Atosiban SUN 37.5 mg/5 ml- Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Atosiban 37.5 mg/5 ml
Атозибан е показан за забавяне на предстоящо преждевременно раждане при възрастни бременни жени с:
-
редовни маточни контракции с продължителност поне 30 секунди при честота ≥ 4 за 30 минути
-
разширение на маточната шийка от 1 до 3 см (0-3 см за нераждали жени) и разкритие от ≥
50%
-
срок на бременността от 24-та до 33-та пълна гестационна седмица
-
нормална сърдечна честота на плода
Дозировка
Лечението с атозибан трябва да се започва и поддържа от лекар с опит в лечението на преждевременно раждане.
Атозибан се прилага интравенозно в три последователни етапа: начална болус доза (6,75 mg), която се осъществява с атозибан 6,75 mg/0,9 ml инжекционен разтвор, последвана веднага от продължителна инфузия на висока доза (натоварваща инфузия от 300 микрограма/min) атозибан 37,5 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор в продължение на 3 часа, последвано от по-ниска доза от атозибан 37,5 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор (последваща инфузия на 100 микрограма/min) за не повече от 45 часа. Продължителността на лечението не трябва да надвишава 48 часа. Общата доза, приложена по време на целия курс на лечение с атозибан е за предпочитане да не надвишава 330,75 mg атозибан.
Интравенозното лечение, използвайки начална болус инжекция на атозибан 6,75 mg/0,9 ml инжекционен разтвор (вж. Кратката характеристика на този продукт), трябва да започне възможно най-скоро след поставяне на диагнозата преждевременно раждане. След инжектирането като болус инжекция се продължава с интравенозна инфузия. В случай че маточните контракции продължат по време на лечение с атозибан, трябва да се обсъди
алтернативно лечение.
Следната таблица показва пълни данни за дозировката при болус инжекцията, последвана от интравенозната инфузия:
| Етап | Схема на дозиране | Скорост на инфузия | Доза Атозибан |
| 1 | 0,9 ml интравенозен болусинжекция в продължение на 1 минута | Неприложимо | 6,75 mg |
| 2 | 3 часова натоварваща интравенозна инфузия | 24 ml/час (300 µg/min) | 54 mg |
| 3 | До 45 часа последващаинтравенозна инфузия | 8 ml/час (100 µg/min) | До 270 mg |
Повторно лечение
В случай на нужда от повторно лечение с атозибан, то трябва също да започне с болус инжекция на атозибан 6,75 mg/0,9 ml инжекционен разтвор, последвано от инфузия на атозибан 37,5 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор.
Специални популации
Пациенти с бъбречни или чернодробни нарушения
Липсва опит при лечение с атозибан при пациенти с нарушена функция на черния дроб или бъбреците. При бъбречно нарушение е малко вероятно да се налага коригиране на дозата, тъй като само малка част от атозибан се екскретира чрез урината. При пациенти с нарушена чернодробна функция, атозибан трябва да се прилага с повишено внимание.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на атозибан при бременни жени на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Интравенозно приложение
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.
Атозибан не трябва да се използва при следните състояния:
-
Срок на бременността под 24 или над 33 пълни гестационни седмици
-
Преждевременно пукване на мехура > 30 седмици от бременността
-
Аномална сърдечна честота на плода
-
Маточен кръвоизлив преди раждането, налагащ незабавно раждане
-
Еклампсия и тежка прееклампсия, налагаща раждане
-
Вътрематочна смърт на плода
-
Съмнение за вътрематочна инфекция
-
Предлежаща плацента
-
Отлепване на плацентата
-
Всички други състояния на майката или плода, при които продължаването на бременността е рисково
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Когато се използва атозибан при пациенти, при които не може да се изключи преждевременното пукване на мехура, ползата от забавяне на раждането трябва да се прецени спрямо потенциалния риск от хориоамнионит.
Липсва опит при лечение с атозибан при пациенти с нарушена функция на черния дроб или бъбреците. При бъбречно нарушение е малко вероятно да се налага коригиране на дозата, тъй като само малка част от атозибан се екскретира в урината. При пациенти с нарушена чернодробна функция, атозибан трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
Има само ограничен клиничен опит в използването на атозибан при многоплодна бременност или в групата с гестационна възраст между 24 и 27 седмици, поради малкия брой лекувани пациенти. Затова и ползата от атозибан при тези подгрупи е неустановена.
Повторното лечение с атозибан е възможно, но има само ограничен клиничен опит с многократно повтарящи се лечения - до 3 повторни лечения (вж. точка 4.2).
