Imuran 50 mg film-coated tablets

ИМУРАН се използва като имуносупресивен антиметаболит самостоятелно или, по-често, в комбинация с друга лекарства (обикновено кортикостероиди) и процедури за промяна на имунния отговор. Терапевтичният ефект се проявява след няколко седмици или месеца, като води до редуциране на необходимата доза кортикостероид. По този начин се намаляват токсичните прояви на кортикостсроидите при продължително прилагане и в големи дози.

ИМУРАН в комбинация с кортикостероиди и/или други имуносупресивни продукти и процедури е показан за потискане реакцията на отхвърляне на трансплантирани органи от организма, като бъбреци, черен дроб и сърце, също така да редуцира необходимата доза кортикостероиди при бъбречна трансплантация.

ИМУРАН е показан за лечение на умерено тежки и тежки възпалителни заболявания на червата (болест на Крон и хроничен улцеро-хеморагичен колит), при пациенти с показана терапия с кортикостероиди, при пациенти с непоносимост към кортикостероиди или при рефрактерно на обичайното лечение заболяване.

При приложение на ИМУРАН самостоятелно или по-често в комбинация с кортикостероиди и/или други продукти и процедури се постига клинична полза (като намаляване на дозата или спиране приема на кортикостероиди) при някои пациенти, страдащи от следните заболявания:

• тежък ревматоиден артрит;

• системен лупус еритематодес;

• дерматомнозит и полимиозит;

• автоимунен хроничен активен хепатит;

• пемфигус вулгарис;

• възлест полиартериит;

• автоимунна хемолитична анемия;

• хронична рецидивираща идиопатична тромбоцитопенична пурпура;

• релапсиращо-ремитентна мултиплена склероза.

Ако лекарството не може да се приема перорално, може да се приложи интравенозно инжекционната форма на ИМУРАН. При възможност за перорален прием интравенозното приложение трябва да спре.

Таблетките ИМУРАН трябва да се приемат поне 1 час преди или 3 часа след прием на храна или мляко (вижте точка 5.2).

В отделни специфични клинични случаи трябва да се ползва информация от специализираната медицинска литература.

Приложение при възрастни

Дозировка след трансплантация - възрастни

В зависимост от типа на имуносупресивната терапия се прилага перорално доза до 5 mg/kg телесна маса (т.м.) през първия ден.

Прилага се поддържаща доза от 1 до 4 mg/kg т.м. дневно, като дозата трябва да се определи в зависимост от клиничните нужди и хематологичната поносимост.

Поради риск от отхвърляне на трансплантирания орган, дори при необходимост от прием на ниски дози, поддържащо лечение с ИМУРАН трябва да се прилага неопределено време.

Дозировка при мултиплена склероза

Препоръчаната дозировка за лечение на релапсираща ремитентна мултиплена склероза е 2-3 mg/kg т.м. дневно. За да бъде лечението ефикасно, може да се наложи то да продължи повече от една година. Контролът на прогресията на заболяването може да не е очевиден и до две години лечение.

Дозировка при други състояния - възрастни

В общия случай началната дозировка е между 1 и 3 mg/kg т.м. дневно, като в тези граници дозата може да се променя в зависимост от промяната на състоянието (може да се прояви след седмици или месеци) и хематологичната поносимост.

При установена промяна на състоянието в резултат от терапията поддържащата доза може да се намали до най-ниското ниво, необходимо за поддържане на това състояние. Ако в продължение на три месеца не настъпи подобрение в състоянието на пациента, трябва да се обсъди прекъсване на лечението с ИМУРАН.

Въпреки това, при пациенти с възпалително заболяване на червата, лекарството трябва да се прилага най-малко 12 месеца, като промяна в клиничното състояние не се очаква по-рано от 3-4 месеца от началото на терапията.

В зависимост от състоянието и индивидуалния отговор от страна на пациента, включително хематологичната поносимост, необходимите за поддържаща терапия дози трябва да са в интервала от по-ниски от 1 mg/kg т.м. до 3 mg/kg т.м. дневно.

