Envarsus 4 mg - Prolonged-release tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Envarsus 4 mg
Профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на бъбречен или чернодробен алографт.
Лечение на отхвърляне на алографта, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.
Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден. Терапията с такролимус налага внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Този лекарствен продукт трябва да се предписва и промени в имуносупресивната терапия да се предприемат само от лекари с опит в имуносупресивната терапия и лечението на трансплантирани пациенти.
Непреднамереното, нецелево или без наблюдение преминаване от една към друга лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да доведе до отхвърляне на присадката или повишена честота на нежелани лекарствени реакции, включително недостатъчна или прекалена имуносупресия вследствие на клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към каквато и да било различна лекарствена форма, трябва да се извършва терапевтично лекарствено мониториране и да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на системната експозиция на такролимус.
Дозировка
Представените по-долу препоръчителни начални дози са предвидени само за насока. Такролимус рутинно се прилага съвместно с други имуносупресивни средства в началния постоперативен период. Дозата може да е различна в зависимост от избраната имуносупресивна схема.
Дозирането на Envarsus трябва да се основава основно на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост индивидуално за всеки пациент, подпомогнати от мониториране на нивата в кръвта (вж. по-долу в точка “Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако има клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивната схема.
Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, корекциите в дозовата схема могат да отнемат няколко дни до постигане на стационарнo състояние.
За да се потисне отхвърляне на присадката, имуносупресията трябва да се поддържа; ето защо не може да се даде ограничение за продължителността на пероралната терапия.
Дозите на Envarsus обикновено се намаляват в периода след трансплантацията. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията могат да изменят фармакокинетиката на такролимус и да наложат допълнителни корекции на дозата.
Пропусната доза
Забравена доза трябва да бъде приета колкото е възможно по-скоро в рамките на деня. Не трябва да се приема двойна доза на следващия ден.
Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантат
Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,17 mg/kg/ден, прилагани един път дневно сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на хирургичната намеса.
Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантат
Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,11-0,13 mg/kg/ден, прилагани един път дневно сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на хирургичната намеса.
Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf или Advagraf, на лечение с Envarsus - пациенти с алографт
Envarsus не е взаимозаменяем с други съществуващи лекарствени продукти, съдържащи такролимус, (с незабавно или с удължено освобождаване) по отношение на равенство на дозите.
Пациенти с алографт със схема на поддържащо лечение с Prograf (с незабавно освобождаване) два пъти дневно или Advagraf (веднъж дневно), които трябва да преминат на лечение с Envarsus веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), и поддържащата доза на Envarsus, следователно, трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата на Prograf или Advagraf.
При стабилни пациенти, преминали от лечение с продукти на такролимус с незабавно освобождаване (два пъти дневно) към Envarsus (веднъж дневно) на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), средната системната експозиция на такролимус (AUC0-24) е подобна на тази на такролимус с незабавно освобождаване. Взаимоотношението между най-ниски нива (C24) на такролимус и системната експозиция (AUC0-24) за Envarsus е подобно на това за такролимус с незабавно освобождаване. Не са провеждани проучвания за преминаване на пациенти от Advagraf към Envarsus, но данните от здравите доброволци предполагат, че ще е необходимо същото ниво на преизчисляване, като това при преминаване от Prograf към Envarsus.
Когато се преминава от продукти на такролимус с незабавно освобождаване (напр. капсули Prograf) или от капсули Advagraf с удължено освобождаване към Envarsus най-ниски нива, трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след него. Трябва да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на подобна системна експозиция след преминаването. Трябва да се отбележи, че за пациенти от негроидната раса може да се наложи по-висока доза, за да се постигнат целевите минимални нива.
Преминаване от циклоспорин към такролимус
Трябва да се действа с повишено внимание при преминаване на пациенти от терапия на основата на циклоспорин към терапия на основата на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва. Терапия с такролимус трябва да се започва, след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. Прилагането трябва да се отложи при наличие на повишени нива на циклоспорин в кръвта. На практика терапията на основата на такролимус започва 12 до 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи след преминаването, тъй като може да се промени клирънсът на циклоспорин.
Лечение на отхвърляне на алографт
За лечение на епизодите на отхвърляне са били използвани по-високи дози такролимус, допълнителна терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно/поликлонални антитела. Ако се забележат признаци на токсичност, например тежки нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да се наложи дозата на Envarsus да се намали.
Лечение на отхвърляне на алографт след бъбречна или чернодробна трансплантация
За преминаване от други имуносупресори към такролимус веднъж дневно, лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчителна съответно за бъбречна и чернодробна трансплантация за профилактика на отхвърляне на трансплантата.
Терапевтично лекарствено мониториране
Дозировката трябва да се основава на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост при всеки отделен пациент, подпомогнати от мониториране на най-ниски нива на такролимус в цяла кръв.
Като помощно средство за оптимизиране на дозировката са налице няколко имунологични теста за определяне на концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на концентрациите от публикациите в литературата с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се оценят с внимание и знание за използваните тестови методи. В съвременната клинична практика нивата в цялата кръв се мониторират с помощта на имунологични тестове. Взаимовръзката между най-ниски нива на такролимус и системната експозиция (AUC0-24) е с добра корелация и е подобна при лекарствената форма с незабавно освобождаване и Envarsus.
Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират в периода след трансплантацията. Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се определят приблизително 24 часа след прием на доза Envarsus, непосредствено преди следващата доза. Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират стриктно и след преминаване от един на друг продукт, съдържащ такролимус, при корекции на дозата, промени в имуносупресивната схема или съвместно приложение на вещества, които могат да променят концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвното ниво трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, след корекции в дозовата схема на Envarsus може да са нужни няколко дни до постигане на търсеното стационарно състояние.
