Itovebi 9 mg - Film-coated tablet

Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант е показан за лечение на възрастни пациенти с PIK3CA-мутирал, положителен за естроген-рецептор (ЕR), HER2-отрицателен, локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза след рецидив при ендокринно лечение или в рамките на 12 месеца след завършване на адювантно ендокринно лечение (вж. точка 5.1).

Пациентите, лекувани преди това с CDK 4/6 инхибитор на в рамките на (нео)адювантна терапия, трябва да са имали интервал от най-малко 12 месеца между прекратяване на лечението с CDK 4/6 инхибитор и установяването на рецидив.

При жени в пре-/перименопауза и при мъже ендокринната терапия трябва да се съчетае с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (LHRH).

Лечението с Itovebi трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови терапии.

Пациентите с ЕR-положителен, HER2-отрицателен, локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза трябва да бъдат подбрани за лечение с Itovebi въз основа на наличието на една или повече PIK3CA мутации в туморна или плазмена проба, като се използва медицинско изделие с CE маркировка за in vitro диагностика (IVD) със съответно предназначение (вж.

точка 5.1). Ако не е налично IVD с CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест. Ако в единия вид проба не се открие мутация, може да се открие мутация в другия вид проба, ако има такава.

Дозировка

Препоръчителната доза Itovebi е 9 mg перорално веднъж дневно със или без храна.

Itovebi трябва да се прилага в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант. Препоръчителната доза палбоциклиб е 125 mg перорално веднъж дневно в продължение на 21 последователни дни, последвани от 7 дни без лечение, за да се получи пълен цикъл от 28 дни.

Препоръчителната доза фулвестрант е 500 mg, прилагани интрамускулно в дни 1, 15 и 29, след това веднъж месечно. За повече информация вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на палбоциклиб и фулвестрант.

Лечението на пре-/перименопаузални жени и мъже с Itovebi трябва да включва и LHRH агонист в съответствие с местната клинична практика.

Продължителност на лечението

Препоръчва се пациентите да бъдат лекувани с Itovebi до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Закъснял прием или пропуснати дози

Пациентите трябва да бъдат насърчавани да приемат дозата си приблизително по едно и също време всеки ден. Ако се пропусне доза Itovebi, тя може да се приеме в рамките на 9 часа след времето, когато обикновено се приема. След повече от 9 часа дозата трябва да бъде пропусната за този ден. На следващия ден Itovebi трябва да се приеме в обичайното време. Ако пациентът повърне след приемане на дозата Itovebi, пациентът не трябва да приема допълнителна доза през този ден и трябва да възобнови обичайния график на приемане на следващия ден в обичайното време.

Промени на дозата

Овладяването на нежелани реакции може да изисква временно прекъсване на приема, намаляване на дозата или прекратяване на лечението с Itovebi. Указания относно препоръчителното намаляване на дозата при нежелани реакции са представени в Таблица 1.

Таблица 1: Указания за намаляване на дозата при нежелани реакции

Дозата на Itovebi може да се увеличи отново до максимална дневна доза 9 mg въз основа на клинична оценка на пациента от страна на лекуващия лекар. Указания за промяна на дозата при конкретни нежелани реакции са представени в Таблици 2 – 4.

Хипергликемия

Таблица 2: Промяна на дозата и лечение на хипергликемия

• Не се изисква корекция на дозата Itovebi.

• Обмислете промени в хранителния режим (напр. диета с

• Обмислете започване или повишаване на пероралното

• Прекъснете Itovebi, докато нивото на глюкоза на гладно се понижи до ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l).

• Започнете или засилете антихипергликемичното лечение^б.

• Възобновете Itovebi при същото дозово ниво.

• Ако нивото на глюкоза на гладно продължава да е > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) в продължение на 7 дни при подходящо антихипергликемично лечение, се препоръчва

• Прекъснете Itovebi.

• Започнете или увеличете антихипергликемичното лечение^б.

• Ако е необходимо, приложете подходяща хидратация.

• Ако нивото на глюкоза на гладно се понижи до ≤ 160 mg/dl

• Ако нивото на глюкоза на гладно се понижи до ≤ 160 mg/dl

• Ако ниво на глюкоза на гладно > 250 до 500 mg/dl

• Прекъснете Itovebi.

• Започнете или увеличете антихипергликемичното лечение^б.

• Оценете за обемно изчерпване и кетоза и приложете подходяща хидратация.

