Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml - Solution for injection

Спешно симптоматично лечение на метхемоглобинемия, предизвикана от лекарствени или

химични продукти. Метилтионинов хлорид Proveblue е показан при възрастни, деца и юноши

(на възраст 0 до 17 години).

Метилтионинов хлорид Proveblue трябва да се прилага от медицински специалист.^. Дозировка

Възрастни

Обичайната доза е 1 до 2 mg на килограм телесно тегло, т.e. 0,2-0,4 ml на килограм телесно тегло, приложена в продължение на 5 минути.

Повторна доза (1 до 2 mg/kg телесно тегло, т.e. 0,2-0,4 ml/kg телесно тегло) може да се приложи един час след първата в случай на персистиращи или повтарящи се симптоми или ако нивата на метхемоглобина остават значително по-високи от нормалните клинични граници.

Обикновено лечението не трябва да продължава повече от един ден.

Максималната препоръчителна кумулативна доза за курса на лечение е 7 mg/kg и не трябва да се превишава, тъй като прилагането на метилтионинов хлорид над максималната доза може да предизвика метхемоглобинемия при чувствителни пациенти.

В случай на метхемоглобинемия, предизвикана от анилин или дапсон, максималната препоръчителна кумулативна доза за курса на лечение е 4 mg/kg (вж. точка 4.4).

Наличните данни в подкрепа на препоръката за непрекъснато инфузионно прилагане са силно ограничени.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата.

Бъбречно увреждане

При кърмачета на възраст над 3 месеца, деца и юноши, както и при възрастни, препоръчителната доза при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане

(eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) е 1-2 mg/kg на телесно тегло. Ако е приложена доза от 1 mg/kg, може да се приложи повторна доза от 1 mg/kg един час след първата доза в случай на персистиращи или повтарящи се симптоми или ако нивата на метхемоглобина остават

значително по-високи от нормалния клиничен диапазон. Максималната препоръчителна кумулативна доза за курса на лечение е 2 mg/kg (вж. точка 5.2).

При кърмачета на възраст над 3 месеца, деца и юноши, както и при възрастни,

препоръчителната доза при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) е единична доза от 1 mg/kg на телесно тегло. Максималната препоръчителна кумулативна доза за курса на лечение е 1 mg/kg.

Метилтионинов хлорид трябва да се използва с повишено внимание при кърмачета на възраст 3 месеца или по-малки и новородени с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 15-59 ml/min/ 1,73 m²), тъй като няма налични данни, а метилтионинов хлорид се елиминира предимно по бъбречен път. Може да се обмислят по-ниски максимални кумулативни дози (<0,5 mg/kg телесно тегло).

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане

(eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²).

Безопасността и ефикасността на метилтиониновия хлорид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест със или без диализа все още не са установени. Липсват данни.

Чернодробно увреждане

Въз основа на наличните данни от проучванията не може да се даде препоръка за коригиране на дозата.

Вижте точка 5.2.

Педиатрична популация

Кърмачета над 3 месеца, деца и юноши:

Същата дозировка като при възрастни.

Кърмачета на 3 месеца или по-малки и новородени:

Препоръчителната доза е 0,3-0,5 mg/kg телесно тегло, т.e. 0,06 до 0,1 ml/kg телесно тегло, приложена в продължение на 5 минути.

Повторна доза (0,3 до 0,5 mg/kg телесно тегло, т.e. 0,06-0.1 ml/kg телесно тегло) може да се приложи един час след първата в случай на персистиращи или повтарящи се симптоми или ако нивата на метхемоглобина остават значително по-високи от нормалните клинични граници (вж. точка 4.4 за важна информация относно безопасността).

Обикновено лечението не трябва да продължава повече от един ден. Начин на приложение

За интравенозно приложение.

Метилтионинов хлорид Proveblue е хипотоничен разтвор и може да се разреди с 50 ml

инжекционен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), за да се избегне локална болка, особено при педиатричната популация.

Трябва да се инжектира много бавно в продължение на 5 минути. Не трябва да се прилага подкожно или чрез интратекална инжекция.

За указания относно съхранението и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активното вещество или други бои, съдържащи тиазин.

• Пациенти с глюкозо-6-фосфат (G6PD) дехидрогеназна недостатъчност поради риск от хемолитична анемия

• Пациенти с метхемоглобинемия, предизвикана от нитрит по време на лечението на цианидно отравяне

• Пациенти с метхемоглобинемия, дължаща се на хлоратно отравяне

• Дефицит на НАДФ (никотинамид аденин динуклеотид фосфат) редуктаза.