Данните от клинични проучвания предполагат, че повечето пациенти могат да бъдат лекувани успешно, ако най-ниски нива на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. При интерпретиране на нивата в цяла кръв трябва да се вземе предвид клиничното състояние на пациента. В клиничната практика най-ниски нива на такролимус в цяла кръв най-общо са били в диапазона 5-20 ng/ml при пациенти с бъбречна трансплантация в ранния период след трансплантацията и 5-15 ng/ml при последващата поддържаща терапия.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (>65 години)
Към момента няма налични данни, показващи нужда от корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Чернодробно увреждане
Може да се наложи намаляване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане, за да се поддържат минимални нива на такролимус в кръвта в рамките на препоръчителния целеви диапазон.
Бъбречно увреждане
Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага корекция на дозата. Въпреки това, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисляване на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).
Раса
В сравнение с европеидната раса, пациентите от негроидната раса могат да имат нужда от по- високи дози такролимус за постигане на подобни минимални нива. В клинични проучвания при пациентите, преминали от Prograf два пъти дневно на Envarsus, е използвано съотношение 1:0,85 (mg:mg).
Пол
Няма данни за това, пациентите от мъжки и женски пол да имат нужда от различни дози за постигане на подобни минимални нива.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Envarsus при деца на възраст под 18 години все още не са установени.
Липсват данни. Начин на приложение
Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден. Препоръчително е пероралната дневна доза Envarsus да се прилага веднъж дневно сутрин.
Таблетките трябва да се поглъщат цели с течност (за предпочитане вода) непосредствено след изваждането им от блистера. Envarsus по принцип трябва да се приема на празен стомах за постигане на максимална абсорбция (вж. точка 5.2).
На пациентите трябва да се казва да не поглъщат десиканта.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към други макролиди.
При такролимус са наблюдавани лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване. Това е довело до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката, или други нежелани реакции, които биха могли да бъдат последица от твърде ниска или висока експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.2 и 4.8).
За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още не са налични клинични проучвания за лекарствената форма с удължено освобождаване Envarsus.
За профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на алографт сърце, бял дроб, панкреас или черва, все още не са налични клинични данни за Envarsus.
В началния период след трансплантацията трябва да се предприема рутинно мониториране на следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен статус и зрителни функции, нива на кръвна захар на гладно, електролити (особено калий), чернодробни и бъбречни функционални изследвания, хематологични показатели, коагулационни показатели и определяне на плазмени протеини. Ако се наблюдават клинично значими промени, трябва да се обмисли корекция на схемата на имуносупресия.
Вещества с потенциал за взаимодействие
Инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с такролимус само след консултация със специалист трансплантолог, поради потенциала за лекарствени взаимодействия, водещи до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне или токсичност (вж. точка 4.5).
Инхибитори на CYP3A4
Съпътстващата употреба с инхибитори на CYP3A4 може да повиши нивата на такролимус в кръвта, което може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност, невротоксичност и удължаване на QT интервала. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като например ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или йозамицин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е подходящо, за поддържане на постоянна експозиция на такролимус.
Бъбречната функция, ЕКГ, включително QT интервалът и клиничното състояние на пациента също трябва да се мониторират внимателно.
Адаптирането на дозата трябва да се основава на индивидуалното състояние на всеки пациент. Може да се наложи незабавно намаляване на дозата към момента на започване на лечението (вж. точка 4.5).
По подобен начин прекратяването на прилагането на инхибитори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до субтерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.
Индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба с индуктори на CYP3A4 може да намали нивата на такролимус в кръвта, като потенциално увеличи риска от отхвърляне на трансплантанта. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата, ако е необходимо, така че да се поддържа постоянна експозиция на такролимус. Функцията на присадката също трябва да се мониторира внимателно (вж.
точка 4.5).
По подобен начин прекратяването на прилагането на индуктори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, и така да доведе до супратерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.
P-гликопротеин
Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират Р-гликопротеина, тъй като може да възникне повишаване на нивата на такролимус. Нивата на такролимус в цяла кръв и клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата такролимус (вж. точка 4.5).
Растителни продукти
Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) трябва да се избягват при приемане на такролимус поради риска от взаимодействия, които водят до намаляване на концентрациите в кръвта и на терапевтичния ефект на такролимус (вж. точка 4.5).
Други взаимодействия
Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.5).
Трябва да се избягва висок прием на калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).
Някои комбинации на такролимус с вещества, за които е известно, че имат невротоксични ефекти, могат да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).
Ваксиниране
Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на живи атенюирани ваксини.
Нефротоксичност
Такролимус може да доведе до нарушение на бъбречната функция при пациенти след трансплантация. Без активна интервенция, острото бъбречно увреждане може да прогресира до хронично бъбречно увреждане. Пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се проследяват внимателно, тъй като дозата на такролимус може да е необходимо да се намали.
Рискът от нефротоксичност може да се повиши, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност (вж. точка 4.5). Трябва да се избягва едновременната употреба на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, най-ниското ниво на такролимус в кръвта и бъбречната функция трябва да се следи внимателно и да се обмисли намаляване на дозата, ако възникне нефротоксичност.
Стомашно-чревни нарушения
При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за стомашно-чревна перфорация. Тъй като стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно заболяване, трябва да се обмисли адекватно лечение непосредствено след появата на суспектни симптоми или признаци.