Педиатрична популация

Дозировка след трансплантация

Вж. Дозировка при възрастни след трансплантация.

Дозировка при мултиплена склероза

Мултиплена склероза не се диагностицира често при деца. Не се препоръчва приложение на азатиоприн.

Дозировка при други състояния

Деца с наднормено тегло

Децата с наднормено тегло могат да имат нужда от дози в горната граница на дозовия интервал и по тази причина се препоръчва внимателно проследяване на отговора на лечението (вж. точка 5.2).

Приложение при пациенти в старческа възраст

Опитът в приложението на ИМУРАН при пациенти в старческа възраст е ограничен. Въпреки че наличните данни не дават доказателства, че честотата на нежеланите реакции от ИМУРАН при пациенти в старческа възраст е по-висока от честотата при останалите пациенти, препоръчително е да се проследяват бъбречната и чернодробната функции и да се обмисли намаляване на дозата, ако тези функции са увредени (вж. точка 4.2).

Приложение при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане

При пациенти с бъбречни и/или чернодробни увреждания се препоръчва намаляване на дозата (вж. точка 4.4.).

Когато инхибиторите на ксантиноксидазата, като алопуринол, се прилагат едновременно с азатиоприн е от голямо значение да се прилага само 25 % от обичайната доза на азатиоприн, понеже алопуринол намалява степента на катаболизирането на азатиоприн (вж. точка 4.5).

Пациенти с дефицит на ТРМТ

Пациентите с наследствена ниска или липсваща активност на тиопурин-S-метилтрансферазата (ТРМТ) са с повишен риск за тежки токсични прояви от азатиоприн в конвенционалните му дози и обикновено при тях се налага значително намаляване на дозата. Не е определена оптималната начална доза за пациенти с подобен хомозиготен дефицит (вж. точка 4.4. и точка 5.2).

Повечето пациенти, които са хетерозиготи по отношение на ТРМТ-недостатьчност, могат да понасят препоръчителните дози азатиоприн, но при някои може да се наложи намаляване на дозата. Съществуват генотипни и фенотипни тестове за ТРМТ (вж. точки 4.4 и 5.2).

Пациенти с вариант наNUDT15

При пациенти с наследствен мутирал ген NUDT15 има повишен риск от тежка токсичност от азатиоприн (вж. точка 4.4). При тези пациенти обикновено е необходимо намаляване на дозата, особено ако са с хомозиготен вариант на NUDT15 (вж. точка 4.4). Преди започване на терапия с азатиоприн може да се обмисли изследване на генотипа за варианти на NUDT15. При всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя кръвни клетки.

ИМУРАН е противопоказан при пациенти с установена свръхчувствителност към азатиоприн или към някоя от останалите съставки на лекарствения продукт. Установена свръхчувствителност към 6-меркаптопурин (6-МР) трябва да даде сигнал на предписващия лекар за възможна чувствителност към ИМУРАН.

Имунизирането с ваксина с живи организми би могло да предизвика инфекция при имунокомпрометирани приемници. Поради тази причина се препоръчва пациентите да не се имунизират с живи организми най-малко 3 месеца след края на тяхното лечение с азатиоприн (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва едновременното приложение на рибавирин и азатиоприн. Рибавирин може да намали ефикасността и да засили токсичността на азатиоприн (вж. точка 4.5).

Лактоза монохидрат

Този лекарствен продукт.съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Мониториране

При употребата на ИМУРАН съществуват потенциални рискове. Лекарството трябва да се предписва, само ако по време на лечението пациентът може да бъде адекватно мониториран за токсични ефекти.

Особено важно е да се мониторира хематологичният отговор и да се намали поддържащата доза до минималната, необходима за клиничния отговор.