• Ако нивото на глюкоза на гладно се понижи до ≤ 160 mg/dl

• Ако ниво на глюкозата на гладно > 500 mg/dl

Стоматит

Таблица 3: Промяна на дозата и лечение на стоматит

• Не е необходима корекция на Itovebi.

• Започнете или увеличете съответната терапия (напр. вода за уста, съдържаща кортикостероид) според клиничната

• Спрете Itovebi до възстановяване до степен ≤ 1.

• Започнете или увеличете съответното лечение. Възобновете Itovebi със същото дозово ниво.

• При повтарящ се стоматит степен 2 спрете Itovebi до възстановяване до степен ≤ 1, след което възобновете

• Спрете Itovebi до възстановяване до степен ≤ 1.

• Започнете или увеличете подходящото лечение. Възобновете Itovebi при едно по-ниско дозово ниво (вж. Taблица 1).

• Преустановете окончателно Itovebi.

Други нежелани реакции

Таблица 4: Промени на дозата и лечение на други нежелани реакции

• Не е необходима корекция на Itovebi.

• Обмислете прекъсване на Itovebi според клиничната необходимост до възстановяване до степен ≤ 1.

• Възобновете Itovebi със същото дозово ниво.

• Прекъснете Itovebi до възстановяване до степен ≤ 1.

• Възобновете Itovebi със същото дозово ниво или едно по-ниско дозо ниво въз основа на клиничната оценка (вж.

• Прекъснете Itovebi до възстановяване до степен ≤ 1.

• Възобновете Itovebi с едно по-ниско дозово ниво (вж. Таблица 1).

• Прекратете окончателно Itovebi.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Itovebi при деца и юноши на възраст 0 – 17 години не са установени. Липсват данни.

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата Itovebi при пациенти на възраст ≥ 65 години въз основа на популационния фармакокинетичен анализ. Налични са ограничени данни при пациенти ≥ 65 годишна възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Препоръчителната начална доза Itovebi при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до < 60 ml/min въз основа на CKD-EPI) е 6 mg перорално веднъж дневно, а при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min въз основа на CKD-EPI) е 3 mg перорално веднъж дневно. Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 до < 90 ml/min).

Чернодробно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > ULN до ≤ 1,5 × ULN или AST > ULN и общ билирубин ≤ ULN). Безопасността и ефикасността на Itovebi не са установени при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Itovebi е за перорално приложение. Таблетките могат да се приемат със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели и да не се дъвчат, разтрошават, разтварят или делят.

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Хипергликемия

Безопасността и ефикасността на Itovebi при пациенти със захарен диабет тип 1 или тип 2, които се нуждаят от текуща антихипергликемична терапия, не са проучени, тъй като тези пациенти са изключвани от проучването INAVO120. Само 1 пациент с диабет тип 2 е бил включен в групата с Itovebi от проучването INAVO120, което трябва да се вземе под внимание, когато се предписва Itovebi на пациенти със захарен диабет. Пациенти с анамнеза за захарен диабет може да се нуждаят от интензивно антихипергликемично лечение и по-често изследване на глюкоза на гладно по време на лечението с Itovebi. Лечение с Itovebi не трябва да се започва до оптимизиране на нивата на глюкоза на гладно. Преди започване на Itovebi трябва да се обмисли консултация с медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия.

Често се съобщава за хипергликемия при пациенти, лекувани с Itovebi. Има тежки случаи на хипергликемия, включително кетоацидоза с летални усложнения.

В проучването INAVO120 хипергликемията се овладява с антихипергликемично лечение и адаптиране на дозата Itovebi според клиничната необходимост (вж. точка 4.8). За лечение на хипергликемия може да се използва краткосрочно инсулин. Има ограничен опит при пациенти, получаващи инсулин, когато са лекувани с Itovebi. Трябва да се има предвид потенциалът за хипогликемия при антихипергликемичните лекарствени продукти (напр. инсулин, сулфонилурейни производни), когато се използват за лечение на хипергликемия, преди да бъде прекъснато или преустановено приложението на Itovebi.

Преди да започне лечение с Itovebi, пациентите трябва да бъдат информирани относно признаците и симптомите на хипергликемия (напр. прекомерна жажда, по-често уриниране, замъглено зрение, психична обърканост, затруднено дишане или повишен апетит със загуба на тегло), както и незабавно да се свържат с медицински специалист при проява на тези симптоми. Преди и по време на лечението трябва да се поддържа оптимална хидратация.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за определяне на нивата на глюкоза на гладно (FPG или FBG) и HbA1C преди лечението с Itovebi и на редовни интервали по време на лечението (вж.