Тъй като нивата на такролимус в кръвта могат значително да се променят по време на епизоди на диария, по време на такива епизоди се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус.
Нарушения на очите
Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при пациенти, лекувани с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или дефект в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към офталмолог, ако е подходящо.
Тромботична микроангиопатия (Thrombotic microangiopathy TMA) (включително тромботична тромбоцитопенична пурпура (Thrombotic thrombocytopenic purpura TTP) и хемолитичен уремичен синдром (Haemolytic uraemic syndrome HUS))
Диагнозата ТМА, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) и хемолитичен уремичен синдром (HUS), понякога водеща до бъбречна недостатъчност или летален изход,
трябва да се има предвид при пациенти с хемолитична анемия, тромбоцитопения, умора, променливи неврологични прояви, бъбречно увреждане и повишена температура. Ако се диагностицира ТМА, е необходимо незабавно лечение и трябва да се обмисли спиране на такролимус по преценка на лекуващия лекар.
Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитичен уремичен синдром).
Сърдечни нарушения
В редки случаи при пациенти, лекувани с такролимус, са наблюдавани камерна хипертрофия или хипертрофия на септума, докладвани като кардиомиопатии. В повечето случаи те са били обратими и са настъпвали при минимални концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчителните максимални нива. Други фактори, за които е наблюдавано, че повишават риска от такива клинични нарушения, са включвали предварително съществуващо сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна дисфункция, инфекции, претоварване с течности и оток. Съответно на това, пациентите с висок риск, получаващи значително имуносупресивна терапия, трябва да се мониторират с помощта на процедури, като ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца, а след това - на 9-12 месеца). Ако се развият отклонения, трябва да се обмисли намаляване на дозата на такролимус или промяна на лечението с друг имуносупресивен препарат. Такролимус може да удължи QT интервала, но към момента липсват съществени данни за причиняване на Torsades de pointes. Трябва да се отдели повишено внимание при пациенти с диагностициран синдром на вроден удължен QT интервал или подозрение за такъв.
Лимфопролиферативни и злокачествени заболявания
Съобщавано е, че пациенти, лекувани с такролимус, развиват лимфопролиферативни заболявания, свързани с вируса на Epstein-Barr (EBV) и други злокачествени заболявания, включително рак на кожата и сарком на Капоши (вж. точка 4.8). Комбинация от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), прилагани едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с EBV. Съобщавано е, че пациенти с негативен резултат за EBV-вирусен капсиден антиген (VCA) са с повишен риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания. Поради това, в тази група пациенти трябва да се провери серологичния статус по отношение на EBV-VCA преди започване на лечение с Envarsus. По време на лечение е препоръчително внимателно мониториране с EBV-PCR (полимеразна верижна реакция). Положителен резултат от EBV-PCR може да персистира с месеци и не е показателен per se за лимфопролиферативно заболяване или лимфом.
Сарком на Капоши, включително случаи с агресивни форми на заболяването и летален изход, се съобщава при пациенти, получаващи такролимус. В някои случаи е наблюдавана регресия на саркома на Капоши след намаляване интензитета на имуносупресията.
Както при други мощни имуносупресивни вещества, рискът от вторичен рак е неизвестен.
Както при други имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени, излагането на слънчева светлина и UV светлина трябва да се ограничи чрез носене на предпазно облекло и използване на слънцезащитен крем с висок фактор на защита.
Инфекции, включително опортюнистични инфекции
Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Envarsus, са изложени на повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), например CMV инфекция, нефропатия, причинена от BK вирус, и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит (например реактивация и de
novo инфекция с хепатит В и С, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни заболявания или заболявания с летален изход, включително отхвърляне на присадката, които лекарите трябва да имат предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.
Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES)
При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES). Ако пациенти, приемащи такролимус, се представят със симптоми, показващи PRES, като например главоболие, променен психичен статус, гърчове и зрителни нарушения, трябва да се извърши образно изследване (напр. ЯМР). Ако се диагностицира PRES, се препоръчват адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете, както и незабавно прекратяване на системния такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след вземането на подходящи мерки.
Чиста аплазия на червените кръвни клетки
При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (PRCA). Всички пациенти са съобщили за рискови фактори за PRCA, например инфекция с парвовирус B19, подлежащо заболяване или съпътстващ прием на лекарствен продукт, свързан с PRCA.
Специални популации
Има ограничен опит при пациенти, които не са от европеидната раса и пациенти с повишен имунологичен риск (напр. повторна трансплантация, данни за панел реактивни антитела (PRA)).
Може да се наложи понижаване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Помощни вещества
Envarsus съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Метаболитни взаимодействия
Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има данни и за гастро-интестинален метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти или растителни продукти, за които е известно, че инхибират или индуцират CYP3A4, може да повлияе върху метаболизма на такролимус и така повишават или понижават нивата на такролимус в кръвта. По подобен начин прекратяването на прилагането на такива продукти или растителни продукти може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, а оттам и върху нивата на такролимус в кръвта.
Фармакокинетичните проучвания показват, че повишаването на нивата на такролимус в кръвта, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, е резултат основно от повишаването на пероралната бионаличност на такролимус, което се дължи на инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.
Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта под наблюдението на специалист трансплантолог, както и мониториране на функцията на присадката, удължаването на QT интервала (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, включително невротоксичност, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на СУР3А4, и да се адаптира или прекъсне дозата на такролимус, ако е подходящо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2
и 4.4). По подобен начин пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно, когато използват такролимус едновременно с няколко вещества, които влияят на CYP3A4, тъй като ефектите върху експозицията на такролимус може да бъдат усилени или намалени.