Предлага се през първите осем седмици на лечението веднъж седмично да се прави изследване на хематологичните показатели (пълна кръвна картина), включително на тромбоцитите. При приложение на високи дози или при тежко бъбречно и/или чернодробно увреждане тези показатели може да се изследват по-често. Честотата на изследванията на пълната кръвната картина може да се намали в течение на лечението, но се предлага пълна кръвна картина да се прави всеки месец, но не по-рядко от веднъж на три месеца.

При първите признаци на патологично спадане на броя на кръвните елементи лечението трябва да се преустанови незабавно, понеже е възможно левкоцитите и тромбоцитите да продължат да

спадат и след спирането на лечението.

Пациентите, приемащи ИМУРАН, трябва незабавно да уведомят лекуващия лекар при развитие на инфекции, внезапна поява на кръвонасядания, кървене или други признаци за костномозъчна супресия. Костномозъчната супресия е обратима, ако азатиоприн се спре достатъчно рано.

Азатиоприн е хепатотоксичсн и в хода на лечението редовно трябва да се проследяват функционалните показатели за чернодробната функция. По-често проследяване може да се препоръча при пациенти с вече налично чернодробно заболяване или такива, получаващи други потенциално хепатотоксични терапии. Пациентът трябва да бъде инструктиран незабавно да спре приема на азатиоприн, ако се появи жълтеница.

Тиопуринметилтрансфераза

При някои пациенти има наследствен дефицит на ензима тиопуринметилтрансфераза (ТРМТ). Тези лица могат да проявяват повишена чувствителност към миелосупресивния ефект на азатиоприн и склонност към бързо развитие на костномозъчна супресия след започване на терапия с ИМУРАН. Това състояние се влошава при едновременно приложение с лекарства, които инхибират този ензим, като олсалазин, мезалазин или сулфасалазин. Съществуват данни, че при пациенти приемащи 6-меркаптопурин (активен метаболит на азатиоприн) в комбинация с други цитостатици също е възможна връзка между понижената активност на ТРМТ и вторични левкози и миелоднсплазия (вж. точка 4.8). Може да бъде направено лабораторно изследване за откриване на наследствен дефицит на ензима ТРМТ. Установено е обаче, че с това изследване не могат да бъдат открити всички пациенти, при които има риск за развитие на тежка токсичност. Ето защо е необходимо редовно изследване и проследяване на кръвната картина.

Може да се наложи намаляване на дозировката на азатиоприн, когато това лекарство се комбинира с други лекарства, които причиняват миелосупресия като първичен или вторичен токсичен ефект (вж. точка 4.5).

Пациенти с вариант на NUDT15

При пациенти с наследствен мутирал ген NUDT15 има повишен риск за тежка токсичност от азатиоприн, като ранна левкопения и алопеция, при лечение с конвенционални дози тиопурин. При тях обикновено е необходимо намаляване иа дозата, особено ако са с хомозиготен вариант на NUDT15 (вж. точка 4.2). По отношение на честотата на NUDT15 с.415С>Т има етническа вариабилност приблизително 10 % при източноазиатци, 4 % при латиноамериканци, 0,2 % при европейци и 0 % при африканци. При всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя кръвни клетки.

Свръхчувствителност

На пациенти, за които се подозира, че преди са имали реакция на свръхчувствителност към 6- меркаптопурин, не трябва да се препоръчва да приемат неговото про-лекарство азатиоприн, и обратно, освен ако с алергологични тестове при пациента е било потвърдено, че има свръхчувствителност към причиняващото я лекарство, и има отрицателни резултати от тестовете за другото лекарство.

Пациенти с бъбречни н/или чернодробни увреждания

Необходимо е внимание при прилагане на азатиоприн при пациенти с бъбречно увреждане и/или чернодробно увреждане. Трябва да се обмисли намаляване на дозата при тези пациенти и трябва внимателно да се следи хематологичният отговор (вж. точка 4.2).

Синдром на Леш-Нихан

Има ограничени данни за ефекта при приложение на ИМУРАН при пациенти с наследствен дефицит на ензима хипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (синдром на Леш-Нихан). Установява се липса на ефект при тези пациенти в резултат от нарушения метаболизъм. По тази причина, при този тип пациенти не се препоръчва приложение на ИМУРАН.

Мутагенност

Хромозомни аберации се установяват при мъже и жени при прием на ИМУРАН. Трудно може да се определи влиянието на ИМУРАН за развитие на тези аномалии.

В поколението на пациенти на лечение с азатиоприн се установяват хромозомни аберации в лимфоцити, като след известен период от време тези промени не се установяват. Изключително рядко се установяват аномалии в поколението на пациенти след лечение с азатиоприн.

Синергичен кластогенен ефект се установява за азатиоприн и дьлговълнови ултравиолетови лъчи при лечение на различни заболявалия с азатиоприн.

Фертилитет

Специфичният ефект на лечението с азатиоприн върху фертилитета при хора не е известен, но има съобщения за оплождане/забременяване след лечение. Няколко проучвания съобщават, че азатиоприн в стандартни дози няма ефект върху мъжкия фертилитет.

Облекчаването на хронична бъбречна недостатъчност чрез бъбречна трансплантация и приложение на ИМУРАН се придружава от повишаване на фертилитeта при мъже и жени реципиенти на трансплантация (вж. точка 4,6).

Мутагенност и канцерогенност (вж. точка 4.8)

Пациентите, които получават имуносупресивна терапия, включваща азатиоприн, са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни заболявания и други злокачествени заболявания, особено кожни карциноми (меланомни и немеланомни), саркоми (сарком на Капоши и други) и insitu карцином на шийката на матката. Повишеният риск изглежда е свързан със степента и продължителността на имуносупресия. Съобщава се, че преустановяването на имуносупресивната терапия може да доведе до частично обратно развитие на лимфопролиферативното заболяване.

Следователно терапевтична схема, която включва много имуносупресори (включително тиопурини), трябва да се прилага внимателно, тъй като това би могло да доведе до лимфопролиферативни заболявания, за някои от които се съобщава фатален изход. Комбинацията от няколко имуносупресора, прилагани едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с Епщайн-Бар вируса (EBV).

Получени са съобщения за хепатолиенален Т-клетъчен лимфом в популацията на пациентите с възпалително заболяване на червата при използване на азатиоприн в комбинация с други анти-TNF средства.

Пациентите, на които се прилагат няколко имуносупресори, може да са изложени на риск от свръхимуносупресия, поради тази причина подобно лечение трябва да се провежда с най-ниската ефективна дозировка. Както обикновено, при пациентите с повишен риск от развитие на кожен рак излагането на слънчева и ултравиолетова светлина трябва да се ограничава и пациентите трябва да носят защитно облекло и да използват слънцезащитни продукти с висок защитен фактор (вж. също точка 4.8).

Синдром на активиране на макрофагите

Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е известно животозастрашаващо усложнение, което може да се развие при пациенти с автоимунни заболявания, по-специално при възпалително заболяване на червата (ВЗЧ), и е възможно да има повишена предразположеност към развитието му при употребата на азатиоприн. Ако се развие или ако се подозира MAS, трябва да се направи оценка и да се започне лечение колкото е възможно по-рано, като лечението с азатиоприн трябва да бъде спряно. Лекарите трябва да внимават за поява на симптоми на инфекция с EBV и цитомегаловирус (CMV), тъй като се знае, че те отключват MAS.

Инфекция с варицела зостер вирус (Varicella Zoster Virus - VZV; вж. също точка 4.8) При пациенти, лекувани с имуносупресори, инфекциите, причинени от варицела зостер вирус (варицела и херпес зостер), може да протекат тежко. Особено внимание е необходимо по отношение на следното:

Преди започване приложението на имуносупресори лекуващият лекар трябва да провери дали пациентът има анамнеза за инфекции с VZV. За тази цел полезно би било извършването на серологично изследване по отношение на варицела зостер вирус, с което може да се установи дали пациентът е имал контакт с VZV в миналото. Пациентите без минала анамнеза за излагане на VZV трябва да избягват контакт с лица с варицела или херпес зостер. Ако пациентът бъде изложен на VZV, трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на развитието на варицела или херпес зостер и може да се обмисли пасивна имунизация със специфичен имуноглобулин срещу варицела зостер вирус.