Таблица 5). Трябва да се обмисли започването на наблюдение на глюкозата на гладно в домашни условия при пациенти с рискови фактори за хипергликемия или такива, които развиват хипергликемия. При пациенти с рискови фактори за хипергликемия може да се обмисли премедикация с метформин. Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани за промени в начина на живот (напр. промени в хранителния режим, физическа активност).

Таблица 5: График за проследяване на глюкозата на гладно и HbA1c

Стоматит

Стоматит се съобщава при пациенти, лекувани с Itovebi (вж. точка 4.8). Въз основа на тежестта на стоматита приложението на Itovebi може да бъде прекъснато, намалено или окончателно преустановено (вж. Таблица 3).

В проучването INAVO120 се препоръчва използването на вода за уста с кортикостероиди за профилактика на стоматит. При пациентите, които са получили Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант, е използвана профилактика, съдържаща дексаметазон или триамцинолон, при съответно 19,1 % и 1,2 % от пациентите.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да започнат да използват несъдържаща спирт вода за уста с кортикостероиди при първия признак на стоматит и да избягват съдържаща алкохол или пероксид вода за уста, тъй като това може да обостри състоянието (вж. точка 4.8). Трябва да се обмислят промени в хранителния режим (напр. избягване на пикантни храни).

Употреба при пациенти, които преди това са получавали CDK 4/6 инхибитор

Информацията за ефикасността при комбинацията на Itovebi, палбоциклиб и фулвестрант е силно ограничена при пациенти, които преди това са получавали CDK 4/6 инхибитор като част от неоадювантно или адювантно лечение. Ефикасността може да бъде по-ниска при такива пациенти.

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Инхибитори и индуктори на CYP

Резултатите от клиничните проучвания показват, че преобладаващите метаболити на инаволисиб не са субстрати на CYP ензимите и че хидролизата е основният метаболитен път. Това предполага малка вероятност от клинично значими взаимодействия между инаволисиб и инхибитори или индуктори на CYP.

CYP субстрати

Инаволисиб индуцира CYP3A и е зависим от времето инхибитор на CYP3A in vitro. Поради това инаволисиб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил, астемизол, цизаприд, циклоспорин, хинидин, сиролимус, такролимус), тъй като инаволисиб може да увеличи или намали системната експозиция на тези субстрати.

Освен това инаволисиб индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Поради това инаволисиб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на тези ензими с тесен терапевтичен индекс (напр. паклитаксел, варфарин, фенитоин, S-мефенитоин), тъй като инаволисиб може да понижи тяхната системна експозиция и съответно да доведе до намалена ефикасност.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жени

Пациентките трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечението с Itovebi и в продължение на 1 седмица след последната доза Itovebi.

Мъже

Не е известно дали инаволисиб е наличен в спермата. За да се избегне потенциална фетална експозиция по време на бременност, пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал или бременни партньорки трябва да използват презерватив по време на лечението с Itovebi и в продължение на 1 седмица след последната доза на Itovebi.

Бременност

Статусът по отношение на бременност при жени с репродуктивен потенциал трябва да бъде проверен преди започване на лечение с Itovebi. Бременните жени трябва да бъдат ясно информирани за потенциалния риск за плода.

Липсват или има ограничени данни от употребата на инаволисиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Itovebi не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Не е известно дали инаволисиб/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението с Itovebi и в продължение на 1 седмица след последната доза Itovebi.

Фертилитет

Липсват данни при хора за ефекта на инаволисиб върху фертилитета. Въз основа на проучванията при животни инаволисиб може да окаже въздействие върху фертилитета при женски и мъжки животни с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).

Itovebi повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като се съобщава за умора по време на лечението с Itovebi.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции при пациенти, получавали Itovebi, са хипергликемия (59,9 %), стоматит (51,2 %), диария (48,1 %), тромбоцитопения (48,1 %), умора (37,7 %), анемия (37 %), гадене (27,8 %), намален апетит (23,5 %), обрив (22,8 %), главоболие (21 %), понижено тегло (17,3 %), повръщане (14,8 %) и инфекция на пикочните пътища (13 %).

Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщени при пациенти, получавали Itovebi, са анемия (1,9 %), диария (1,2 %) и инфекция на пикочните пътища (1,2 %).