Лекарствените продукти, които имат ефект върху такролимус, са посочени в таблицата по- долу. Примерите за лекарствени взаимодействия нямат за цел да бъдат изчерпателни или всеобхватни и поради това трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на всяко лекарство, което се прилага едновременно с такролимус, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и конкретните действия, които да бъдат предприети по отношение на едновременното приложение.
Лекарствени продукти, които имат ефект върху такролимус
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| Грейпфрут или сок от грейпфрут | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) [вж.точка 4.4]. | Да се избягва грейпфрут или сок от грейпфрут |
| Циклоспорин | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. | Трябва да се избягва едновременната употреба на циклоспорин и такролимус [вж. точка 4.4]. |
| Продукти, известни с | Може да се повишат | Трябва да се избягва |
| нефротоксичните или | нефротоксичните или | едновременната употреба на |
| невротоксичните си ефекти: | невротоксичните ефекти | такролимус с лекарства, за |
| аминогликозиди, гиразни | на такролимус. | които е извесно, че |
| инхибитори, ванкомицин, | притежават нефротоксични | |
| сулфаметоксазол + | или невротоксични ефекти. | |
| триметоприм, НСПВС, | Когато едновременното | |
| ганцикловир, ацикловир, | приложение не може да се | |
| амфотерицин Б, ибупрофен, | избегне, трябва да се | |
| цидофовир, фоскарнет | мониторира бъбречната | |
| функция и други нежелани | ||
| реакции и да се адаптира | ||
| дозата на такролимус, ако е | ||
| необходимо. | ||
| Силни инхибитори на | Може да се повишат най- | Препоръчва се избягване на |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| CYP3A4:противогъбични средства (например кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидни антибиотици (например телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, йозамицин), HIV протеазни инхибитори (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир), HCV протеазни инхибитори (например телапревир, боцепревир и комбинацията от омбитасвир и паритапревир с ритонавир, използвана със и без дазабувир), нефазодон, фармакокинетичният енхансер кобицистат и инхибиторите на киназата иделализиб и церитиниб Наблюдавани са също силни взаимодействия с макролидния антибиотик еритромицин | ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например нефротоксичност, невротоксичност, удължаване на QT интервала), което изисква внимателно мониториране [вж. точка 4.4]. Може да възникнат бързи и резки повишения на нивата на такролимус още в рамките на 1 – 3 дни след едновременното приложение въпреки незабавното намаляване на дозата такролимус.Общата експозиция на такролимус може да се увеличи >5 пъти. Когато се прилагат едновременно комбинации с ритонавир, експозицията на такролимус може да се повиши >50 пъти.При почти всички пациенти може да е необходимо намаляване на дозата такролимус и може да се наложи също временно прекъсване на приема на такролимус. Ефектът върху концентрациията на такролимус в кръвта може да остане няколко дни след приключване на едновременното приложение. | съпътстваща употреба. Ако не може да се избегне едновременно приложение на силен инхибитор на CYP3A4, обмислете възможността за пропускане на дозата такролимус в деня, в който е започнат приемът на силен инхибитор на CYP3A4.Започнете отново приема на такролимус на следващия ден с намалена доза въз основа на концентрациите на такролимус в кръвта.Промените на дозата такролимус и/или на честотата на прилагане трябва да се индивидуализират и адаптират според нуждата въз основа на най-ниските концентрации на такролимус, които трябва да се оценят към момента на иницииране, да се мониторират често през цялото време (като се започне през първите няколко дни) и да се оценят повторно при и след завършване на прилагането на инхибитора на CYP3A4. При завършване на прилагането съответната доза и честота на прилагане на такролимус трябва да се определи въз основа на концентрациите на такролимус в кръвта.Внимателно мониториране на бъбречната функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| Умерени или слаби инхибитори на CYP3A4: противогъбични средства (например флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидни антибиотици (например азитромицин), блокери на калциевите канали (например нифедипин, | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) [вж.точка 4.4]. Може да | Често мониториране на най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение. Намаляване на дозата на такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на бъбречната |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, етинилестрадиол, ланзопразол, омепразол, елбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусни срещу HCV, летермовир срещу CMV и тирозин киназните инхибитори нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и растителни продукти (от традиционната китайска медицина), съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera | възникне бързо повишаване на нивото на такролимус. | функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| In vitro следните вещества са показали, че са потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолaм, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала) [вж.точка 4.4]. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и намаляване на дозата на такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на бъбречната функция, ЕКГ за удължаване на QT интервала и други нежелани реакции. |
| Силни индуктори наCYP3A4:рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, ензaлутамид, митотан или жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне [вж.точка 4.4].Максимален ефект върху концентрациите на такролимус в кръвта може да бъде постигнат 1 –2 седмици след едновременното приложение. Ефектът може да остане 1 –2 седмици след приключване на лечението. | Препоръчва се избягване на съпътстваща употреба. Ако не може да се избегне, може да е необходимо повишаване на дозата такролимус при пациентите. Промените на дозата такролимус трябва да се индивидуализират и адаптират според нуждата въз основа на най-ниските концентрации на такролимус, които трябва да се оценят към момента на иницииране, да се мониторират често през цялото време (като се започне през първите няколко дни) и да се оценят отново при и след завършване на прилагането на индуктора на CYP3A4. След завършване на използването на индуктора на на CYP3A4 дозата такролилимус може да се наложи да бъде адаптирана постепенно. Внимателно мониториране на функцията |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| на присадката. | ||