В случай на вътрематочно забавяне на растежа, решението да се продължи или наново да се започне приложението на атозибан зависи от преценката за зрелостта на плода.
Трябва да се обсъди мониториране на маточните контракции и сърдечната честота на плода по време на прилагането на атозибан в случай на постоянни маточни контракции.
Като антагонист на окситоцина, атозибан може теоретично да благоприятства маточната релаксация и кървенето след раждането и затова трябва да се проследява кръвозагубата след раждане. Недостатъчни маточни контракции след раждането обаче не са наблюдавани по време на клиничните проучвания.
Известно е, че многоплодната бременност и лекарствените продукти с токолитично действие, като калциевите антагонисти и бетамиметиците, се свързват с повишен риск от белодробен оток. Ето защо атозибан трябва да се използва предпазливо в случай на многоплодна бременност и/или съпътстващо приложение на други лекарствени продукти с токолитично действие (вж. точка 4.8).
Малко вероятно е атозибан да участва в цитохром Р450 медиираните лекарствени взаимодействия, тъй като in vitro проучвания са показали, че атозибан не е субстрат на системата цитохром Р450 и не инхибира лекарство метаболизиращите цитохром Р450 ензими.
Проведени са проучвания за взаимодействие с лабеталол и бетаметазон при здрави доброволки. Не е установено клинично значимо взаимодействие между атозибан и бетаметазон или лабеталол.
Бременност
Атозибан трябва да се използва само когато е диагностицирано преждевременно раждане между 24-та и 33-та пълна гестационна седмица.
Кърмене
Ако по време на бременността жената вече кърми родено по-рано дете, по време на лечението с атозибан кърменето трябва да бъде преустановено, тъй като образуването на окситоцин по
време на кърменето е възможно да засили контрактилитета на матката и може да попречи на ефекта на токолитичната терапия.
При клиничните проучвания с атозибан не са наблюдавани ефекти върху кърменето. Установено е, че малки количества атозибан преминават от плазмата в кърмата на кърмачки.
Фертилитет
Проучвания за ембрио-фетална токсичност не са показали токсични ефекти на атозибан. Не са провеждани проучвания по отношение на фертилитета и ранното ембрионално развитие (вж. точка 5.3).
Резюме на профила за безопасност
Възможни нежелани реакции на атозибан са описани за майката по време на използването на атозибан в условията на клинични проучвания. При клиничните проучвания нежелани реакции са се проявили общо при 48% от пациентките, лекувани с атозибан. В повечето случаи нежеланите реакции са били леки. Най-често докладваната нежелана реакция при майката е гадене (14%).
По отношение на новороденото, клиничните проучвания не показват някакви специфични нежелани реакции на атозибан. Случаите с нежелани реакции от страна на новороденото са били от порядъка на нормалната вариация и са били сравними по честота с групите, третирани с плацебо и бетамиметици.
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотата на нежеланите реакции, посочени по-долу, е определена по следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органни класове поMedDRA | Многочести | Чести | Нечести | Редки |
| Нарушения на имуннатасистема | Алергична реакция | |||
| Нарушения на метаболизмаи храненето | Хипергликемия | |||
| Психични нарушения | Безсъние | |||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие,замаяност | |||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | |||
| Съдови нарушения | Хипотония,Горещи вълни | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Гадене | Повръщане | ||
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Сърбеж,Обрив | |||
| Нарушения на | Маточен кръвоизлив, |
| Системо-органни класове поMedDRA | Многочести | Чести | Нечести | Редки |
| възпроизводителнатасистема и гърдите | атония на матката | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото наинжектиране | Пирексия |
Постмаркетингов опит
След пускане на пазара се съобщава за респираторни събития като диспнея и белодробен оток, особено във връзка със съпътстващо приложение на други лекарствени продукти с токолитично действие, като калциеви антагонисти и бетамиметици и/или при жени с многоплодна бременност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Atosiban 37.5 mg/5 ml
Фармакотерапевтична група: Други гинекологични средства, АТС код: G02CX01 Атозибан SUN съдържа атозибан (INN) – синтетичен пептид ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-
oxytocin), който е конкурентен антагонист на човешкия окситоцин на рецепторно ниво. При
плъхове и морски свинчета е установено, че атозибан се свързва с окситоциновите рецептори, намалява честотата на контракциите и тонуса на маточната мускулатура, което води до потискане на маточните контракции. Установено е също, че атозибан се свързва с вазопресиновите рецептори, като инхибира ефекта на вазопресина. При експериментални животни атозибан не проявява сърдечно-съдови ефекти.