В случай че пациентът е инфектиран с VZV, трябва да бъдат предприети съответни мерки които могат да включват противовирусна терапия и поддържащо лечение.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Има съобщения за ПМЛ (една опортюнистична инфекция, причинена от вирус JC) при пациенти, приемащи азатиоприн заедно с други имуносупресивни средства.

Имуноспуресивната терапия трябва да бъде спряна при първите симптоми, подсказващи за ПМЛ, и трябва да се предприемат подходящи изследвания за установяване на диагнозата (вж. точка 4.8).

Хепатит В (вж.точка 4.8)

Носители на хепатит В (пациенти с положителен повърхностен антиген на хепатит В [HBsAg] в продължение на повече от 6 месеца) или пациенти с документирана предишна HBV инфекция, приемащи имуносупресивни средства, са изложени на риск от повторно активиране на репликацията на HBV с асимптоматични повишения на серумните нива на НВV ДНК и АлАТ. Може да се приложат местните указания, включително профилактично лечение с перорални анти- HBV агенти.

Инхибитори на ксантиноксндаза

Ако едновременно с азатиоприн се дават алопуринол, оксипуринол и/или тиопуринол, дозировката на азатиоприн трябва да се намали до четвърт от първоначалната доза (вж. точка 4.2 и 4.5).

Невромускулни блокери

Необходимо е особено внимание, когато азатиоприн се прилага едновременно с невромускулни блокери като атракуриум, рокуроний, цисатракуриум или суксаметоний (известен също като сукцинилхолин) (вж. точка 4.5). Преди хирургическа намеса анестезиолозите трябва да проверят дали на пациентите им се прилага азатиоприн.

Ваксини

Имуносупресивната активност на азатиоприн може да доведе до нетипичен и потенциално неблагоприятен отговор към живи ваксини. Поради тази причина се препоръчва пациентите да не се имунизират с живи ваксини най-малко 3 месеца след края на тяхното лечение с азатиоприн (вж. точка 4.4).

При приложение на убити ваксини е възможен по-слаб имунен отговор и подобен отговор е описан към ваксина за хепатит В при пациенти, които са на комбинирано лечение с азатиоприн и кортикостероиди.

В проведено малко клинично изпитване е установено, че при прием на стандартни терапевтични дози азатиоприн имунният отговор към поливалентната пневмококова ваксина не се променя неблагоприятно. Това се установява при определяне средните стойности на концентрация на специфични антикапсулни антитела.

Ефекти от едновременно приеманите лекарства върху азатиоприн

• Рибавирин

Рибавирин инхибира ензима инозин монофосфат дехидрогеназа (inosine monophosphate dehydrogenase - IMPDH), което води до по-ниска продукция на активните 6-тиогванин нуклеотиди. Има съобщения за тежка миелосупресия след едновременно приложение на азатиоприн и рибавирин и по тази причина едновременното приложение на азатиоприн и рибавирин не се препоръчва (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

• Цитостатици/миелосупресивни средства (вж. точка 4.4)

Когато е възможно, трябва да се избягва едновременно приложение с цитостатици или лекарства, които могат да потиснат функцията на костния мозък, напр. пеницилинамин. Има противоречиви клинични съобщения за лекарствени взаимодействия между азатиоприн и триметоприм/сулфа- метоксазол, които водят до тежки хематологични отклонения.

Има описани случаи, показващи, че хематологичните отклонения могат да се развият в резултат от едновременно приложение на азатиоприн и АСЕ-инхибитори.

Предполага се, че циметидин и индометацин могат да имат миелосупресивни ефекти, които могат да се засилят при едновременно приложение на азатиоприн.

• Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и други ксантиноксидазни инхибитори

Активността на ксантиноксидазата се инхибира от алопуринол, оксипуринол и тиопуринол, което води до забавено превръщане на биологично активната 6-тиоинозинова киселина в биологично неактивна 6-тиопикочна киселина. При едновременно приложение на алопуринол, оксипуринол и/или тиопуринол с 6-меркаптопурин или азатиоприн, дозата на 6-меркаптопурина и азатиоприна трябва да се намалят до 25 % от обичайната доза (вж. точка 4.2).

Въз основа на неклинични данни други ксантиноксидазни инхибитори, като фебуксостат, могат да удължат действието на азатиоприн, което би могло да доведе до засилване на потискането на костния мозък. Съпътстващо приложение не се препоръчва, тъй като липсват достатъчно данни, за да се определи адекватно намаление на дозата азатиоприн.

• Аминосалицилова киселина

Има invitro и invivo данни, че аминосалициловите производни (напр. олсалазин, мсзалазин или сулфасалазин) инхибират ТРМТ ензима. По тази причина може да се обмисли използване на по-ниски дози азатиоприн при едновременно прилагане с аминосалицилови производни (вж. точка 4.4).

• Метотрексат

Метотрексат (20 mg/m² перорално) повишава AUC на 6-меркаптопурин с около 31%, а метотрексат (2 или 5 g/m² интавенозно) повишава AUC на 6-меркаптопурин съответно с 69% и 93%. По тази причина, когато азатиоприн се прилага едновременно с висока доза метотрексат, дозата трябва да се коригира, за да се поддържа подходящ брой на белите кръвни клетки.

• Инфликсимаб

Наблюдавано е взаимодействие между азатиоприн и инфликсимаб. Пациентите, продължаващи лечението си с азатиоприн, са имали преходни повишения на нивата на 6-TGN (6-тиогуанин нуклеотид, активен метаболит на азатиоприн) и понижаване на средния брой левкоцити в началните седмици след инфузията на инфликсимаб, които се връщат към предходните нива след 3 месеца.

• Невромускулни блокери

Налице са клинични доказателства, че азатиоприн антагонизира действието на недеполяризиращите миорелаксанти. Експерименталните данни потвърждават, че ацатиоприн реверсира невромускулната блокада, предизвикана от недеполяризиращи средства , и показват, че азатиоприн потенцира невромускулната блокада, предизвикана от дсполяризиращи средства (вж. точка 4.4).

Ефект на азатиоприн върху други лекарства

• Антикоагуланти

Има съобщения за потискане на антикоагулантния ефект на варфарин и аценокумарол при едновременно приложение с азатиоприн; по тази причина може да са необходими по-високи дози антикоагуланти. Препоръчва се да се следят коагулационните показатели при едновременно приложение на антикоагуланти и азатиоприн.

Установено е значително трансплацентарно и трансамниотично предаване на азатиоприн и неговите метаболити от майката на плода.

ИМУРАН не трябва да се прилага на жени, които са бременни или има вероятност да забременеят в близко бъдеще, без внимателна преценка на потенциалните рискове спрямо потенциалните ползи.

Данните за тератогенния ефект на ИМУРАН при човека са нееднозначни. Както при прием на други цитостатици се препоръчва да се прилагат подходящи контрацептивни мерки, ако някой от партньорите приема ИМУРАН.

Има съобщения за ретардация на вътреутробния растеж, преждевременно раждане и малко телесно тегло при раждане след експозиция на майката към азатиоприн, особено в комбинация с кортикостероиди. Има съобщения и за спонтанен аборт след експозиция на майката или бащата.

Левкопения и/или тромбоцитопения се описват при част от новородените, чиито майки са приемали азатиоприн по време на цялата бременност. Препоръчва се завишено внимание при мониторирането на хематологичните показатели по време на бременността.

6-меркаптопурин е идентифициран в коластрата и кърмата на жени, лекувани с азатиоприн.

Препоръчително е майки, които приемат азатиоприн, да не кърмят.

Специфичният ефект на лечението с азатиоприн върху фертилитета при хора не е известен, но има съобщения за оплождане/забременяванс след лечение. Няколко проучвания съобщават, че азатиоприн в стандартни дози няма ефект върху мъжкия фертилитет (вж. точка 4.4).

Няма данни за ефекта на азатиоприн върху способността за шофиране или работа с машини. От фармакологичните свойства на продукта не може да се предскаже някакъв вреден ефект на лекарството върху тези дейности.

Кратък профил на безопасност

За този продукт не е налице съвременна клинична документация в подкрепа на определяне

честотата на нежеланите реакции. Нежеланите реакции може да варират в зависимост от показанията, за които се прилага лекарственият продукт.

Нежеланите реакции се класифицират по честота по следния начин:

много чести (≥1/10)

чести (≥1/100 и <1/10)

нечести (≥1/1 000 и <1/100)

редки (≥1/10 000 и <1/1000)

и много редки (<1/10 000)

с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Инфекции и ннфестации

Пациентите, приемащи ИМУРАН като монотерапия или в комбинация с други имуносупресори, по-специално кортикостероиди, са показали повишена податливост на вирусни, гъбични и бактериални инфекции, включително тежки или атипични форми на инфекция с VZV (варицела, херпес зостер) и с други инфекциозни агенти (вж. точка 4.4).

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) Пациентите, които получават имуносупресивна терапия, включваща азатиоприн, са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни заболявания и други злокачествени заболявалия, особено кожни карциноми (меланомни и немеланомни), саркоми (сарком на Капоши и други) и insitu карцином на шийката на матката. Повишеният риск изглежда е свързан със степента и продължителността на имуносупресия. Съобщава се, че преустановяването на имуносупресивната терапия може да доведе до частично обратно развитие на лимфопролиферативното заболяване.

Има редки съобщения за остра миелоидна левкоза и миелодисплазия (в някои случаи свързани с хромозомни аномалии).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Терапевтичната употреба на ИМУРАН може да бъде свързана със зависима от дозата, в общия случаи обратима костномозъчна супресия, най-често с прояви на левкопения, в някои случаи с анемия и тромбоцитопения и, рядко, с агранулоцитоза, панцитопения и апластична анемия. Тези реакции се проявяват по-специално при пациенти, предразположени към миелотоксичност като тези с дефицит на ТРМТ и бъбречна или чернодробна недостатъчност, както и при пациенти, на които дозата ИМУРАН не е намалена при едновременен прием е алопуринол.

Описва се обратимо, зависимо от дозата повишаване на средния обем и на средното хемоглобиново съдържание в еритроцитите в резултат от терапията с ИМУРАН. Установени са мегалобластни промени в костния мозък, въпреки това случаите на тежка мегалобластна анемия и еритроидна хипоплазия са редки.

Нарушения на имунната система

Епизодично са описвани различни клинични синдроми с характер на идиосинкратични прояви на свръхчувствителност след приложение на ИМУРАН. Те включват общо неразположение, замаяност, гадене, повръщане, диария, фебрилитет, тръпки, екзантем, обриви, еритема нодозум, васкулит, миалгия, артралгия, хипотония, увредена бъбречна функция, увредена чернодробна функция и холестаза (вж. “Хепатобилиарни нарушения”).

В много случаи повторно развитие на симптомите при последващ прием потвърждава връзката с приема на ИМУРАН.

В повечето случаи след незабавно спиране на приема на азатиоприн и интравенозно приложение на разтвори, при необходимост, се установява подобряване на състоянието.

Наличието на други заболявания е допринесло за много редките случаи на летален изход.

При проявена свръхчувствителност към ИМУРАН за всеки индивидуален случаи трябва да се прецени необходимостта от продължаване на терапията с продукта.

Стомашно-чревни нарушения

Някои пациенти имат гадене при първия прием на азатиоприн. При перорално приложение гаденето изглежда се овладява с вземане на таблетките след хранене. Приложението на таблетките азатиоприн след хранене обаче може да намали пероралната абсорбция, така че при този начин трябва да се обсъди мониториране за терапевтичната ефикасност (вж. точка 5.2).

Описват се тежки усложнения, включително колит, дивертикулит и перфорация на червата при имуносупресивна терапия на пациенти с трансплантация. Не е установена точната етиология, като тези реакции може да се дължат и на високите дози кортикостероиди. При лечение на възпалително заболяване на червата с ИМУРАН се описва тежка диария, появяваща се отново при повторно излагане на лекарството. При тези пациенти трябва да се има предвид възможността обострянето на симптомите да е свързано с употребата на лекарствения продукт.

При малка част от пациентите, които приемат ИМУРАН, обикновено при такива с трансплантиран бъбрек или при такива с възпалително заболяване на червата, се описва развитие на панкреатит. Като причина за развитие на панкреатит трудно може да се определи приемът на един продукт, въпреки това появата на симптомите отново при повторен прием на продукта насочва към зависимост от приема на ИМУРАН.

Хепатобилиарни нарушения

Рядко се описват случаи на развитие на холестаза и влошаване на чернодробната функция в резултат от приема на ИМУРАН, които обикновено са обратими при спиране на приема. Те могат да са съпроводени от симптоматика на реакция на свръхчувствителност (вж. „Нарушения на имунната система“).

Има редки съобщения за животозастрашаващо увреждане на чернодробната функция, асоциирано с продължителното приложение на азатиоприн, предимно у пациенти с трансплантация.

Хистологичните находки включват синусоидна дилатация, чернодробна пелиоза, венооклузивна болест и нодуларна регенеративна хиперплазия.

В някои случаи при спиране на приема на азатиоприн се установява временно или трайно подобрение на симптомите и хистологичната картина на черния дроб.

Изследвания

С неизвестна честота: абнормни функционални чернодробни изследвания.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Описани са няколко случая на алопеция при пациенти, лекувани с азатиоприн и други имуносупресори. В повечето случаи това състояние се подобрява, независимо от продължаването на терапията. Връзката между приема на азатиоприн и развитието на алопеция е несигурна.

С неизвестна честота: синдром на Sweet (остра фебрилна неутрофилна дерматоза), реакция на фоточувствителност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция на:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8,

1303 София,

тел.: +359 2 8903417,

уебсайт: www.bda.bg

Основните симптоми при предозиране с ИМУРАН са необясними прояви на възпаление, улцерации на лигавицата на гърлото, кръвонасядания и кървене. Те възникват в резултат на костномозъчна супресия, като най-силно са проявени след 9-14 дни. Тези признаци се проявяват по-често при систематично предозиране, като не се очакват при еднократен прием на много висока доза. Описано е предозиране при еднократен перорален прием на 7,5 g азатиоприн. В резултат се развиват реакции на токсичност като гадене, повръщане и диария, като по-късно се развиват слабо проявена левкопения и слаби нарушения на чернодробната функция. Възстановяването е без усложнения за организма.

Понеже не съществува специфичен антидот, броят на кръвните елементи трябва да се проследява внимателно и ако е необходимо да се приложат общи поддържащи мерки, заедно с подходяща хемотрансфузия. Активните мерки (като употреба на активен въглен) може да се окажат без ефект при предозиране на азатиоприн, освен ако не са предприети в рамките на 60 минути от самото поглъщане.

По-нататъшното поведение трябва да е в зависимост от клиничните показания или според препоръките на националния център по токсикология, където има такъв.

Не е установен ефектът на диализата при предозиране на ИМУРАН, въпреки че азатиоприн може да бъде отчасти отстранен чрез диализа.