| Умерени индуктори наCYP3A4:метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, ефавиренц, етравирин, невирапинСлаби индуктори наCYP3A4:флуклоксацилин | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне [вж.точка 4.4]. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата на такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Каспофунгин | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне. Механизмът на взаимодействие не е установен. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата на такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Продукти, известни с високия си афинитет към плазмените протеини, например: НСПВС, перорални антикоагуланти, перорални антидиабетни средства | Такролимус екстензивно се свързва с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. |
| Прокинетични средства: метоклопрамид, цизаприд, циметидин и магнезиев/алуминиев хидроксид | Може да се повишат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от сериозни нежелани реакции (например невротоксичност, удължаване на QT интервала). | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и намаляване на дозата такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на бъбречната функция, за удължаване на QT интервала с ЕКГ и за други нежелани реакции. |
| Поддържащи дози кортикостероиди | Може да се понижат най- ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се увеличи рискът от отхвърляне [вж.точка 4.4]. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и увеличаване на дозата такролимус, ако е необходимо [вж. точка 4.2]. Внимателно мониториране на функцията на присадката. |
| Висока доза преднизолон или метилпреднизолон | Може да има влияние върху нивата на такролимус в кръвта (повишаване или понижаване), когато се | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо. |
| Клас или име на лекарството/веществото | Ефект на лекарствено взаимодействие | Препоръки относно едновременното приложение |
| прилага за лечение на остро отхвърляне. | ||
| Директно действаща антивирусна (DAA) терапия | Може да има влияние върху фармакокинетиката на такролимус чрез промени в чернодробната функция по време на DAA терапия, свързана с клирънс на хепатитен вирус. Може да се получи понижаване на нивата на такролимус в кръвта.Потенциалът за инхибиране на CYP3A4 на някои DAA обаче може да намали този ефект или да доведе до повишени нива на такролимус в кръвта. | Мониториране на най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и адаптиране на дозата такролимус, ако е необходимо, за да се осигури продължителна ефикасност и безопасност. |
| Канабидиол (инхибитор наP-gp) | Съобщава се за повишени нива на такролимус в кръвта при съпътстваща употреба на такролимус с канабидиол. Това може да се дължи на инхибиране на P-гликопротеина в червата, което води до повишаване на бионаличността на такролимус. | Такролимус и канабидиол трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание, като се мониторира внимателно за нежелани реакции. Трябва да се мониторират най-ниските концентрации на такролимус в цяла кръв и да се адаптира дозата на такролимус, ако е необходимо [вж. точки 4.2 и 4.4]. |
Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитичен уремичен синдром) (вж. точка 4.4).
Тъй като лечението с такролимус може да е свързано с хиперкалиемия или може да засили вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва повишен прием на калий, или калий съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).
Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с други вещества, които повишават серумния калий като например триметоприм и котримoксазол (триметоприм/ сулфаметоксазол), тъй като е известно че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на серумния калий.
Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти
Известно е, че такролимус е инхибитор на CYP3A4; по тази причина едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират от CYP3A4, може да повлияе върху метаболизма на такива лекарствени продукти.
Полуживотът на циклоспорин се удължава при едновременен прием на такролимус. Освен това, могат да се получат синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради тези причини, комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва и трябва да се действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.4).
Доказано е, че такролимус повишава нивото на фенитоин в кръвта.
Тъй като такролимус може да намали клирънса на контрацептивите, базирани на стероиди, което би довело до увеличена хормонална експозиция, трябва да се действа с повишено внимание, когато се взема решение за методите на контрацепция.
Налични са ограничени познания за взаимодействия между такролимус и статините. Клиничните данни предполагат, че фармакокинетиката на статините в голяма степен не се променя при съвместно приложение с такролимус.
Данни при животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи полуживота на фенобарбитал и антипирин.
Микофенолова киселина
Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или обратното.
Други взаимодействия, водещи до клинично вредни ефекти
Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Данните при жени показват, че такролимус преминава през плацентата. Съществува риск от хиперкалиемия при новороденото (напр. честота при новородените 7,2%, т.е. 8 от 111), която обикновено се нормализира спонтанно. Лечението с такролимус може да се обмисли при бременни жени, когато няма по-безопасна алтернатива и когато предвижданата полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция in utero се препоръчва наблюдение на новороденото за потенциални нежелани реакции от такролимус (по-специално за ефекти върху бъбреците).
Резултати от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност [EUPAS37025]
Постмаркетингово проучване за безопасност анализира 2 905 случая на бременност от Mеждународния регистър на бременност при трансплантации (Transplant Pregnancy Registry International TPRI), като оценява изхода от бременността при жени, лекувани с такролимус (383 проспективно съобщени, включително 247 пациентки с трансплантиран бъбрек и 136 с трансплантиран черен дроб), и такива, лекувани с други имуносупресори. Въз основа на ограничени данни (289 проспективно съобщени случая на бременност с експозиция на такролимус през първия триместър) резултатите от проучването не показват повишен риск от големи малформации. Наблюдава се тенденция към по-висока честота на спонтанен аборт сред
жени, лекувани с такролимус, в сравнение с алтернативни имуносупресори. Наблюдава се и тенденция към по-висока честота на прееклампсия сред пациентките с трансплантиран бъбрек, лекувани с такролимус. Като цяло няма достатъчно данни, за да се направи заключение за риска от тези резултати. Сред пациентките с трансплантирани бъбрек и черен дроб, с експозиция на такролимус по време на бременността, 45% – 55% от живородените деца са били родени преждевременно, като 75% – 85% са имали нормално тегло за гестационната си възраст при раждането. Подобни резултати са наблюдавани при други имуносупресори, въпреки че е трудно да се правят заключения поради ограничените данни.
