намалява постепенно със 100 mg, според клиничната необходимост, но не до доза по-малка от 200 mg.
Съпътстващо приложение на Xolremdi с инхибитори на P-gp
Когато се използва съпътстващо с инхибитор на P-gp, за нежелани реакции на Xolremdi, които могат да бъдат свързани с повишаване на експозицията на мавориксафор, трябва да се проследява по-често (вж. точка 4.5), а дневната доза Xolremdi трябва да се намалява постепенно със 100 mg, според клиничната необходимост, но не до доза по-малка от 200 mg.
Специални популации
Риск от удължаване на QTc интервала
При пациенти с рискови фактори за удължаване на QTc интервала и/или при съпътстващо приложение с лекарствен продукт с известен потенциал за удължаване на QTc интервала е необходима оценка и проследяване на QTc интервала (вж. точка 4.4). Ако е необходимо намаляване на дозата, дневната доза трябва да се намалява постепенно със 100 mg, но не до доза по-малка от 200 mg. Може да се наложи преустановяване на приема на Xolremdi (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Има ограничени данни за пациенти на възраст 65 години и повече.
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на Xolremdi не са установени при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 15 до по-малко от 30 ml/min) или терминален стадий на бъбречна болест (креатининов клирънс по-малко от 15 ml/min). Не се препоръчва приложение на Xolremdi при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, включително при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Xolremdi не са установени при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (скор по скалата на ChildPugh ≥ 7). Xolremdi не се препоръчва за употреба при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Xolremdi при деца на възраст от 2 до 11 години все още не са установени. Липсват данни.
Xolremdi не трябва да се използва при деца на възраст < 2 години, тъй като експозицията на мавориксафор може да причини дефекти в развитието (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
Xolremdi е за перорално приложение.
Капсулата трябва да се приема на празен стомах без прием на храна през нощта и най-малко 30 минути преди хранене. Вижте точка 5.2.
Капсулите трябва да се поглъщат цели и не трябва да се отварят, чупят или дъвчат, за да се гарантират ефикасността и стабилността на продукта.
Репродуктивна токсичност
Въз основа на своя механизъм на действие мавориксафор може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена (вж. точки 4.3, 4.6 и 5.3).
При пациентки с детероден потенциал, които е възможно да забременеят, трябва да се провери статусът по отношение на бременност преди започване на лечение с Xolremdi. Пациентките с детероден потенциал трябва да избягват забременяване, като използват ефективен метод за контрацепция (напр. двойнобариерна контрацепция) по време на лечение с Xolremdi и в продължение на три седмици след последната доза (вж. точки 4.6 и 5.3).
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презервативи по време на полов акт, докато приемат Xolremdi и най-малко три седмици след спиране на лечението.
Ако по време на бременност е възникнала експозиция на мавориксафор, пациентката трябва незабавно да се свърже със своя лекар и лечението с мавориксафор да се преустанови.
За да се помогне на медицинските специалисти (МС) и пациентите да сведат до минимум потенциалния риск от ембриофетална токсичност, на МС с опит в лечението на WHIM синдром ще бъде раздадено ръководство за МС, а в опаковката на продукта ще бъде предоставена карта на пациента.
Удължаване на QTc интервала
Мавориксафор причинява зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала (вж. точка 5.1). Съпътстващото приложение на Xolremdi с други продукти, които удължават QTc интервала, може да доведе до по-голямо удължаване на QTc интервала и нежелани реакции, свързани с удължаване на QTc интервала, включително torsade de pointes, други сериозни аритмии и внезапна смърт.
Всички рискови фактори за удължаване на QTc интервала, които могат да бъдат променени, трябва да бъдат коригирани, а QTc интервалът трябва да се оцени на изходно ниво и да се следи по време на лечението, както е клинично показано при пациенти с рискови фактори за удължаване на QTc интервала (напр. застойна сърдечна недостатъчност, синдром на удължен QT интервал, хипокалиемия) или приемащи съпътстващи лекарствени продукти, които увеличават експозицията на мавориксафор и/или активни вещества с известен потенциал за
удължаване на QTc интервала. Може да се наложи намаляване на дозата на Xolremdi (вж. точка 4.2).