Окончателно прекратяване на Itovebi поради нежелана реакция се наблюдава при 3,1 % от пациентите. Нежеланите реакции, водещи до окончателно прекратяване на Itovebi, са хипергликемия (1,2 %), стоматит (0,6 %), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (0,6 %) и понижено тегло (0,6 %).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции въз основа на данни от 162 пациенти с локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза, които са получили Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант в рандомизираното проучване Фаза 3 INAVO120, и от постмаркетинговото

наблюдение, са изброени в Таблица 6 по системо-органен клас по MedDRA. Медианата на продължителността на лечението с Itovebi към момента на анализа е 9,2 месеца (диапазон: от 0 до 38,8 месеца).

В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции се представени по честота, като най-често срещаните реакции са първи. Съответната категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се базира на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до

< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране въз основа на честотата нежеланите реакции се представят в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6: Нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с Itovebi

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хипергликемия

В проучването INAVO120 се съобщава за хипергликемия от която и да е степен при 59,9 % от пациентите, лекувани с Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант; събития степен 2 и степен 3 са наблюдавани съответно при 38,3 % и 5,6 % от пациентите (въз основа на CTCAE, версия 5.0). При пациентите, които са имали хипергликемия, честотата на новите случаи на хипергликемия е най-висока през първите два месеца на лечение с медиана на времето до първата поява 7 дни (диапазон: 2 до 955 дни).

При 97 пациенти, които са получили Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант и са получили хипергликемия, 74,2 % (72/97) са получили антихипергликемични лекарства, включително SGLT2 инхибитори, тиазолидиони и DPP-4 инхибитори за профилактика или лечение на хипергликемия. Всички пациенти, които са получили антихипергликемични лекарства, са получили метформин като самостоятелно средство или в комбинация с други

антихипергликемични лекарства (т.е. инсулин, на DPP-4 инхибитори и сулфонилурейни производни) и 11,3 % (11/97) са получили инсулин (вж. точка 4.4).

При пациенти с нива на глюкоза на гладно > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) с поне едно ниво (вж. Таблица 2) подобрение на нивата на глюкоза в кръвта на гладно (n = 52), медианата на времето до подобрение е 8 дни (диапазон: 2 до 43 дни).

Хипергликемията води до прекъсване на Itovebi при 27,8 %, до намаляване на дозата Itovebi при

2,5 % и до прекратяване на Itovebi при 1,2 % от пациентите.

Стоматит

Стоматит се съобщава при 51,2 % от пациентите, лекувани с Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант; събития степен 1 се съобщават при 32,1 % от пациентите, събития степен 2 – при 13,6 % от пациентите и събития степен 3 – при 5,6 % от пациентите. При пациентите, които са получили стоматит, медианата на времето до първата поява е 13 дни (диапазон: 1 до 610 дни).

Стоматитът води до прекъсване на Itovebi при 9,9 %, до намаляване на дозата Itovebi при 3,7 %

и до прекратяване на Itovebi при 0,6 % от пациентите.

При пациенти, получавали Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант, 24,1 % са използвали вода за устата, съдържаща дексаметазон за лечение на стоматит (вж. точка 4.4).

Диария

Диария се съобщава при 48,1 % от пациентите, лекувани с Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант; събития степен 1 се съобщават при 27,8 % от пациентите, събития степен 2 – при 16,7 % от пациентите и събития степен 3 – при 3,7 % от пациентите. При пациентите, които са имали диария, медианата на времето до първата поява е 15 дни (диапазон: 2 до 602 дни).

Диарията води до прекъсване на Itovebi при 6,8 %, до намаляване на дозата на Itovebi при 1,2 %

и не води до прекратяване на Itovebi при нито един от пациентите.

Антидиарийни лекарства за овладяване на симптомите (напр. лоперамид) са използвани при

28,4 % от пациентите, получавали Itovebi в комбинация с палбоциклиб и фулвестрант.

Старческа възраст

Анализът на безопасност на Itovebi, сравняващ пациенти на възраст ≥ 65 години (14,8 %) с по-млади пациенти (85,2 %), предполага по-висока честота на промяна на дозата/прекъсване на приема на Itovebi (79,2 % спрямо 68,1 %).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Най-високата доза Itovebi, приложена в проучването INAVO120, е 18 mg при един пациент. Това събитие на случайно предозиране е отзвучало за един ден, не е изисквало лечение и не е довело до промяна на дозата на изпитваните лекарства.

Пациентите, при които настъпи предозиране, трябва да се наблюдават внимателно и трябва да се започнат поддържащи грижи. Няма известни антидоти на Itovebi.