Setinin 100 mg film - coated tablets

Сетинин е показан за:

• Лечение на шизофрения.

• Лечение на биполярно разстройство:

• за лечението на умерено тежки до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

• за лечението на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

• за предотвратяване на рецидиви на манийни или депресивни епизоди при пациенти с биполярно разстройство, които преди са се повлияли от лечение с кветиапин.

За всяко показание съществуват различни схеми на дозиране. Следователно, трябва да се гарантира, че пациентите получават ясна информация за подходящата дозировка, необходима за тяхното заболяване.

Възрастни

За лечение на шизофрения

За лечението на шизофрения Сетинин трябва да се прилага два пъти дневно. Общата дневна доза за първите четири дни лечение е 50 mg (1-ви ден), 100 mg (2-ри ден), 200 mg (3-ти ден) и 300 mg (4-ти ден).

От 4-ти ден нататък дозата трябва да бъде титрирана до достигане на обичайната ефективна доза от 300 до 450 mg дневно. В зависимост от клиничния отговор и индивидуалната поносимост на пациента, дозата може да бъде коригирана в границите на 150 до 750 mg дневно.

За лечение на умерени до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

За лечението на манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство Сетинин трябва да се прилага два пъти дневно. Общата дневна доза за първите четири дни от лечението е 100 mg (1 -ви ден), 200 mg (2-ри ден), 300 mg (3-ти ден) и 400 mg (4-ти ден). По-нататъшното коригиране на дозата до 800 mg дневно от 6-ти ден трябва да се извършва постепенно с не повече от 200 mg дневно.

Дозата може да бъде коригирана в зависимост от клиничния отговор и поносимостта при отделния пациент в рамките на 200 до 800 mg дневно. Обичайната ефективна доза е в границите на 400 до 800 mg дневно.

За лечението на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

Сетинин трябва да се прилага веднъж дневно вечер преди лягане. Общата дневна доза за първите четири дни от лечението е 50 mg (1-ви ден), 100 mg (2-ри ден), 200 mg (3-ти ден) и 300 mg (4-ти ден). Препоръчителната дневна доза е 300 mg.

Не е наблюдавана допълнителна полза в клинични изпитвания в групата с 600 mg, в сравнение с групата с 300 mg (вж. точка 5.1). Отделни пациенти може да се повлияят благоприятно от доза от 600 mg. Лечението с дози над 300 mg трябва да се започва само от лекари с опит при лечението на биполярни разстройства. При отделни пациенти, при опасения, свързани с поносимостта, клиничните изпитвания показват, че дозата може да се понижи до минимум 200 mg.

За предотвратяване на реиидиви при биполярно разстройство

За предотвратяване на рецидиви на манийни, депресивни или смесени епизоди при биполярно разстройство, пациентите, които са се повлияли от острото лечение на биполярно разстройство с кветиапин, трябва да продължат лечението със същата доза. След това, дозата може да бъде коригирана, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент, в границите на 300 до 800 mg дневно, приложена два пъти дневно. За поддържаща терапия е важно да се използва възможно най-ниската ефективна доза.

Старческа възраст

Както и другите антипсихотици, кветиапин трябва да бъде прилаган с внимание при пациенти в старческа възраст, особено в периода на първоначално дозиране. Титрирането на дозата трябва да се извършва по-бавно, а дневната терапевтична доза да бъде по-ниска от тази, която се употребява при по-млади пациенти, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта при отделния пациент. Средният плазмен клирънс на кветиапин е намален с 30-50 % при пациенти в старческа възраст, в сравнение с този при по-млади пациенти.

Не са оценени ефикасността и безопасността при пациенти над 65 години с депресивни епизоди в рамките на биполярно разстройство.

Педиатрична популация

Сетинин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, поради липса на данни, подкрепящи употребата в тази възрастова група. Наличните доказателства от плацебо- контролирани клинични изпитвания са представени в точки 4.4,4.8, 5.1 и 5.2.

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Кветиапин се метаболизира екстензивно в черния дроб, поради което трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с установено чернодробно увреждане, особено в периода на титриране на дозата.

Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да започва с доза от 25 mg дневно. Дозата трябва да се повишава постепенно с 25 до 50 mg дневно до достигане на ефективна доза, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта при отделния пациент.

Сетинин може да се приема със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение с инхибитори на цитохром Р450 ЗА4, като HIV протеазни инхибитори, азолови антимикотици, еритромицин, кларитромицин и нефазодон е противопоказано (вж. точка 4.5).