Пациенти без потвърдени варианти на гена CXCR4
Ефикасността и безопасността на Xolremdi не са установени при пациенти с WHIM синдром, които не са носители на патогенни варианти на CXCR4.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на твърда капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Информацията за лекарствените взаимодействия на Xolremdi с потенциални съпътстващи лекарствени продукти е обобщена в Таблица 1, Таблица 2 и Таблица 3.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Таблица 1: Ефект на Xolremdi върху други лекарствени продукти (примерите включват, но не се ограничават до)
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарството. Средно съотношение (90% доверителен интервал) заaAUC, Cmax, Cmin | Препоръка относно едновременно приложение с Xolremdi |
| Субстрати на CYP2D6 | ||
| напр. декстрометорфан, кодеин, трамадол | Декстрометорфанб↑ Cmax 6,5 пъти (от 5,1 до 8,3)↑ AUC 9 пъти (от 6,5 до 12,3) | Мавориксафор е инхибитор на CYP2D6. Съпътстващото приложение на Xolremdi с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP2D6, е противопоказана (вж. точка 4.3).След прекратяване на приема на мавориксафор инхибиторният ефект върху CYP2D6 може да продължи; преди започване на лечение с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP2D6, трябва да се обмисли период на очистване в продължение на приблизително 30 дни(съответстващ на 9 полуживота). |
| Субстрати на CYP3A4 | ||
| напр. мидазолам, алпразолам, еверолимус, телитромицин, телапревир, церитиниб, рибоциклиб, атазанавир | Мидазоламб↑ Cmax 1,1 пъти (от 1,0 до 1,3)↑ AUC 1,7 пъти (от 1,4до 2,1) | Мавориксафор е инхибитор на CYP3A4. Когато се използва съпътстващо със субстрати на CYP3A4, при които минимални промени в концентрацията на субстрата могат да доведат до сериозни нежелани реакции, за нежелани реакции, свързани съссубстрата на CYP3A4, трябва да се проследява по-често. |
| Субстрати на P-gp | ||
| дигоксин | Дигоксинв↑ Cmax 1,5 пъти (от 1,3 до 1,8)↑ AUC 1,6 пъти (от 1,4 до 1,9) | Когато Xolremdi се използва съпътстващо с дигоксин, серумните концентрации на дигоксин трябва да се измерят преди започване на съпътстващо приложение на Xolremdi и проследяването на серумните концентрации на дигоксин трябва да продължи, както е препоръчано в КХПна дигоксин. |
| Други субстрати на P-gpнапр. дабигатран етексилат, едоксабан, фексофенадин | Взаимодействието не е проучвано. | Когато Xolremdi се използва съпътстващо с други субстрати на P-gp, при които минимални промени в концентрацията на субстрата могат да доведат до сериозни нежелани реакции, за нежелани реакции, свързани съссубстрата на P-gp, трябва да се проследява по-често. |
| Субстрати на OCT2/MATE1 | ||
| метформин | Метформинг↓ Cmax с 35% (от 17 до 49%)↓ AUC с 35% (от 20 до 47%) | Следете гликемичния контрол и коригирайте дозата на метформин, ако е необходимо.Мавориксафор може да намали средната Cmax и AUC на метформин, което може да намали ефективността на метформин.Механизмът на това взаимодействие е неизвестен. |
a Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави участници.
б Съпътстващо приложение с Xolremdi 400 mg
в Съпътстващо приложение на единична перорална доза коктейл от субстрати на транспортери, съдържащ 0,25 mg дигоксин, с Xolremdi, прилаган до достигане на стационарно състояние (400 mg/ден). г Съпътстващо приложение на единична перорална доза коктейл от субстрати на транспортери, съдържащ 10 mg метформин, с Xolremdi, прилаган до достигане на стационарно състояние (400 mg/ден).