При хора атозибан в препоръчителната доза потиска маточните контракции при преждевременно раждане и води до състояние на покой на на матката. Началото на маточната релаксация настъпва бързо след приложението на атозибан, маточните контракции намаляват значително след не повече от 10 минути, като се постига трайно състояние на покой на матката (≤ 4 контракции/час) за 12 часа.
Клиничните проучвания във фаза ІІІ (CAP-001 проучвания) включват данни от 742 жени, които са с диагноза преждевременно раждане на 23-33-та седмица от бременността и са рандомизирани да получават атозибан (съгласно указанията за приложение в този документ) или β-агонист (с титриране на дозата).
Първична крайна точка: първичният резултат за ефикасност е процентът на жените, задържали бременността си, при които не е била необходима алтернативна токолиза в течение на 7 дни от започване на лечението. Данните показват, че 59,6% (n=201) и 47,7% (n=163) от лекуваните съответно с атозибан и с β-агонист жени (р=0,0004) не са родили и не са изисквали алтернативна токолиза в течение на 7 дни от започване на лечението. Болшинството от случаите на неуспех от лечението при CAP-001 са били причинени от лошата поносимост.
Случаите на неуспех от лечението, причинен от недостатъчна ефикасност са били статистически значимо (p=0,0003) по-чести при лекуваните с атозибан (n=48; 14,2%), отколкото при лекуваните с β-агонисти (n=20; 5,8%).
В рамките на проучванията CAP-001, вероятността от задържане на бременността, без да се налага прием на алтернативни токолитици в течение на 7 дни от започване на лечението е била еднаква за лекуваните с атозибан и с бетамиметици жени със срок на бременността от 24 до 28 гестационни седмици. Тази находка обаче се основава върху много малък брой наблюдавани случаи (n=129 пациенти).
Вторични крайни точки: вторичните показатели за ефикасност включват процентът на жените, задържали бременността си в продължение на 48 часа от започване на лечението. Няма разлика по отношение на този показател между групите на атозибан и тези на бетамиметик.
Средната (стандартното отклонение) гестационната възраст при раждането е била еднаква и при двете групи: 35,6 (3,9) и 35,3 (4,2) седмици съответно при групите на атозибан и на β- агонист, (p=0,37). Хоспитализациите в интензивно неонатологично отделение (NICU) са били равни и при двете лекувани групи (приблизително 30%), както и продължителността на престоя и на командното дишане. Средната стойност (и стандартното отклонение) на теглото при раждането е била 2 491 (813) грама в групата на атозибан и 2 461 (831) грама в групата на β- агонист (p=0,58).
Резултатите за плода и майката не са показали явни различия между групите на атозибан и на β-агонист, но клиничните проучвания не са имали достатъчно голяма статистическа мощност, за да изключат възможна разлика.
От 361 жени, лекувани с атозибан при проучванията във фаза ІІІ, на 73 е приложено поне веднъж повторно лечение, на 8 са били направени поне 2 повторни лечения и на 2 са били приложени 3 повторни лечения (вж. точка 4.4).
Тъй като не е установена безопасността и ефикасността на атозибан в условията на контролирани рандомизирани проучвания върху жени с бременност на по-малко от 24 пълни гестационни седмици, не се препоръчва лечението на тази група пациенти с атозибан (вж. точка 4.3).
В едно плацебо-контролирано проучване, съотношението на показателя смъртност при плод/новородено е 5/295 (1,7%) при групата на плацебо и 15/288 (5,2%) при групата на атозибан, като два случая са настъпили на 5- и на 8-месечна възраст. Единадесет от 15-те случая на смъртност в групата на атозибан са настъпили при бременности в гестационна възраст от 20 до 24 седмици, но в тази подгрупа разпределението на пациентите не е било еднакво (19 жени на атозибан и 4 на плацебо). При жени в гестационна възраст над 24 седмици не е наблюдавана разлика в честотата на смъртността (1,7% при групата на плацебо и 1,5% при групата на атозибан).
При здрави небременни участнички, получаващи инфузии с атозибан (10 до
300 микрограма/min в продължение на 12 часа) равновесните плазмени концентрации се повишават пропорционално на дозата.
Установено е, че клирънсът, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.
Абсорбция
При жени с преждевременна родова дейност, получаващи атозибан чрез инфузия
(300 микрограма/min в продължение на 6 до 12 часа) равновесните плазмени концентрации се достигат в течение на 1 час от започване на инфузията (средно 442 ± 73 ng/ml с граници от 298 до 533 ng/ml).