При плъхове и зайци такролимус е причинил ембриофетална токсичност в дози, които са показали токсичност при животните-майки (вж. точка 5.3).
Кърмене
Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като не могат да се изключат вредни ефекти върху новороденото, жените не трябва да кърмят, докато приемат Envarsus.
Фертилитет
При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжки животни, под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите (вж. точка 5.3).
Envarsus повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Такролимус може да причини зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се усили, ако Envarsus се прилага едновременно с алкохол.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции за такролимус (получаващи се при >10% от пациентите), са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Инфекции и инфестации
При пациентите, получаващи такролимус, често има повишен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Ходът на предварително съществуващи инфекции може да се влоши. Могат да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции.
Има съобщения както за случаи на CMV инфекция, нефропатия, свързана с BK вирус, така и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително такролимус.
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
При пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, има повишен риск от развитие на злокачествени образувания. Има съобщения за доброкачествени, както и за злокачествени
неоплазии, включително лимфопролиферативни нарушения, свързани с EBV, злокачествени кожни заболявания и сарком на Капоши във връзка с лечение с такролимус.
Нарушения на имунната система
При пациенти, получаващи такролимус, са наблюдавани алергични и анафилактоидни реакции (вж. точка 4.4).
| Системо- органен клас | Честота на нежеланите реакции | |||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | анемия, тромбоцитопе- ния, левкопения, отклонения в резултатите от изследванията на червените кръвни клетки,левкоцитоза | коагулопа- тии, панцитопе- ния, неутропения, отклонения в резултатите от коагула- ционните тестове, тромботичнамикроангио- патия | Тромботич- на тромбо- цитопенична пурпура, хипопро- тромбин- емия | чиста аплазия на червените кръвни клетки, агранулоци- тоза, хемолитична анемия, фебрилна неутропения | ||
| Нарушения наендокринната система | хирзутизъм | |||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | захарен диабет, хиперглике- мични състо-яния, хипер- калиемия | анорексия, метаболитни ацидози, други електролитни нарушения, хипонатриемия, претоварване с течности, хиперурикемия, хипомагнезиемия,хипок алиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипид-емия,хипер-триглицеридемия хипофосфатемия | дехидрата- ция, хипо- гликемия, хипопро- теинемия, хиперфосфат- емия | |||
| Психични нарушения | инсомния | обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност, халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение,разстройства на настроението, кошмари | психотично разстройство | |||
| Системо- органен клас | Честота на нежеланите реакции | |||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | главоболие, тремор | нарушения на нервната система, гърчове, нарушения на съзнанието, периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, нарушена способност за писане | енцефало- патия, хемо- рагии в цен- тралната нервна система и мозъчно- съдови инциденти, кома, езиково- говорни нарушения, парализа ипареза, амнезия | хипертония | миастения | синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) |
| Нарушения на очите | нарушения на очите, замъглено зрение,фотофобия | катаракта | слепота | оптична невропатия | ||
| Нарушения на ухото илабиринта | тинитус | хипакузис | невросензорн а глухота | нарушен слух | ||
| Сърдечни нарушения | исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия | сърдечна недостатъч- ност, камерни аритмии и сърдечен арест, суправентрику ларни аритмии, кардиомио- патии, камернахипертро-фия, палпи-тации, | перикарден излив | Torsades deрointes | ||
| Съдови нарушения | хипертония | тромбоемболич ни и исхемични събития, съдови хипотоничнинарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения | дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив, кашлица, фарингит,запушване и възпаления на носа | дихателна недостатъч- ност, нару- шения на дихателните пътища, астма | остър респирато- рен дистрес синдром | |||
| Системо- органен клас | Честота на нежеланите реакции | |||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Стомашно- чревни нарушения | диария, гадене | стомашно-чревни симптоми, повръщане, стомашно-чревни и коремни болки, стомашно-чревни възпалителни заболявания, стомашно-чревни кръвоизливи, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, признаци и симптоми на диспепсия, флатуленция, подуванена корема, кашави изпражнения | остър и хроничен панкреатит, перитонит, паралитичен илеус, гастроезо- фагеална рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха | псевдокиста на панкреаса, субилеус | ||
| Хепатобилиар- ни нарушения | нарушения на жлъчните пътища, хепатоцелуларно увреждане и хепатит, холестаза и жълтеница | вено- оклузивна болест на черния дроб, тромбоза нахепаталната артерия | чернодроб-на недос- татъчност | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив, пруритус, алопеции, акне, повишено изпотяване | дерматит, фоточувст- вителност | токсична епидермална некролиза (синдром наLyell) | Синдром на Stevens- Johnson | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | артралгия, болка в гърба, мускулни крампи, болка в крайник | ставни нарушения | намалена подвижност | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | бъбречно увреждане | бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична нефропатия, бъбречна тубулна некроза, промени на пикочните пътища, олигурия, симптоми,свързани с пикочния мехур и уретрата | хемолитичен уремичен синдром, анурия | нефропа-тия, хемо-рагичен цистит | ||
| Нарушения на възпроизводи- телната система и гърдата | дисменорея и маточно кървене | |||||
| Системо- органен клас | Честота на нежеланите реакции | |||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астения, едем, нарушена сетивност за телесна температура | грипо-подобно заболяване, чувство на изнервеност, необичайно усещане, мултиорган-на недоста- тъчност, усещане за тежест в гърдите, температур-на непоноси- мост | падане, язва, стягане в гърдите, жажда | увеличена мастна тъкан | ||
| Изследвания | отклонения в резултатите на чернодроб- ните функци- онални показатели | повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишено тегло | повишена амилаза в кръвта, отклонения в резултатите от ЕКГизследвания, отклонения в резултатите от изследвания на сърдеч-ната честота и пулса, намалено тегло, повишена лактатдехидроге-наза в кръвта | отклонения в резултатите отехокардио- графия | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | първична дисфункция на присадката | |||||
Наблюдавани са лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване. Има много съобщения за случаи, свързани с отхвърляне на трансплантати.