Тъй като кветиапин има няколко показания, профилът на безопасност трябва да се обмисли с оглед на индивидуалната диагноза на пациента и прилаганата доза.

Педиатрична популация

Сетинин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18 години, поради липса на данни в подкрепа на приложението му в тази възрастова група. Клиничните изпитвания с кветиапин показват, че в допълнение към установения профил на безопасност, определен при възрастни (вж. точка 4.8), някои нежелани събития се наблюдават с по-висока честота при деца и юноши, в сравнение с възрастните (повишен апетит, повишени стойности на серумния пролактин, повръщане, ринит и синкоп) или последствията за деца и юноши могат да бъдат различни (екстрапирамидни симптоми и раздразнителност), а едно от идентифицираните събития не е наблюдавано в предходни изпитвания при възрастни (повишаване на кръвното налягане). При деца и юноши са наблюдавани и промени в показателите на функцията на щитовидната жлеза.

Освен това, последствията след продължително лечение с кветиапин върху растежа и съзряването не са проучени за период по-дълъг от 26 седмици. Последствията след продължително приложение върху когнитивното и поведенческото развитие не са известни.

В плацебо-контролирани клинични изпитвания с деца и юноши кветиапин е свързан с повишена честота на екстрапирамидни симптоми (ЕПС), в сравнение с плацебо при пациенти, лекувани за шизофрения, биполярна мания и биполярна депресия (вж. точка 4.8).

Суицидно поведение/суииидни мисли или влошаване на клиничното състояние

Депресията при биполярно разстройство е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и суицидно поведение (събития, свързани със самоубийство). Този риск персистира до настъпването на сигурна ремисия. Тъй като подобрение може да не настъпи през първите няколко или повече седмици от лечението, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани до поява на подобрение. От клиничния опит е известно, че рискът от самоубийство може да нарасне в ранните етапи на подобрение.

В допълнение, лекарите трябва да преценят потенциалния риск от събития, свързани със самоубийство, след внезапно прекратяване на лечението с кветиапин, поради известните рискови фактори за лекуваното заболяване. Други психични състояния, при които се изписва кветиапин, също могат да бъдат свързани с повишен риск от събития, свързани със самоубийство. Освен това, тези състояния могат да бъдат коморбидни с големи депресивни епизоди. Същите предпазни мерки, съблюдавани при лечение на пациента с тежки депресивни епизоди, трябва да се съблюдават и при лечение на пациенти с други психични разстройства.

Известно е, че пациенти с анамнеза за събития, свързани със самоубийство, или показващи в значителна степен суицидни идеации преди започване на лечението са изложени на по-висок риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на лечението. Мета-анализ на плацебо-контролирани клинични изпитвания с антидепресанти при възрастни пациенти с психични разстройства показва повишен риск от суицидно поведение при пациенти под 25-годишна възраст, лекувани с антидепресанти в сравнение с плацебо.

Лекарствената терапия трябва да се съпътства от строго наблюдение на пациентите, в частност на тези, които са изложени на висок риск, особено в началото на лечението и след промени в дозите. Пациентите (и полагащите грижи за тях) трябва да бъдат предупредени за необходимостта да наблюдават за всеки признак на клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението, и да се посъветват с лекар, ако тези симптоми се проявят.

В краткосрочни плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с големи депресивни епизоди при биполярно разстройство се наблюдава повишен риск от събития, свързани със самоубийство, при млади възрастни пациенти (под 25-годишна възраст), които са лекувани с кветиапин, в сравнение с тези, приемали плацебо (3,0 % към 0 %, съответно). Ретроспективно, базирано на популация проучване на кветиапин за лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство е показало повишен риск от самонараняване и самоубийство при пациенти на възраст 25-64 години без анамнеза за самонараняване при употреба на кветиапин с други антидепресанти.

Метаболитен риск

Метаболитните показатели на пациентите трябва да бъдат оценени в началото на лечението и да бъдат редовно контролирани за промени по време на лечението, поради наблюдаван риск от влошаване на метаболитния им профил, включително промени в теглото, глюкозата в кръвта (вж. хипергликемия) и липидите, който се установява в клинични проучвания. Влошаването на тези показатели трябва да бъде овладяно с подходящи клинични мерки (вж. също точка 4.8).

Екстрапирамидни симптоми

В плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти, кветиапин се свързва с повишена честота на екстрапирамидни симптоми (EPS) в сравнение с плацебо при пациенти, лекувани за големи депресивни епизоди при биполярно разстройство (вж. точки 4.8 и 5.1).