След завършване на инфузията плазмената концентрация бързо намалява с начален(tα) и терминален (tβ) плазмен полуживот съответно 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 часа. Средната стойност на клирънса е 41,8 ± 8,2 l/h.
Разпределение
Средната стойност на обема на разпределение е 18,3 ± 6,8 l.
Степента на свързване на атозибан с плазмените протеини при бременни жени е 46 до 48%. Не е известно дали свободната фракция в компартиментите на майката и плода се различава съществено. Атозибан не се разпределя във вътрешността на еритроцитите.
Атозибан преминава през плацентата. След инфузия на 300 микрограма/min при здрави бременни жени на термин, съотношението на концентрацията на атозибан в плода и майката е 0,12.
Биотрансформация
Идентифицирани са два метаболита в плазмата и урината на хора. Съотношенията между концентрациите на основния метаболит М1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]- oxytocin) и атозибан в плазмата са съответно 1,4 и 2,8 на 2-ия час и в края на инфузията. Не е известно дали М1 кумулира в тъканите.
Елиминиране
Атозибан е открит в малки количества в урината, неговата концентрация в урината е около 50 пъти по-ниска, отколкото тази на М1. Не е известен относителният дял на елиминирания с изпражненията атозибан. Основният метаболит М1 е приблизително 10 пъти по-слабо активен в сравнение с атозибан по отношение на инхибирането на индуцираните от окситоцин маточни контракции in vitro. Метаболитът М1 се екскретира в кърмата (вж. точка 4.6).
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Липсва опит при лечение с атозибан при пациенти с нарушена функция на черния дроб или бъбреците. При бъбречно нарушение е малко вероятно да се налага коригиране на дозата, тъй като само малка част от атозибан се екскретира в урината. При пациенти с нарушена чернодробна функция, атозибан трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 4.4).
Не е известно дали атозибан инхибира изоформите на цитохром Р450 в черния дроб при хора (вж. точка 4.5).
Фармацевтични данни - Atosiban 37.5 mg/5 ml
Поради липсата на проучвания за несъвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, посочени в точка 6.6.
2 години.
След отваряне на флакона разреждането трябва да се направи незабавно.
Разреденият разтвор за венозно приложение трябва да се използва до 24 часа след неговото приготвяне.
Да се съхранява в хладилник (от 2°С до 8°С).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Един флакон концентрат за инфузионен разтвор съдържа 5 ml разтвор, отговарящ на 37,5 mg
атозибан.
Цилиндричен флакон от безцветно стъкло (тип І) със запушалка от сива бромобутилова гума, запечатана с обкатка с отчупващо се капаче от виолетово оцветен алуминий.
Преди прилагане флаконите трябва да се огледат за наличието на частици или промяна на цвета.
Приготвяне на разтвора за интравенозна инфузия:
За интравенозна инфузия след струйно въведената доза (болуса), атозибан 37,5 mg/5 ml
концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разреди с един от следните разтвори:
-
9 mg/ml инжекционен разтвор на натриев хлорид (0,9%)
-
разтвор на Рингер лактат
-
5% т./об. разтвор на глюкоза.
Изтеглете 10 ml разтвор от инфузионен сак с обем 100 ml и го изхвърлете. Заместете го с 10 ml атозибан 37,5 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор от два флакона по 5 ml, за да се получи концентрация от 75 mg атозибан в 100 ml.
Приготвеният лекарствен продукт е бистър, безцветен разтвор без частици.
Натоварващата инфузия се прилага чрез инфузиране с 24 ml/час (т.е. 18 mg/час) на приготвения по-горе разтвор в продължение на 3 часа под строг медицински надзор в родилно отделение.
След 3 часа скоростта на инфузията се намалява до 8 ml/час.
Пригответе нов 100 ml сак по същия начин, както бе описано, за да може инфузията да продължи.
Ако се използва инфузионен сак с различен обем, за приготвянето трябва да се направи съответното изчисляване на пропорциите.
За постигане на точно дозиране се препоръчва използването на апарат за контролирана инфузия, за да се приспособи скоростта на оттока в капки за минута. Интравенозният микроинфузионен перфузор може да осигури удобен диапазон от скорости на инфузия в рамките на препоръчаните дозови нива на атозибан.
Ако едновременно се налага да се прилагат други лекарствени продукти, може да се използва една и съща венозна канюла или може да се използва друго място за интравенозно въвеждане. Това позволява продължителен независим контрол на скоростта на инфузията.