В клинични проучвания при пациенти с бъбречни трансплантати, получаващи Envarsus, най- честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) са били тремор, захарен диабет, повишен креатинин в кръвта, инфекция на пикочните пътища, хипертония, инфекция с BK вирус, бъбречно увреждане, диария, токсичност от различни агенти и токсична нефропатия, като за всички е известно, че възникват в съответната пациентска популация на лечение с имуносупресори. Като цяло, изглежда, че няма значителна разлика в типа на нежеланите реакции, за които се подозира причинно-следствена връзка с изпитваното лекарство, между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).
Сред най-честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) в клинични проучвания при пациенти с чернодробен трансплантат, получаващи Envarsus, са били тремор, главоболие, умора, хиперкалиемия, хипертония, бъбречна недостатъчност, повишен креатинин в кръвта,
замаяност, хепатит C, мускулни спазми, дерматофитоза, левкопения, синуит и инфекции на горните дихателни пътища, като за всички е известно, че възникват при съответната пациентска популация на лечение с имуносупресори. Както при реципиентите на бъбречни трансплантати, изглежда, че няма значителна разлика в типа на подозираните нежелани лекарствени реакции между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът с предозиране е ограничен. Има съобщения за няколко случая на инцидентно предозиране с такролимус. Симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и повишени нива на урея в кръвта, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.
Няма специфичен антидот на такролимус. Ако се получи предозиране, трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.
На базата на неговото високо молекулно тегло, слаба разтворимост във вода и свързване във висока степен с еритроцитите и плазмените протеини, се очаква такролимус да не подлежи на диализа. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, за намаляване на токсичните концентрации са били ефективни хемофилтрация или хемодиафилтрация. В случай на интоксикация след перорален прием, може да са от полза стомашна промивка и/или употреба на адсорбиращи средства (като активен въглен), ако се използват скоро след приема.
Трябва да се отбележи, обаче, че няма директен опит с предозиране на Envarsus.
Фармакологични свойства - Envarsus 4 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на калциневрин, ATC код:
L04AD02
Механизъм на действие
На молекулно ниво, ефектите на такролимус изглежда се медиират чрез свързване към цитозолен протеин (FKBP12), който е отговорен за интрацелуларната акумулация на веществото. Комплексът FKBP12-такролимус се свързва специфично и конкурентно с калциневрин и го инхибира, водейки до калций-зависимо инхибиране на пътищата за провеждане на T-клетъчните сигнали, като по този начин се предотвратява транскрипцията на дискретен набор цитокинови гени.
Фармакодинамични ефекти
Такролимус е много мощно имуносупресивно средство и има доказана активност както при in vitro, така и при in vivo експерименти.
По-конкретно, такролимус инхибира образуването на цитотоксични лимфоцити, които са основно отговорни за отхвърлянето на присадката. Такролимус потиска активацията на
T-клетките и пролиферацията на В-клетките, зависима от T-хелперните клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на рецептора на интерлевкин-2.
Клинична ефикасност и безопасност
Резултати от клинични проучвания, провеждани с прием на такролимус веднъж дневно
Бъбречна трансплантация
Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат мофетил (MMF), кортикостероиди и IL-2-рецепторни антагонисти според стандартното лечение, са сравнени в рандомизирано, двойносляпо, двойнозаслепено проучване при 543 de novo реципиенти на бъбречни трансплантати.
Процентът на пациентите с един или повече от един епизод на клинично суспектно и лекувано отхвърляне по време на 360-дневното проучване, е бил 13,8% в групата с Envarsus (N=268) и 15,6% в групата с Prograf (N=275). Честотата на разчитани на централно ниво случаи на остро отхвърляне, потвърдено с биопсия (BPAR), по време на проучването с продължителност 360 дни, е била 13,1% в групата с Envarsus (N=268) и 13,5% в групата с Prograf (N=275). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на централно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 18,3% в групата с Envarsus и 19,6% в групата с Prograf. Разликата между леченията (Envarsus-Prograf) е била - 1,35% (95% доверителен интервал [-7,94%,5,27%]). Нежелани събития с летален изход в хода на лечението са възникнали при 1,8% от пациентите на Envarsus и 2,5% от пациентите на Prograf.
Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) или микофенолат натрий (MPS) и кортикостероиди, са сравнени при
324 стабилни реципиенти на бъбречни трансплантати. Честотата на разчитани на местно ниво случаи BPAR по време на 360-дневното проучване, е била 1,2% в групата с Envarsus (N=162) след преминаване от Prograf в дозово съотношение 1:0,7 (mg:mg) и 1,2% в групата, поддържана на лечение с Prograf (N=162). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на местно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 2,5% и в двете групи с Envarsus и Prograf. Разликата между леченията (Envarsus-Prograf) е била 0% (95% доверителен интервал [-4,21%, 4,21%]). Честотата на неуспешно лечение с използване на същата съставна крайна точка с централно разчитани BPAR е била 1,9% в групата с Envarsus и 3,7% в групата с Prograf (95% доверителен интервал [- 6,51%, 2,31%]). Нежелани събития с летален изход в хода на лечението са възникнали при 1,2% от пациентите на Envarsus и 0,6% от пациентите на Prograf.