Общи

Метилтионинов хлорид Proveblue трябва да се инжектира много бавно в продължение на 5 минути, за да се избегне висока локална концентрация, която води до произвеждане на допълнителен метхемоглобин.

Това придава синьо-зелен цвят на урината и изпражненията и син цвят на кожата, което може да възпрепятства диагностицирането на цианоза.

При пациенти с метхемоглобинемия, предизвикана от анилин, може да се наложи повторна доза метилтионинов хлорид. Курсът на лечение с метилтионинов хлорид трябва да се

осъществява с повишено внимание, тъй като е възможно да се засили образуването на телца на Heinz и хемолитична анемия. Трябва да се съобразят по-ниски дози и общата кумулативна доза не трябва да надвишава 4 mg/kg.

Метилтионинов хлорид Proveblue може да обостри дапсон-индуцирана хемолитична анемия поради образуването на хидроксиламин – реактивен метаболит на дапсон, който окислява хемоглобина. Препоръчително е да не се превишава кумулативната доза от 4 mg/kg по време на лечението при пациенти с дапсон-индуцирана хемолитична анемия.

При съмнения за метхемоглобинемия е препоръчително да се провери насищането на кислород по възможност чрез кооксиметрия, тъй като пулсовата оксиметрия може да даде грешно показание за насищането по време на прилагане на метилтионинов хлорид.

Анестезиолозите трябва да следят за метхемоглобинемия при пациенти, подложени на лечение с дапсон, и за повлияване на BIS (биспектрален индекс) при прилагане на Метилтионинов

хлорид Proveblue.

По време на лечението и след него трябва да се проследяват електрокардиограмата (ЕКГ) и кръвното налягане, тъй като пониженото кръвно налягане и сърдечната аритмия са възможни нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.8).

Липсата на повлияване от метилтионинов хлорид предполага дефицит на цитохром b5

редуктаза, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна недостатъчност или сулфохемоглобинемия. В такива случаи трябва да се обмислят алтернативни възможности за лечение.

Метилтиониновият хлорид може да предизвика сериозен или летален серотонинов синдром, когато се използва в комбинация със серотонинергични лекарства. Трябва да се избягва

едновременната употреба на метилтионинов хлорид със селективни инхибитори на обратното

захващане на серотонина (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонина и норепинефрина (SNRIs), инхибитори на моноаминооксидазата и опиоиди (вж. точка 4.5).

Пациентите, лекувани с метилтионинов хлорид в комбинация със серотонинергични лекарства, трябва да се наблюдават за поява на серотонинов синдром. При възникване на симптоми на

серотонинов синдром приложението на метилтионинов хлорид трябва да се преустанови и да се започне поддържащо лечение.

Пациенти с хипергликемия или захарен диабет

Ако се разрежда с 50 mg/ml (5%) глюкозен разтвор за инжекции, метилтиониновият хлорид

трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хипергликемия или захарен диабет, тъй като тези състояния могат да се обострят от глюкозния разтвор.

Педиатрична популация

При приложение при новородени и кърмачета на възраст под 3 месеца се изисква изключително внимание поради по-ниските концентрации на НАДФ-метхемоглобин

редуктазата, необходими за редукция на метхемоглобина до хемоглобин, поради което тези деца са по-уязвими на метхемоглобинемия, предизвикана от високи дози метилтионинов хлорид.

Фоточувствителност

Метилтиониновият хлорид може да предизвика кожна реакция на фоточувствителност при излагане на силни източници на светлина, като фототерапия, осветителни тела в операционните зали, или при локално осветяване от устройства като пулсови оксиметри.

Пациентите трябва да се съветват да предприемат защитни мерки срещу излагането на светлина, защото след приложението на метилтионинов хлорид може да възникне

фоточувствителност.

Метилтионинов хлорид трябва да се избягва при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които повишават серотонинергичната трансмисия поради потенциала за сериозни реакции от страна на ЦНС, включително потенциално летален серотонинов синдром. Те включват SSRI (селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина), бупропион, буспирон, кломипрамин, миртазапин и венлафаксин. Опиоидите, като например трамадол, фентанил, петидин и декстрометорфан, могат също да повишат риска от развитие на серотонинов синдром, когато се използват в комбинация с метилтионинов хлорид. Ако интравенозното приложение на метилтионинов хлорид не може да се избегне при пациенти, лекувани със

серотонергични лекарства, трябва да се избере най-ниската възможна доза и пациентите да се наблюдават внимателно за ефекти на централната нервна система (ЦНС) до 4 часа след

приложението (вж. точка 4.4 и 4.8).

Метилтионинов хлорид е силен обратим инхибитор на моноаминооксидазата (вж. точка 4.4).

Метилтиониновият хлорид е in vitro индуктор на CYP1A2. Това взаимодействие не се счита за клинично значимо, тъй като лечението с метилтионинов хлорид обикновено не надхвърля един ден.

В проучване за лекарствени взаимодействия единична интравенозна доза от 2 mg/kg Метилтионинов хлорид Proveblue не е имал клинично значим ефект върху фармакокинетиката на мидазолам (CYP3A4), кофеин (CYP1A2), омепразол (CYP2C19), варфарин (CYP2C9) и

декстрометорфан (CYP2D6).

Метилтиониновият хлорид е мощен инхибитор на транспортерите OCT2, MATE1 и MATE2-K.

Клиничните последствия от инхибирането не са известни. Прилагането на метилтионинов

хлорид Proveblue може евентуално преходно да увеличи експозицията на лекарства, които се елиминират предимно чрез бъбречния транспорт, включващ пътя на OCT2/MATE, включително циметидин, метформин и ацикловир.

Метилтиониновият хлорид е субстрат от P-гликопротеин (P-gp). Счита се, че клиничните последствия вероятно са минимални, поради употребата на преходна и еднократна доза, обикновено при спешен случай.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на метилтионинов хлорид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен. Метилтионинов хлорид Proveblue не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост, например при животозастрашаваща метхемоглобинемия.

Кърмене

Не е известно дали метилтионинов хлорид се екскретира в човешкото майчино мляко.

Екскрецията на метилтионинов хлорид в млякото не е проучвана при животни. Риск за

кърмачета не може да бъде изключен. На базата на данни от кинетиката, кърменето трябва да се прекъсне за поне 8 дни след лечението с Метилтионинов хлорид Proveblue.

Фертилитет

In vitro е доказано, че метилтионинов хлорид намалява подвижността на човешката сперма по дозозависим начин.

Метилтионинов хлорид повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Шофирането може да се повлияе в резултат на объркано състояние, замаяност и възможни нарушения на очите.

Все пак рискът е ограничен, тъй като лекарственият продукт е предназначен за бързо прилагане само при извънредни ситуации в болница.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания, са замаяност, парестезия, дисгеузия, гадене, промяна в цвета на кожата, хроматурия, изпотяване, болка на мястото на инжектиране и болка в крайниците.

Интравенозната инжекция на метилтионинов хлорид обикновено причинява ниско кръвно налягане и сърдечни аритмии, като в редки случаи тези нарушения могат да бъдат фатални.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, настъпват при възрастни, деца и юноши

(на възраст 0 до 17 години) след интравенозно приложение. Честотата не е известна (от

наличните данни не може да бъде направена оценка). Когато е посочено, честотата се основава на много малък размер на пробата.

1 Съобщено само при кърмачета Педиатрична популация

Нежеланите лекорствени реакции са същите като при възрастни (с изключение на хипербилирубинемия, за която се съобщава само при кърмачета).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

Лица без метхемоглобинемия

Прилагането на голяма интравенозна доза (≥ 7 mg/kg) метилтионинов хлорид Proveblue на лица без метхемоглобинемия предизвиква гадене и повръщане, стягане в гърдите, гръдна болка, тахикардия, схващане, обилно изпотяване, тремор, мидриаза, синьо-зелено оцветяване на урината, синьо оцветяване на кожата и мукозните мембрани, коремна болка, замаяност, парестезия, главоболие, обърканост, високо кръвно налягане, лека метхемоглобинемия (до 7%) и промени в електрокардиограмата (изглаждане на T вълната или инверсия). Тези прояви

отзвучават обикновено между 2 -12 часа след инжектирането. Лица с метхемоглобинемия

Кумулативни дози от метилтионинов хлорид могат да доведат до диспнея и тахипнея, вероятно свързани с намаленото наличие на кислород, дължащо се на метхемоглобинемията, гръдна

болка, тремор, цианоза и хемолитична анемия.

За хемолитична анемия се съобщава също в случаите на тежко предозиране (20-30 mg/kg) при кърмачета и възрастни с метхемоглобинемия, причинена от анилин или хлорати. При пациенти с тежка хемолиза може да се приложи хемодиализа.

Педиатрична популация

При кърмачета е наблюдавана хипербилирубинемия след прилагане на 20 mg/kg

метилтионинов хлорид.

Две кърмачета са починали след прилагане на 20 mg/kg метилтионинов хлорид.

И в двата случая медицинското състояние на кърмачетата е било усложнено и причината е само частично в метилтиониновия хлорид.

Пациентът трябва да бъде под наблюдение, нивата на метхемоглобина да се проследяват и ако е необходимо, да се вземат подходящи поддържащи мерки.