Употребата на кветиапин се свързва с поява на акатизия, характеризираща се със субективно неприятно или изтощаващо безпокойство и нужда от движение, съпътстващи се от невъзможност за седене или неподвижно стоене. Това се наблюдава най-често в първите няколко седмици от лечението. При пациентите, които развият тези симптоми, повишаването на дозата може да бъде вредно.

Тардивна дискинезия

Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли понижаване на дозата или прекратяване на лечението с кветиапин. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат или дори да възникнат след спиране на лечението (вж. точка 4.8).

Сънливост и замаяност

Лечението с кветиапин е свързано със сънливост и свързани с нея симптоми, като седация (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания за лечение на пациенти с биполярна депресия, те настъпват обикновено през първите 3 дни на лечение и са с преобладаващо лек до умерен интензитет. Пациенти, при които се наблюдава силна сомнолентност може да се нуждаят от по-чести прегледи в продължение на поне 2 седмици след появата на сънливостта или до подобряване на симптомите, като е възможно да се наложи и преустановяване на лечението.

Ортостатична хипотония

Лечението с кветиапин се свързва с ортостатична хипотония и свързаната с нея замаяност (вж. точка 4.8), която като сънливостта обикновено се наблюдава в началния период на титриране на дозата. Това може да повиши случаите на инцидентни наранявания (падалия), особено при популацията в старческа възраст. Следователно, пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни до изясняване на потенциалните ефекти, свързани с лечението.

Кветиапин трябва да бъде прилаган с внимание при пациенти с известни сърдечно-съдови заболявания, мозъчносъдово заболяване или други състояния, предразполагащи към хипотония. При поява на ортостатична хипотония дозата трябва да се понижи или титрирането да се извършва по-плавно, особено при пациенти с подлежащо сърдечно-съдово заболяване.

Синдром на сънна апнея

Съобщава се за синдром на сънна апнея при пациенти, приемащи кветиапин. При пациенти, приемащи по същото време лекарствени продукти, потискащи централната нервна система, и които имат анамнеза или рискови фактори за сънна апнея, като наднормено тегло/затлъстяване или мъжки пол, кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание.

Гърчове

В контролирани клинични изпитвания не е установена разлика в честотата на поява на гърчове при пациентите, лекувани с кветиапин или плацебо. Няма налични данни за честотата на поява на гърчове при пациенти с анамнеза за гърчове. Подобно на другите антипсихотици, при лечението на пациенти с анамнеза за гърчове се препоръчва повишено внимание (вж. точка 4.8).

Невролептичен малигнен синдром

Злокачественият невролептичен синдром се свързва с лечение с антипсихотици, включително кветиапин (вж. точка 4.8). Клиничните прояви включват хипертермия променен психичен статус, мускулна ригидност, вегетативна нестабилност и повишени стойности на креатинфосфокиназа.

При поява на такава симптоматика, приемът на кветиапин трябва да бъде преустановен и да се приложи подходящо лечение.

Тежка неутропения и агранулоиитоза

Тежка неутропения (брой неутрофили < 0,5 х 10⁹/1) е била съобщавана в клинични изпитвания с кветиапин.

Повечето случаи на тежка неутропения са наблюдавани няколко месеца след започване на лечението с продукта. Не е установена зависимост от приложената доза. Д анните от постмаркетинговия опит сочат, че някои случаи са с фатален изход.

Възможните рискови фактори за развитието на левкопения са предшестващ нисък брой на левкоцитите (WBC) и анамнеза за лекарствено индуцирана неутропения. Наблюдавани са обаче и някои случаи без наличие на предшестващи рискови фактори.Приемът на кветиапин трябва да бъде преустановен при пациенти с брой на неутрофилите <1,0 х 10⁹/l. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция до повишаване броя на неутрофилите над 1,5 х 10⁹/l (вж. точка 5.1).

При пациенти със съществуваща инфекция или висока температура, особено при липса на очевидни предразполагащи фактори трябва да се има предвид възможността за неутропения и да се лекува съгласно клиничната практика.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за появата на признаци/симптоми, характерни за агранулоцитоза или инфекция (например: треска, слабост, летаргия, или болки в гърлото) по всяко време на терапията с кветиапин. При такива пациенти веднага трябва да се определи броят на WBC и абсолютният брой на неутрофилите (ANC), особено в отсъствие на предразполагащи фактори.

Антихолинергични (мускаринови) ефекти

Норкветиапин, който е активен метаболит на кветиапин притежава умерен до силен афинитет към няколко подвида мускаринови рецептори. Това допринася за поява на нежелани лекарствени реакции, свързани с антихолинергични ефекти, когато кветиапин се използва в препоръчителните дози, когато се използва едновременно с други лекарства, които имат антихолинергично действие и в случай на предозиране. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи лекарства, които имат антихолинергични (мускаринови) ефекти. Кветиапин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с настояща диагноза или с анамнестични данни за задръжка на урина, клинично значима хипертрофия на простатата, чревна непроходимост или свързани състояния, повишено вътреочно налягане или закритoъгълна глаукома. (Вижте точки 4.5, 4.8,4.9 и 5.1)

Взаимодействия

Вижте точка 4.5.

Едновременното използване на кветиапин с мощни индуктори на чернодробните ензими като карбамазепин и фенитоин води до значимо намаляване на плазмените концентрации на кветиапин, което може да повлияе ефикасността на терапията с кветиапин. При пациенти, приемащи индуктор на чернодробните ензими, лечение с кветиапин трябва да бъде започнато само ако лекарят прецени, че ползата от кветиапин надвишава риска от спиране на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в терапията с чернодробния ензимен индуктор да бъде постепенна и ако е необходимо той да бъде заменен с лекарство, което не е ензимен индуктор (напр. натриев валпроат).

Телесно тегло

Докладвано е нарастване на теглото при пациенти, лекувани с кветиапин. То трябва да се проследява и лекува по подходящ начин, в съответствие с клиничните ръководства за антипсихотично лечение (вж. точки 4.8 и 5.1).

Хипергликемия

Има редки съобщения за хипергликемия и/или развитие или обостряне на диабет, понякога свързани с кетоацидоза или кома, включително с фатален изход (вж. също точка 4.8). При някои случаи е наблюдавано предшестващо нарастване на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се подходящо клинично наблюдение в съответствие с използваните указания за употреба на антипсихотици. Пациентите, лекувани с който и да е антипсихотичен лекарствен продукт, включително кветиапин, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на хипергликемия (като полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или с рискови фактори за развитие на захарен диабет трябва да бъдат редовно мониторирани за влошаване на гликемичния контрол. Телесното тегло трябва да се проследява редовно.

Липиди

Повишение на триглицеридите, LDL- и общия холестерол и понижаване на HDL-холестерола са наблюдавани в клинични изпитвания с кветиапин (вж. точка 4,8). Промените в стойностите на липидите трябва да бъдат овладяни по подходящ клиничен начин.

Удължаване на ОТ-интервала

При клинични изпитвания и при приложение съгласно КХП, приложението на кветиапин не се свързва с персистиращо удължаване на абсолютния QT интервал. Има постмаркетингови съобщения за удължаване на QT-интервала при приложение на кветиапин в терапевтични дози (вж. точка 4.8) и при предозиране (вж. точка 4.9). Както и при други антипсихотици, изисква се внимание, когато кветиапин се назначава на пациенти със сърдечно-съдови заболявания или фамилна обремененост с удължаване на QT-интервала. Също така, трябва да се внимава, когато кветиапин се предписва едновременно с лекарства, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала или едновременно с невролептици, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал, със застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

Кардиомиопатияи миокардит

За кардиомиопатия и миокардит се съобщава по време на клинични проучвания и по време на постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8). При пациенти със съмнение за кардиомиопатия или миокардит трябва да се обмисли прекратяване на лечението с кветиапин.

Тежки кожни нежелани реакции

Много рядко при лечение с кветиапин са съобщавани тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (ТЕН) и лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални. SCARs обикновено се проявяват като комбинация от следните симптоми: обширен кожен обрив или ексфолиативен дерматит, висока температура, лимфаденопатия и възможна еозинофилия. Ако се появят признаци и симптоми, наподобяващи тези тежки кожни реакции, трябва незабавно да се прекрати приема на кветиапин и да се обмисли алтернативно лечение.

Симптоми на отнемане

Остри симптоми на отнемане, включващи безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност, са били описани след рязко прекъсване на кветиапин. Препоръчва се постепенно преустановяване на приема в продължение на поне една до две седмици (вж. точка 4.8).

Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция

Кветиапин не е одобрен за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция.

В рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания с някои атипични антипсихотици при пациенти с деменция е наблюдаван около трикратно повишен риск от мозъчносъдови нежелани събития. Механизмът на този повишен риск е неизвестен. Повишен риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или други групи пациенти. Кветиапин трябва да бъде използван с внимание при пациенти с рискови фактори за мозъчен инсулт.

В метаанализ на атипични антипсихотици е било съобщено, че при пациентите в старческа възраст с психози, свързани с деменция, има повишен риск от смърт в сравнение с тези, приемали плацебо. Смъртността при пациенти, третирани с кветиапин в две плацебо-контролирани проучвания, с продължителност 10 седмици, при същата популация (n= 710; средна възраст 83 години, граници: 56 - 99 години) е била 5,5 % в сравнение с 3,2 % в плацебо-групата. Пациентите в тези проучвания са починали по различни причини, съответстващи на очакванията за тази популация.

Пациенти в старческа възраст с болест на Паркинсон/паркинсонизъм

Ретроспективно, базирано на популация проучване на кветиапин за лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство е показало повишен риск от смърт по време на употреба на кветиапин при пациенти на възраст > 65 години. Такава връзка не е съществувала, когато пациентите с паркинсонизъм са били изключени от анализа. Необходимо е повишено внимание, ако кветиапин се предписва на пациенти в старческа възраст и с паркинсонизъм.

Диафагия

Дисфагия (вж. точка 4.8) е била наблюдавана с кветиапин. Кветиапин трябва да се използва внимателно при пациенти с риск от аспирационна пневмония.

Констипация и чревна непроходимост

Констипацията представлява рисков фактор за чревна непроходимост. Съобщавано е за констипация и чревна непроходимост с кветиапин (вж. точка 4.8). Това включва съобщения за фатален изход при пациенти с по-висок риск за чревна непроходимост, включително тези които получават едновременно множество лекарства, понижаващи чревния мотилитет и/или е възможно да не съобщят за симптоми на констипация. При пациенти с чревна обструкция/илеус се изисква спешна медицинска помощ; лечението и наблюдението се извършват с повишено внимание.

Венозен тромбоемболизъм (ВТЕ)

Докладвани са случаи на венозен тромбоемболизъм с антипсихотични лекарства. Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често са с повишен риск от венозен тромбоемболизъм, трябва да се установят всички възможни рискови фактори преди и по време на лечението с кветиапин и да се предприемат предпазни мерки.

Панкреатит

Панкреатит е докладван при клинични проучвания и по време на постмаркетинговия опит. При постмаркетинговите доклади, когато не всички случаи са съпроводени от рискови фактори, много от пациентите са имали фактори, за които се знае, че са свързани с панкреатит, като повишаване на триглицеридите (вж. точка 4.8), камъни в жлъчката и употреба на алкохол.

Допълнителна информация

Налице са ограничени данни за приложение на кветиапин в комбинация с дивалпроекс (семи- натриев валпроат) или литий при лечение на умерени до тежки манийни епизоди, като комбинираната терапия се понася добре (вж. точка 4.8 и 5.1). Данните са показали адитивен ефект, настъпващ през третата седмица от началото на лечението.

Неправилна употреба и злоупотреба

Има съобщения за случаи на неправилна употреба и злоупотреба. Може да е необходимо повишено внимание, когато кветиапин се предписва на пациенти с анамнеза за злоупотреба с алкохол или лекарства/наркотици.

Помощни вещества

Лактоза:

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Вземайки предвид основните ефекти на кветиапин върху ЦНС, той трябва да бъде прилаган с внимание в комбинация с други лекарства, действащи върху ЦНС и алкохол.

Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти, приемащи други лекарства, които имат антихолинергични (мускаринови) ефекти (вж. точка 4.4).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 е основният ензим, отговорен за цитохром Р450 медиирания метаболизъм на

кветиапин. При изпитвания за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, едновременното приложение на кветиапин (25 mg) с кетоконазол (CYP3A4 инхибитор) води до 5-8 кратно повишаване на AUC на кветиапин. Въз основа на това, едновременното приложение на кветиапин с CYP3A4 инхибитори е противопоказано. Също така, не се препоръчва приемането на сок от грейпфрут по време на терапията с кветиапин.

В проучване при пациенти за оценка на фармакокинетиката на кветиапин след многократно приложение, прилаган преди и по време на лечение с карбамазепин (известен като чернодробен ензимен индуктор), едновременното приложение на карбамазепин значимо повишава клирънса на кветиапин. Това повишение на клирънса намалява системната експозиция на кветиапин (оценена чрез AUC) с около 13 % от експозицията при самостоятелно приложение на кветиапин; въпреки, че при някои случаи е наблюдаван и по-силен ефект. Като последица на това взаимодействие могат да се наблюдават по-ниски плазмени концентрации, които е възможно да повлияят ефикасността на терапията с кветиапин.

Едновременното приложение на кветиапин и фенитоин (друг микрозомален ензимен индуктор) води до значително повишение на клирънса на кветиапин средно до 450 %. При пациенти, приемащи индуктори на чернодробните ензимни, лечението с кветиапин трябва да бъде започвано само ако лекаря потвърди, че ползите от това лечение надхвърлят рисковете от прекъсване на лечението с чернодробния ензимен индуктор. В този смисъл е важно всяка промяна в лечението с чернодробния ензимен индуктор да бъде постепенна, като той може да бъде намален с лекарство, което не индуцира чернодробните ензими (напр. натриев валпроат) (вж. точка 4.4).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значимо при едновременно приложение с антидепресанта имипрамин (известен като CYP 2D6 инхибитор) или флуоксетин (известен като CYP ЗА4 и CYP 2D6 инхибитор).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значимо при едновременно приложение с антипсихотика рисперидон или халоперидол. Едновременната употреба на кветиапин и тиоридазин предизвиква повишение на клирънса на кветиапин с около 70 %.

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя при едновременно приложение с циметидин.

Фармакокинетиката на литий не се променя при едновременно приложение с кветиапин.

В 6-седмично рандомизирано проучване на литий и кветиапин таблетки с удължено освобождаване спрямо плацебо и кветиапин таблетки с удължено освобождаване при възрастни пациенти с остра мания се наблюдава повишена честота на екстрапирамидни събития (по-специално тремор), сомнолентност и наддаване на тегло в групата с добавен литий в сравнение с групата с добавено плацебо (вж. точка 5.1).

Фармакокинетиката на натриевия валпроат и кветиапин не се променят в клинично значима степен при едновременното им приложение. При ретроспективно клинично проучване при деца и юноши, приемащи валпроат, кветиапин или и двете заедно, се установява увеличена честота на левкопения и неутропения в групата с комбинацията, в сравнение с групите на монотерапия.

Не са провеждани изпитвания относно възможни взаимодействия на кветиапин с обичайно прилагани сърдечно-съдови лекарствени продукти.

Препоръчва се внимание при едновременно лечение с други лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват електролитен дисбаланс или удължават QT-интервала.

Има съобщения за фалшиво положителни резултати при ензимни имуноанализи за метадон и трициклични антидепресанти при пациенти, приемащи кветиапин. Препоръчва се потвърждаване на спорни скринингови резултати от имуноанализи чрез подходящи хроматографски методи.

Първи триместър

Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност), включително отделни съобщения и някои обсервационни проучвания не показват повишен риск от малформации, свързани с лечението. Въпреки това, въз основа на всички налични данни, не може да се направи категоричен извод. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради това, кветиапин може да се прилага по време на бременност, само когато ползата от неговото използване оправдава потенциалния риск.

Трети триместър

Новородените, изложени на антипсихотици, включително кветиапин, по време на третия триместър от бременността, след раждането са в риск от нежелани реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са тревожност, хипертония, хипотония, тремор, сънливсот, респираторен дистрес или нарушения в храненето. Следователно, новородените трябва да бъдат наблюдавани внимателно.

Въз основа на много ограничени данни от публикувани съобщения за екскреция на кветиапин в човешката кърма, екскрецията на кветиапин, когато се прилага в терапевтични дози е противоречива. Поради недостатъчно данни трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи терапия с кветиапин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Ефектите на кветиапин върху фертилитета при хора не са оценявани. Ефекти, свързани с повишени стойности на пролактин са наблюдавани при плъхове, въпреки че те нямат пряко отношение към хората (вж. точка 5.3).

Като се имат предвид ефектите предимно върху ЦНС, кветиапин може да повлияе способностите, изискващи концентрация на вниманието. Поради това, пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с машини, докато не се установи индивидуалната им чувствителност.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) с кветиапин (≥10 %) са сомнолентност, замаяност, главоболие, сухота в устата, симптоми на отнемане (спиране), повишение на стойностите на серумните триглицериди, повишение на общия холестерол (предимно LDL холестерола), понижение на HDL холестерола, наддаване на тегло, понижен хемоглобин и екстрапирамидни симптоми.

Инцидентите от нежелани лекарствени реакции, свързани с терапия с кветиапин са представени в таблицата по-долу (Таблица 1) в съответствие с формата, препоръчана от Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995).

Таблица 1. НЛР, свързани c терапията c кветиапин

Честотата на нежеланите ефекти, изброени по-долу е определена по следните критерии: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни).

1. Вж. точка 4.4

2. Сомнолентност може да се наблюдава, обикновено през първите две седмици от лечението и

обикновено отзвучава в хода на лечението с кветиапин.

3. Асимптоматично повишение (промяна от нормални до > 3 х ULN по всяко време) на

серумните трансаминази (ALT, AST) или на стойностите на гама-GT е било наблюдавано при някои пациенти, получаващи кветиапин. Тези повишения обикновено са обратими в хода

на лечението с кветиапин.

4. Както и при другите антипсихотици с алфа-1 адренергична блокираща активност, кветиапин

често може да индуцира ортостатична хипотония, свързана със замайване, тахикардия и при някои пациенти синкоп, особено по време на началното титриране на дозата (вж. точка 4.4).

5. Изчислението на честотата на странични ефекти е въз основа само на данните от посмаркетингови проучвания

6. Стойности на кръвната захар на гладно ≥126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/1) или след нахранване

≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/1) отчетени поне веднъж.

7.Увеличаване на честотата на дисфагия с кветиапин спрямо плацебо е наблюдавана само в клинични изпитвания при биполярна депресия.

8. Въз основа на >7 % увеличаване на телесното тегло спрямо изходната стойност. Настъпва предимно през първите седмици от лечението.

9. Следните симптоми на отнемане са наблюдавани най-често при плацебо-контролирани, клинични изпитвания с монотерапия в острата фаза, които оценяват симптомите при преустановяване на терапията: безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност. Честотата на тези реакции се е понижила значително 1 седмица след прекъсването.

10. Триглицериди ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/1) (пациенти ≥ 18-годишна възраст) или ≥ 150 mg/dl (≥1,694 mmol/1) (пациенти < 18-годишна възраст) при поне един случай.

11. Холестерол > 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/1) (пациенти ≥ 18-годишна възраст) или ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/1) (пациенти < 18-годишна възраст) при поне един случай. Много често е наблюдавано повишение на LDL холестерола от ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/1). Средната промяна сред пациентите, които са имали такова покачване, е била 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/1).

12. Вижте текста по-долу.

13. Тромбоцити < 100 х 10⁹/1 при поне един случай.

14. Въз основа на съобщения за нежелани събития от клинични изпитвания за повишаване на серумната креатинфосфокиназа, несвързано със невролептичен малигнен синдром.

15. Пролактинови стойности (пациенти> 18-годишна възраст): мъже > 20 μg/1 (> 869,56 pmol/l); жени > 30 μg/l (> 1 304,34 pmol/l) по всяко време.

16. Може да доведе до падане.

17. HDL холестерол: мъже < 40 mg/dl (1,025 mmol/1); жени < 50 mg/dl (1,282 mmol/1) по всяко време.

18. Честота при пациенти, които имат промяна в QTc от < 450 msec до ≥ 450 msec с увеличаване

≥30 msec. При плацебо-контролираните изпитвания с кветиапин средната промяна и честотата на пациентите с промяна до клинично значимо ниво е сходна между кветиапин и плацебо.

19. Промяна от > 132 mmol/1 до ≤ 132 mmol/1 при поне един случай

20. Случаи на суицидни идеи и суицидно поведение са докладвани по време на лечение с кветиапин с удължено освобождаване или непосредствено след прекратяване на лечението (вж. точки 4.4 и 5.1).

21. Вижте точка 5.1

22. Понижен хемоглобин до ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/1) мъже, < 12 g/dl (7,45 mmol/1) жени при поне един случай, наблюдаван при 11 % от пациентите на кветиапин при всички проучвания, включително открити разширени проучвания. При тези пациенти средното максимално понижение на хемоглобина по всяко време е било -1,50 g/dl.

23. Тези съобщения често настъпват в условия на тахикардия, замайване, ортостатична хипотония и/или скрити сърдечно-съдови/респираторни заболявания.

24. На базата на промяна от нормални изходни нива до потенциално клинично значима стойност на постбазовите нива по всяко време, при всички клинични проучвания. Промени в общия Т4, свободния Т4, общия Тз и свободния Тз са дефинирани като < 0,8x LLN (pmol/l) и промяната в TSH е > 5 mIU/1 по всяко време.

25. На базата на повишената честота на повръщане при пациенти в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст).

26. Въз основа на промяна в броя на неурофилите от ≥1,5 х 10⁹/l изходно ниво до <0,5 х 10⁹/l по всяко време на терапията и въз основа на броя пациенти с тежка неутропения (< ,5 х 10⁹/1) и инфекция при всички клинични проучвания с кветиапин (вж. точка 4.4).

27. На базата на промяна от нормални изходни нива до потенциално клинично значима стойност до постбазовите нива по всяко време при всички клинични проучвания. Промените в еозинофилите са дефинирани като > 1 х 10⁹ cells/1 по всяко време.

28. На базата на промяна от нормални изходни нива до потенциално клинично значима стойност до постбазовите нива по всяко време при всички клинични проучвания. Промените в WBCs са дефинирани като ≤ 3 х 10⁹ cells/1 по всяко време.

29. На базата на съобщенията за нежелани реакции при метаболитен синдром при всички клинични проучвания с кветиапин.

30. В клинични проучвания, при някои пациенти е наблюдавано влошаване на повече от един от метаболитните фактори като тегло, кръвна захар и липиди (вж. точка 4.4).

31. Виж точка 4.6

32. Могат да се наблюдават непосредствено след началото или по време на лечението и са свързани с хипотония и/или синкоп. Честотата се основава на доклади за нежелани събития с брадикардия и свързаните с тях случаи при всички клинични изследвания с кветиапин.

33. На база на едно ретроспективно нерандомизирано епидемиологично проучване.

Случаи на удължаване на QT интервала, камерна аритмия, внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsades de pointes са докладвани много рядко при използване на невролептици и се считат за ефекти, специфични за този клас.

Тежките кожни нежелани реакции (SCARs), включващи синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (ТЕН), лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), са съобщавани като свързани c лечението c кветиапин.

Педиатрична популация

Същите нежелани лекарствени реакции, описани по-горе при възрастни, трябва да се имат предвид при деца и юноши. Следната таблица обобщава НЛР, които настъпват с по-висока честота при деца и юноши (10-17 години), отколкото при възрастните пациенти или НЛР, които не са били наблюдавани при възрастни.

Таблица 2. НЛР при деца и юноши, свързани с терапията с кветиапин, конто се наблюдават с по-висока честота, отколкото при възрастни или не са наблюдавани сред популацията възрастни

Честотата на нежеланите събития е разделена на: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).

1. Пролактинови стойности (пациенти < 18-годишна възраст): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) мъже; > 26 μg/1(> 1 130,428 pmol/l) жени по всяко време. По-малко от 1 % от пациентите са имали повишаване на пролактин >100 μg/l.

2. Въз основа на промени над клинично значимите прагове (възприети от Националните Институти по здравни критерии) или повишаване > 20 mmHg за систолното или >10 mmHg за диастолното кръвно налягане по всяко време в две (3-6 седмици) плацебо-контролирани изпитвания в острата фаза при деца и юноши.

3. Забележка: Честотата е в съответствие с тази, наблюдавана при възрастни, но може да бъде свързана с различни клинични последици при децата и юношите, в сравнение с възрастни.

4. Вж. точка 5.1.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8,1303 София, тел: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Най-общо, докладваните признаци и симптоми са резултат от засилване на известните фармакологични ефекти на активното вещество, като сънливост и седация, тахикардия, хипотония и антихолинергични ефекти.

Предозирането може да доведе до удължаване на QT интервала, гърчове, епилептичен статус, рабдомиолиза, потискане на дишането, задръжка на урина, обърканост, делириум, и/или възбуда, кома и смърт. Пациенти с предшестващо тежко сърдечно-съдово заболяване могат да бъдат изложени на повишен риск от ефектите на предозиране (вж. точка 4.4, „Ортостатична хипотония“).

Няма специфичен антидот за кветиапин. При наличие на тежки признаци, трябва да се обмисли възможността за участие на множество лекарства, като се препоръчва предприемане на интензивни мерки, включително освобождаване и поддържане на свободни дихателни пътища, осигуряване на адекватна оксигенация и вентилация, мониториране и поддържане на сърдечно-съдовата система. Според публикуваните литературни данни, пациентите с делириум и възбуда и очевиден антихолинергичен синдром могат да бъдат лекувани с физостигмин 1-2 mg (при постоянно наблюдение на ЕКГ). Това не се препоръчва като стандартно лечение, поради потенциално негативните ефекти на физостигмин върху сърдечната проводимост. Физостигмин може да се използва, ако няма отклонения в ЕКГ. Не използвайте физостигмин при аритмия, някаква степен на сърдечен блок или удължаване на QRS комплекса.

Тъй като превенцията на абсорбция при предозиране не е проучена, при по-тежки отравяния може да се извърши стомашна промивка, по възможност до един час след поглъщане. Трябва да се обмисли приложение на активен въглен.

При предозиране с кветиапин, упоритата хипотония трябва да се овладява с подходящи мерки, като интравенозно вливане на течности и/или симпатикомиметици. Епинефрин и допамин трябва да бъдат избягвани, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията в условия на кветиапин-индуцирана алфа-блокада.

Строгият медицински контрол и наблюдение трябва да продължават до възстановяване на пациента.