Таблица 2: Ефект на други лекарствени продукти върху Xolremdi (примерите включват, но не се ограничават до)
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарството.Средно съотношение (90% доверителен интервал) за AUC,aCmax, Cmin | Препоръка относно едновременно приложение с Xolremdi |
| Индуктори на CYP3A4 | ||
| напр. апалутамид, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, жълт кантарион | Взаимодействието не е проучвано.Очаквано:↓ Cmax на мавориксафор↓ AUC на мавориксафор | Мавориксафор е субстрат на CYP3A4. Очаква се съпътстващото приложение със силен индуктор на CYP3A4 да понижи концентрацията на мавориксафор, което може да намали терапевтичния ефект на Xolremdi. Не се препоръчва съпътстващо приложение. |
| Силни или умерени инхибитори на CYP3A4 | ||
| напр. итраконазол, амиодарон, дилтиазем, флуконазол, кетоконазол, кларитромицин, еритромицин, нефазодон. | Итраконазолб↑ експозицията на мавориксафор приблизително 2 пътиОчаквано:↑ Cmax на мавориксафор↑ AUC на мавориксафор | Мавориксафор е субстрат на CYP3A4. Очаква се съпътстващото приложение със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 да повиши експозицията на мавориксафор, което може да увеличи риска от нежелани реакции.Когато се използва със силен инхибитор на CYP3A4, дневната доза трябва да се намали до 200 mg (вж. точка 4.2).Когато се използва с умерен инхибитор на CYP3A4, за нежелани реакции трябва да се проследява по-често и дневната доза трябва да се намалява постепенно на стъпки по 100 mg, според клиничната необходимост, но не до доза по-малка от200 mg (вж. точка 4.2). |
| Инхибитори на P-gp | ||
| итраконазол (200 mg), верапамил | Итраконазолб↑ експозицията на мавориксафор приблизително 2 пътиОчаквано:↑ Cmax на мавориксафор↑ AUC на мавориксафор | Мавориксафор е субстрат на P-gp. Когато Xolremdi се използва съпътстващо с инхибитори на P-gp, за нежелани реакции на Xolremdi, които могат да бъдат свързани с повишаване наекспозицията на мавориксафор, трябва да се проследява по-често и дневната доза Xolremdi трябва да се намалява постепенно на стъпки по 100 mg, според клиничната необходимост, но не до дозапо-малка от 200 mg (вж. точка 4.2). |
a Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави участници.
б Съпътстващо приложение на Xolremdi 200 mg с 200 mg итраконазол.
Таблица 3: Взаимодействие на антиаритмични лекарствени продукти и други лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарството.Средно съотношение (90% доверителен интервал) за AUC,Cmax, Cmin | Препоръка относно едновременно приложение с Xolremdi |
| Антиаритмични лекарствени продукти (включително, но не само, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол)Други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (включително, но не само, хлорохин, халофантрин,кларитромицин, ципрофлоксацин, | Взаимодействието не е проучвано.Очаква се удължаване на QTc интервала | Xolremdi причинява зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала. Съпътстващото приложение на Xolremdi с други продукти, които са свързани с удължаване на QTc интервала, може да доведе до удължаване на QTc интервала (вж. точки 4.4 и 5.1).Когато се използва съпътстващо с лекарствен продукт с известен потенциал за удължаване на QTc интервала, е необходима оценка ипроследяване на QTc интервала (вж. точки 4.2 и 4.4). Ако е необходимо |
| левофлоксацин, азитромицин, халоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и интравенозен ондансетрон) | намаляване на дозата, дневната доза трябва да се намалява постепенно на стъпки по 100 mg, но не до дозапо-малка от 200 mg. Може да се наложи преустановяване на приемана Xolremdi (вж. точки 4.2 и 4.4). |
Храна
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват консумацията на продукти с грейпфрут, тъй като грейпфрутът е силен инхибитор на CYP3A4 и може да увеличи риска от нежелани реакции на Xolremdi.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
При пациентки с детероден потенциал, които е възможно да забременият, трябва да се провери статусът по отношение на бременност преди започване на лечение с Xolremdi. Пациентките с детероден потенциал трябва да избягват забременяване, като използват ефективен метод за контрацепция (напр. двойнобариерна контрацепция) по време на лечение с Xolremdi и в продължение на три седмици след последната доза (вж. точка 4.4).
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презервативи по време на полов акт, докато приемат Xolremdi и най-малко три седмици след спиране на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на мавориксафор при бременни жени.
На базата на своя механизъм на действие мавориксафор може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).
Xolremdi е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Ако по време на бременност е възникнала експозиция на мавориксафор, пациентката трябва незабавно да се свърже със своя лекар и лечението с мавориксафор да се преустанови.
Кърмене
Мавориксафор не е проучван при кърмачки. Не е известно дали мавориксафор/съответните метаболити се екскретират в кърмата и млякото при животни.
Не може да се изключи риск за кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето по време на лечението и в продължение на три седмици след последната доза или да се преустанови терапията с Xolremdi, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Xolremdi за жената.
Фертилитет
Ефектът на мавориксафор върху фертилитета при хора е неизвестен. Ефектът на мавориксафор върху мъжкия или женския фертилитет не е проучван специално в репродуктивни токсикологични проучвания. При проучванията за хронична токсичност при многократно прилагане, в едно проучване, в което лечение е започнато при млади кучета в предпубертетна
възраст, са наблюдавани промени в тестисите. Значението на тези находки за пациенти от мъжки пол не е известно (вж. точка 5.3).
Xolremdi може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако получат нежелани реакции от страна на нервната система.
Обобщение на профила на безопасност
Данните за безопасност, описани по-долу, отразяват експозицията при 38 пациенти с WHIM синдром, лекувани с мавориксафор с диапазон на продължителност на лечението от по-малко от 6 месеца (7 пациенти) до 4 години (7 пациенти), с медиана на продължителност на експозицията 2 години. Най-често наблюдаваните нежелани реакции, от всякаква степен, са стомашно-чревни ефекти [гадене (21,1%), диария (18,4%), повръщане (13,2%), диспепсия
(10,5%), коремна болка (10,5%)], обрив (13,2%) и главоболие (10,5%).
Стомашно-чревни ефекти могат да се появят след започване на Xolremdi; тези реакции обикновено отшумяват в рамките на първите 3 месеца, дори ако приемът на Xolremdi продължи.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в клинични изпитвания с мавориксафор, са изброени по-долу в Таблица 4. Те включват две клинични изпитвания, в които 38 пациенти с WHIM синдром са лекувани с мавориксафор.
Нежеланите реакции са изброени в Таблица 4 според системо-органен клас и честота по MedDRA. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Замаяност | Чести | |
| Синкоп | Чести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Епистаксис | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Много чести |
| Диария | Много чести | |
| Диспепсия | Много чести | |
| Коремна болка | Много чести | |
| Повръщане | Много чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив* | Много чести |
| Суха кожа | Чести | |
| Псориазиформен дерматит | Чести |
*следното групиране съдържа следните предпочитани термини по MedDRA: Обрив: макулозен обрив, сърбящ обрив, папулозен обрив
Педиатрична популация
В основното проучване фаза 3 X4P-001-103 7 от 14 пациенти, лекувани с мавориксафор, са на възраст от 12 до < 18 години. Нито един пациент във фаза 2 на проучването X4P-001-MKKA не е бил на възраст под 18 години.
Профилът на безопасност при пациенти на възраст от 12 до < 18 години е подобен на наблюдавания в общата популация, включваща възрастни и юноши.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Xolremdi 100 mg
Фармакотерапевтична група: имуностимуланти, други имуностимуланти, ATC код: L03AX24 Механизъм на действие
Мавориксафор е антагонист на CXC хемокиновия рецептор 4 (CXCR4), който блокира свързването на лиганда на CXCR4, стромално-производен фактор-1α (SDF-1α)/CXC хемокинов лиганд 12 (CXCL12). SDF-1/CXCR4 играе роля в миграцията и насочването на левкоцитите към и от костномозъчния компартимент. Мутациите за повишаване на функцията в гена на CXCR4 рецептора, които се срещат при пациенти с WHIM синдром, водят до повишена чувствителност към CXCL12 и задържане на левкоцити в костния мозък. Мавориксафор инхибира отговора към CXCL12 както при див тип, така и при мутирали варианти на CXCR4, свързани с WHIM синдром. Лечението с мавориксафор води до повишена мобилизация на неутрофили, лимфоцити и моноцити от костния мозък в периферното кръвообращение.
Фармакодинамични ефекти
Абсолютният брой неутрофили (ANC) и абсолютният брой лимфоцити (ALC) достигат пик
4 часа след приложение на Xolremdi и се връщат към изходното ниво в рамките на 24 часа след приложението. При дози мавориксафор от 50 mg (0,125 пъти максималната препоръчителна доза) до 400 mg веднъж дневно по-високата експозиция на мавориксафор в стационарно състояние се свързва с по-дълго средно време (часове) над прага на ANC (TATANC)
500 клетки/μl и по-дълго средно време (часове) над прага на ALC (TATALC) 1 000 клетки/μl за период от 24 часа.
Сърдечна електрофизиология
В проучване за QT максималното средно удължаване на QTc интервала е 15,6 ms (горна граница на 90% доверителен интервал = 19,8 ms) след приложение на Xolremdi 800 mg (2 пъти максималната препоръчителна доза) при здрави доброволци. Вижте точка 4.4.
Клинична ефикасност и безопасност
Xolremdi е оценен в две клинични проучвания. Проучване X4P-001-103 (наричано по-нататък
„проучване 1“) е основно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза 3 при възрастни и юноши (на възраст 12 години и повече) с WHIM синдром. Проучване X4P-001-MKKA (наричано по-нататък „проучване 2“) е поддържащо отворено проучване фаза 2 при възрастни пациенти с WHIM синдром.
Проучване фаза 3 (основно)
Ефикасността на Xolremdi при възрастни и юноши на възраст от 12 до < 18 години с WHIM синдром е оценена в 52-седмичния, рандомизиран, двойносляп, плацебо-контролиран период на проучване 1. Всички включени пациенти имат генотипно потвърден вариант на CXCR4, съответстващ на WHIM синдром, и потвърден ANC ≤ 400 клетки/µl. Мавориксафор 400 mg се прилага перорално веднъж дневно на възрастни и юноши с тегло > 50 kg и 200 mg веднъж дневно на юноши с тегло ≤ 50 kg. На пациентите е разрешено да продължат (но не и да започнат) имуноглобулинова терапия при същата доза. Употребата на други антагонисти на CXCR4 или гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) не се разрешава.
Тридесет и един пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават плацебо (n = 17) или мавориксафор (n = 14) веднъж дневно в продължение на 52 седмици. Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването са показани в Таблица 5.
Таблица 5: Демографски данни на изходно ниво и характеристики на заболяването на изходно ниво при пациенти с WHIM синдром (проучване 1)
| Демографски данни и характеристики на заболяването | Xolremdi (N = 14) | Плацебо(N = 17) |
| Демографски данни | ||
| Средна възраст (години) (SD) | 22,1 (12,20) | 30,9 (21,25) |
| Възрастова група, n (%) | - | - |
| от 12 до < 18 години | 7 (50,0) | 8 (47,1) |
| ≥ 18 години | 7 (50,0) | 9 (52,9) |
| Пол, n (%) | - | - |
| Мъже | 5 (35,7) | 8 (47,1) |
| Жени | 9 (64,3) | 9 (52,9) |
| Раса, n (%) | - | - |
| Бели | 13 (93) | 16 (94) |
| Азиатци | 0 | 1 (6) |
| Други | 1 (7) | 0 |
| Характеристики на заболяването | ||
| Използване на Ig на изходно ниво, n (%) | - | - |
| Да | 6 (42,9) | 8 (47,1) |
| Среден абсолютен брой неутрофили (ANC) на изходно ниво (клетки/µl) средно (SD) | 155 (93,8) | 281 (232,7) |
| Среден абсолютен брой лимфоцити (ALC) на изходно ниво (клетки/µl) средно (SD) | 501 (204,8) | 563 (199,1) |
Съкращения: SD = стандартно отклонение; Ig = имуноглобулин.
Забележка: Процентите са изчислени въз основа на броя на пациентите в рамките на всяка характеристика като знаменател.
Първичната крайна точка за ефикасност е подобрението в ANC, измерено чрез средното време (часове) над прага на ANC (TATANC) 500 клетки/μl, което е оценено за 24-часов период 4 пъти по време на проучването (на всеки 3 месеца в продължение на 12 месеца). През 52-седмичния период TATANC е статистически значимо по-дълго при пациенти, лекувани с мавориксафор, в сравнение с плацебо. Вижте Таблица 6 и Фигура 1.
Таблица 6: Средно време (часове) над прага на ANC (TATANC) в проучване 1
| Xolremdi (n = 14) | Плацебо(n = 17) | ||
| ТАТANC (часа) | |||
| Изходно ниво | Средно (SD) | 0,0 (0,0) | 3,6 (5,7) |
| Общи резултати поMMRM | Средна стойност по LS (SE) | 15,0 (1,89) | 2,8 (1,52) |
| Средна стойност по LS 95% CI | (11,2, 18,9) | (0,0, 5,9) | |
| Разлика спрямо плацебо: | |||
| Разлика в средните стойности по LS (SE) | 12,30 (2,5) | - | |
| Разлика в средните стойностипо LS 95% CI | (7,2, 17,4) | - | |
| P-стойност1 | < 0,0001 | - | |
Съкращения: ANC = абсолютен брой неутрофили; CI = доверителен интервал; LS = метод на
най-малките квадрати; MMRM = смесен модел с многократни измервания; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; TAT = време над прага 500 клетки/μl.
[1] Резултатите се основават на MMRM анализ с време над прага като зависима променлива; лечение, посещение (седмици 13, 26, 39 и 52), лечение × посещение, употреба на Ig (рандомизационна страта) и време над прага на изходно ниво като ковариати; и пациент като повтарящ се случаен ефект.
XOLREMDI
Плацебо
Xolremdi n: Плацебо: nСедмица 52*
Седмица 39
Седмица 26
Седмица 13
Седмица 0
TATANC (часа)
Фигура 1: TATANC във времето (часове) (средна стойност по LS ± 95% CI) по група на лечение (проучване 1)
Съкращения: ANC = абсолютен брой неутрофили; CI = доверителен интервал; LS = метод на най-малките квадрати; TAT = общо време (часове) над прага (500 клетки/µl) за 24 часа.
*На 52-ра седмица 3 от 17 пациенти на плацебо са получили мавориксафор преди измерването на TAT, когато са влезли в отворения период на проучването; един пациент на мавориксафор не е приемал мавориксафор. Всички данни са включени в ITT анализа.
Ключовата вторична крайна точка за ефикасност е подобрението в ALC, измерено чрез средното време (часове) над прага на ALC (TATALC) 1 000 клетки/μl за период от 24 часа. През 52-седмичния период TATALC е статистически значимо по-дълго при пациенти, лекувани с мавориксафор, в сравнение с плацебо. Вижте Таблица 7.
Таблица 7: Средно време (часове) над прага на ALC (TATALC) в проучване 1
| Xolremdi (n = 14) | Плацебо(n = 17) | ||
| TATALC (часа) | |||
| Изходно ниво | Средно (SD) | 2,2 (5,07) | 2,8 (5,86) |
| Общи резултати поMMRM | Средна стойност по LS (SE) | 15,8 (1,39) | 4,6 (1,15) |
| Средна стойност по LS 95% CI | (13,0, 18,7) | (2,2, 6,9) | |
| Разлика спрямо плацебо: | |||
| Разлика в средните стойности по LS (SE) | 11,3 (1,80) | - | |
| Разлика в средните стойности по LS 95% CI | (7,5, 15,0) | - | |
| P-стойност1 | < 0,0001 | - | |
Съкращения: ALC = абсолютен брой лимфоцити; CI = доверителен интервал; LS = метод на най-малките квадрати; MMRM = смесен модел с многократни измервания; SD = стандартно отклонение;
SE = стандартна грешка; TAT = време над прага 1 000 клетки/μl.
[1] Резултатите се основават на MMRM анализ с време над прага като зависима променлива; лечение, посещение (седмици 13, 26, 39 и 52), лечение × посещение, употреба на Ig (рандомизационна страта) и време на изходно ниво над прага като ковариати; и пациент като повтарящ се случаен ефект.
Ефикасността на мавориксафор е допълнително оценена чрез общия скор за инфекция и общия скор за промяна на брадавиците. През 52-седмичния период на лечение претегленият според тежестта общ резултат за инфекция е числено по-нисък при пациентите, лекувани с мавориксафор [средна стойност по LS (SE) 7,41 (2,805)], в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо [средна стойност по LS (SE) 12,27 (2,443)], с разлика в средните стойности -4,85
[95% CI (-12,57, 2,86)]. По подобен начин честотата на инфекции на годишна база е числено по-ниска при пациентите, лекувани с мавориксафор [средна стойност по LS (SE) 1,7 (0,5)], в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо [средна стойност по LS (SE) 4,2 (0,7)], със съотношение на честотите 0,417 [95% CI (0,220, 0,789)]. Не се наблюдава разлика в общия скор за промяна на брадавиците между рамената на лечение с мавориксафор и плацебо през
52-седмичния период.
Проучване фаза 2 (подкрепящо)
В отворено проучване фаза 2 (проучване 2) при 8 възрастни пациенти с WHIM синдром фармакодинамиката на мавориксафор е оценена в дозовия диапазон от 50 до 400 mg, прилаган перорално веднъж дневно. Дози от 300 до 400 mg постигат устойчиво увеличаване на ANC
≥ 600 клетки/μl и ALC ≥ 1 000 клетки/μl. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Xolremdi в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на WHIM (брадавици, хипогамаглобулинемия, инфекции и миелокатексис) синдром (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Друга информация
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетичните параметри на мавориксафор са представени като геометрична средна стойност (CV%) при възрастни с WHIM синдром, освен ако не е посочено друго. Cmax на мавориксафор в стационарно състояние е 3 304 (58,6%) ng/ml, а AUC е от 0 до 24 часа (AUC0-24h) е 13 970 (58,4%) ng×h/ml след 400 mg веднъж дневно.
Абсорбция
Медианата (диапазон) на времето до Cmax (tmax) на мавориксафор е 2,8 часа (от 1,9 до 4 часа) при най-високата одобрена препоръчителна доза.
Влияние на храната
Храна с високо съдържание на мазнини: Cmax на мавориксафор намалява с 66%, а AUC намалява с 55% след приложение на единична доза Xolremdi 400 mg с храна с високо съдържание на мазнини (1 000 калории, 50% мазнини) при здрави участници.
Храна с ниско съдържание на мазнини: Cmax на мавориксафор намалява с 55%, а AUC намалява с 51% след приложение на единична доза Xolremdi 400 mg с храна с ниско съдържание на мазнини (500 калории, 25% мазнини) при здрави участници. Освен това се наблюдава 14%
по-висока Cmax, и 18% по-ниска AUC след приложение на единична доза Xolremdi 400 mg с храна с ниско съдържание на мазнини при здрави участници след липса на прием на храна през нощта в сравнение с липса на прием на храна в продължение на допълнителни 4 часа след приема на доза Xolremdi (вж. точка 4.2).
Разпределение
Обемът на разпределение на мавориксафор е 120 l/kg. Мавориксафор се свързва > 93% с човешките плазмени протеини in vitro.
Биотрансформация
CYP3A4 и в по-малка степен CYP2D6 са предимно отговорни за метаболизма на мавориксафор. Елиминиране
Терминалният полуживот на мавориксафор е 82 часа с привиден клирънс 62 l/h след приложение на единична доза Xolremdi 400 mg при здрави участници. Мавориксафор показва най-малко частичен нелинеен привиден клирънс; това обаче не е клинично значимо при одобрената препоръчителна доза.
След единична перорална доза радиоизотопно маркиран мавориксафор 74,2% от приложената доза се възстановява, от които 61,0% от приложената радиоактивност се възстановяват във фекалиите, а 13,2% (3% непроменено вещество) се възстановяват в урината през 240-часовия период на събиране при здрави участници.
Линейност/нелинейност
Мавориксафор демонстрира нелинейна фармакокинетика с по-големи от дозопропорционалните повишения на Cmax и AUC0-24h в дозов диапазон от 50 mg (0,125 пъти препоръчителната доза) до 400 mg. Мавориксафор постига стационарно състояние след приблизително 9 до 12 дни при здрави участници при прилагане на най-високата одобрена препоръчителна доза.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
В проучване 2 средните нива на ANC за дози от 50 до 200 mg като цяло остават под прага на клиничната полза 500 клетки/μl по време на 24-часовия интервал на прилагане. За 300 mg и 400 mg средните нива на ANC се повишават над прага приблизително 1 час след прилагане на дозата и остават над или на прага през целия интервал на прилагане. За постигане на AUCANC
≥ 600/μl и AUCALC ≥ 1 000/μl е необходима доза мавориксафор 300/400 mg QD. Проучвания за лекарствени взаимодействия
За информация относно лекарствените взаимодействия с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.
Други лекарствени продукти: Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на кофеин (субстрат на CYP1A2), лозартан (субстрат на CYP2C9), омепразол (субстрат на CYP2C19), фуроземид (субстрат на OAT1 и OAT3) и перорални контрацептиви след съпътстващо приложение с мавориксафор.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Мавориксафор се метаболизира в черния дроб. Ефектът на умерена до тежка степен на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на мавориксафор не е проучван (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс е второстепенен път на екскреция на мавориксафор.
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на мавориксафор при лека до умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до по-малко от
90 ml/min). Фармакокинетиката на мавориксафор не е проучена при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
В клинични проучвания на Xolremdi при пациенти с WHIM синдром 2 (5%) пациенти са били на възраст 65 години и повече и нито един пациент не е бил на възраст 75 години и повече.
Клиничните проучвания не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 години и повече, за да се определи дали те се повлияват по-различно от по-младите пациенти.
Раса/етническа принадлежност
Ефектът на расата/етническата принадлежност върху системната експозиция на мавориксафор е неизвестен.
Пол
Ефектът на пола върху системната експозиция на мавориксафор е неизвестен.
Фармацевтични данни - Xolremdi 100 mg
Капсулно съдържимо
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Кроскармелоза натрий (E468)
Калциев хидрогенфосфат дихидрат (E3431(ii)) Микрокристална целулоза (E460(i))
Натриев лаурилсулфат Натриев стеарилфумарат
Състав на капсулата
Индиготин (E132) Желатин (Е441) Титанов диоксид (Е171)
Печатно мастило
Амоняк, концентриран разтвор (E527) Черен железен оксид (E172)
Изопропилов алкохол n-бутилов алкохол
Пропиленгликол (E1520) Шеллак в етанол (E904)
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.
Кръгла бяла бутилка от полиетилен с висока плътност с 38 mm капачка на винт, защитена от деца, с етикет. Всяка бутилка съдържа вграден сушител, разположен между целулозния тампон и капачката.
Опаковки по 60, 90 или 120 твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.