Чернодробна трансплантация
Фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на Envarsus и такролимус капсули с незабавно освобождаване, и двете в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при
117 реципиенти на чернодробни трансплантати, от които 88 са получавали лечение с Envarsus. В проучването при чернодробни трансплантати de novo с Envarsus са лекувани 29 участници. Честотата на потвърдено чрез биопсия остро отхвърляне в рамките на 360-дневното проучване, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с незабавно освобождаване. Общата честота на нежелани събития с летален изход в хода на лечението за комбинираната популация от de novo и стабилни пациенти с чернодробен трансплантат, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с незабавно освобождаване.
Абсорбция
Пероралната бионаличност на Envarsus е по-ниска, когато лекарственият продукт се прилага след хранене; степента на абсорбция е по-ниска с 55%, а максималната плазмена концентрация е по-ниска с 22%, когато се приема директно след храна с високо съдържание на мазнини.
Поради това, Envarsus трябва като цяло да се приема на празен стомах, за да се постигне максимална абсорбция.
Доказано е, че при хората, такролимус е способен да се абсорбира през стомашно-чревния тракт. Като цяло, наличният такролимус бързо се абсорбира. Envarsus е лекарствена форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до профил с удължена перорална абсорбция, със средно време до максимална концентрация в кръвта (Cmax) приблизително 6 часа (tmax) в стационарно състояние.
Абсорбцията варира и средната перорална бионаличност на такролимус е в границите 20%-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6%-43%). Пероралната бионаличност е с приблизително 40% по-висока за Envarsus, в сравнение със същата доза на лекарствената форма на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf) при пациенти с бъбречни трансплантати.
По-висока Cavg (~ 50%), намалена флуктуация пикова/минимална концентрация (Cmax/Cmin) и удължено Tmax са наблюдавани за Envarsus, когато се сравнява както с лекарствената форма на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf), така и с лекарствената форма на такролимус с прием веднъж дневно (Advagraf). Средните стойности за Cmax, процентът на флуктуация и процентът на отклонения са значително по-ниски при приложение на таблетки Envarsus.
Съществува силна корелация между AUC и най-ниски нива в цяла кръв в стационарнo състояние за Envarsus. Поради това, наблюдението на най-ниски нива в цяла кръв предоставя добра оценка на системната експозиция.
Резултатите от изследвания in vitro показват, че няма риск от понижаване на дозата in vivo,
свързано с прием на алкохол. Разпределение
При хора, наличността на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазна.
В системната циркулация такролимус се свързва здраво с еритроцитите, което води до приблизителен коефициент на разпределение 20:1 на концентрациите в цяла кръв/плазма. В плазмата такролимус се свързва в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, основно със серумния албумин и α-1-киселинен гликопротеин.
Такролимус се разпределя в тялото във висока степен. Обемът на разпределение в стационарнo състояние, базиран на плазмените концентрации, е приблизително 1 300 l (при здрави лица).
Съответните данни, базирани на цяла кръв, са били средно 47,6 l.
Биотрансформация
Такролимус се метаболизира най-вече в черния дроб, основно чрез цитохром P4503A4 (CYP3A4) и цитохром P450-3A5 (CYP3A5). Такролимус се метаболизира съществено и в чревната стена. Има няколко идентифицирани метаболита. Само за един от тях е доказано in vitro наличие на имуносупресивна активност, подобна на тази на такролимус. Другите метаболити имат само слаба имуносупресивна активност или нямат такава. В системната циркулация само един от неактивните метаболити е наличен в ниски концентрации. Поради това метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.
Елиминиране
Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави участници средният общ телесен клирънс, изчислен от концентрациите в цяла кръв, е бил 2,25 l/ч. При възрастни пациенти с чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантати са наблюдавани съответно стойности 4,1 l/ч, 6,7 l/ч и
3,9 l/ч. Фактори, като ниски нива на хематокрит и протеини, които водят до увеличение на несвързаната фракция на такролимус, или кортикостероидно индуциран повишен метаболизъм, се считат за отговорни за по-високите нива на клирънс, наблюдавани след трансплантация.
Полуживотът на такролимус е дълъг и вариабилен. При здрави участници средният полуживот в цяла кръв е приблизително 30 часа.
След интравенозно и перорално приложение на 14C-маркиран такролимус, по-голямата част от радиоактивността е елиминирана в изпражненията. Приблизително 2% от радиоактивността е елиминирана в урината. По-малко от 1% непроменен такролимус е открит в урината и изпражненията, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминиране: жлъчката е основният път на елиминиране.
Фармацевтични данни - Envarsus 4 mg
Хипромелоза Лактоза монохидрат Макрогол 6000
Полоксамер 188 Магнезиев стеарат Винена киселина (E334)
Бутилиран хидрокситолуен (E321) Диметикон 350
Да не се съхранява над 25°C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.
Блистери от поливинилхлорид (PVC/Al), съдържащи 10 таблетки с удължено освобождаване.
3 блистера са опаковани заедно в опаковка от алуминиево фолио, съдържаща сушител. Опаковки от 30, 60 и 90 таблетки с удължено освобождаване.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Z94.4: