Phesgo 600 mg + 600 mg - Solution for injection

Рак на гърдата в ранен стадий (РГРС)

Phesgo е показан за употреба в комбинация с химиотерапия при:

• неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен рак на гърдата или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1)

• адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1)

  Метастатичен рак на гърдата (МРГ)

  Phesgo е показан за употреба в комбинация с доцетаксел при възрастни пациенти с HER2- положителен метастатичен или локално рецидивиращ нерезектабилен рак на гърдата, които не са получавали предходна анти-HER2 терапия или химиотерапия за метастатичното си заболяване.

Phesgo трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Phesgo трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен за овладяване на анафилаксия и в обстановка с наличие на пълно оборудване за незабавна

ресусцитация. След като терапията, базирана на пертузумаб, е установена, лекарят може да определи дали е подходящо приложението на Phesgo извън клиничната среда (напр. у дома) от медицински специалист (вж. точка 4.4).

За да се предотвратят медицински грешки, важно е да се проверява етикетът на флакона, за да се уверите, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Phesgo.

Пациентите, които в момента получават интравенознен пертузумаб и трастузумаб, могат да преминат към Phesgo. Преминаването от лечение с интравенозен пертузумаб и трастузумаб към Phesgo (или обратното) е изследвано в проучване MO40628 (вж. точки 4.8 и 5.1).

Дозировка

Пациентите, лекувани с Phesgo, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при използване на имунохистохимичен метод (IHC) и/или коефициент ≥ 2 при in situ хибридизация (ISH), оценена чрез валидирано изследване.

За да се осигурят точни и възпроизводими резултати, изследването трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на процедурите на изследване. За пълни указания относно извършването и интерпретацията на анализа, моля, вижте листовките на валидираните HER2 тестове.

Относно препоръките за дозиране на Phesgo при рак на гърдата в ранен стадий и метастатичен рак на гърдата, моля вижте Таблица 1.

Таблица 1 Препоръчително дозиране и приложение на Phesgo

^aПациентите трябва да се наблюдават за реакции, свързани с инжекцията, и реакции на свръхчувствителност
^бПериодът на наблюдение трябва да започне след приложение на Phesgo и да завърши преди каквото и да е последващо приложение на химиотерапия

При пациенти, получаващи таксан, Phesgo трябва да се прилага преди таксана.

Когато се прилага с Phesgo, препоръчителната начална доза доцетаксел е 75 mg/m2, като впоследствие се повишава до 100 mg/m2 в зависимост от избраната схема на лечение и поносимостта на началната доза. Алтернативно, доцетаксел може да се прилага в доза 100 mg/m2 през 3 седмици от самото начало, отново в зависимост от избраната схема на лечение. Ако се използва схема на лечение на основата на карбоплатин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 през целия период (без увеличаване на дозата). Когато се прилага с Phesgo в адювантни условия, препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m2 веднъж седмично в продължение на 12 седмични цикъла.

При пациенти на схема на лечение на основата на антрациклини, Phesgo трябва да се прилага след завършване на цялата схема на лечение с антрациклин (вж. точка 4.4).

Метастатичен рак на гърдата

Phesgo трябва да се прилага в комбинация с доцетаксел. Лечението с Phesgo може да продължи до прогресия на заболяването или токсичност, която не може да се овладее, дори при преустановяване на лечението с доцетаксел (вж. точка 4.4).

Рак на гърдата в ранен стадий

В неоадювантни условия Phesgo трябва да се прилага в продължение на 3 до 6 цикъла в комбинация с химиотерапия като част от пълната схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий (вж. точка 5.1).

В адювантни условия Phesgo трябва да се прилага в продължение на общо една година (до 18 цикъла или до рецидив на заболяването, или токсичност, която не може да се овладее, което настъпи първо) като част от пълната схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий и независимо от времето на операцията. Лечението трябва да включва стандартна химиотерапия на основата на антрациклини и/или таксани. Phesgo трябва да се започне на Ден 1 от първия цикъл, съдържащ таксан, и трябва да продължи дори ако химиотерапията се преустанови.

Отложени или пропуснати дози

Ако времето между две последователни инжекции е:

• по-малко от 6 седмици, поддържащата доза Phesgo 600 mg/600 mg трябва да се приложи възможно най-скоро. След това, продължете с 3-седмичния график.
• 6 седмици или повече, трябва да отново да се приложи натоварваща доза Phesgo 1 200 mg/600 mg, след това последвана от поддържаща доза Phesgo 600 mg/600 mg през 3 седмици.

Изменения на дозата

Не се препоръчва да се намалява дозата Phesgo. Преустановяване на лечението с Phesgo може да се наложи по преценка на лекаря.

Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, индуцирана от химиотерапията, но трябва да се наблюдават внимателно за усложнения, свързани с неутропения през това време.

За изменения на дозата на доцетаксел и друга химиотерапия вижте съответната кратка характеристика на продукта (КХП).

Левокамерна дисфункция

Приложението на Phesgo трябва да се отложи с най-малко 3 седмици при признаци и симптоми, показателни за застойна сърдечна недостатъчност. Phesgo трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4 за повече информация).

Пациенти с метастатичен рак на гърдата

Преди лечението пациентите трябва да имат левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ) ≥ 50%. Приложението на Phesgo трябва да се отложи с най-малко 3 седмици при:

• понижение на ЛКФИ до под 40%
• ЛКФИ 40%-45%, свързана с понижение ≥ 10% пункта под стойността преди лечението.

Приложението на Phesgo може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до 40-45%, свързано с разлика < 10% пункта под стойностите преди лечението.

Пациенти с рак на гърдата в ранен стадий

Преди лечението пациентите трябва да имат ЛКФИ ≥ 55% (≥ 50% след завършване на антрациклиновия компонент на химиотерапията, ако се прилага).

Приложението на Phesgo трябва да се отложи с най-малко 3 седмици при понижение на ЛКФИ до под 50%, свързано с понижение ≥ 10% пункта под стойностите преди лечението.

Приложението на Phesgo може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до ≥ 50% или до разлика < 10% пункта под стойностите преди лечението.

Специални популации

Старческа възраст

Като цяло не са наблюдавани разлики в ефикасността на Phesgo при пациенти на възраст ≥ 65 и 
< 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата Phesgo при пациенти на възраст
≥ 65 години. Налични са ограничени данни при пациенти > 75 години.

За оценка на безопасността при пациенти в старческа възраст, моля, вижте точка 4.8.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата Phesgo при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Не може да се направят препоръки за дозиране при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане поради наличие на ограничени фармакокинетични (ФК) данни (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на Phesgo не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Малко вероятно е да се наложи коригиране на дозата Phesgo при пациенти с чернодробно увреждане. Не се препоръчват специфични корекции на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Phesgo при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Няма съответна употреба на Phesgo при педиатричната популация за показанието рак на гърдата.

Преминаване от лечение с интравенозно приложение на пертузумаб и трастузумаб към Phesgo

• При пациенти, които получават интравенозен пертузумаб и трастузумаб и при които са изминали по-малко от 6 седмици от последната доза, Phesgo трябва да се прилага като поддържаща доза 600 mg пертузумаб/600 mg трастузумаб и на всеки 3 седмици за последващите приложения.
• При пациенти, които получават интравенозен пертузумаб и трастузумаб и при които са изминали 6 или повече седмици от последната доза, Phesgo трябва да се прилага като натоварваща доза 1 200 mg пертузумаб/600 mg трастузумаб, последвана от поддържаща доза 600 mg пертузумаб/600 mg трастузумаб на всеки 3 седмици за последващите приложения.

Начин на приложение

Phesgo трябва да се прилага само като подкожна инжекция. Phesgo не е предназначен за интравенозно приложение.

Мястото на инжектиране трябва да се променя само между лявото и дясното бедро. Новите инжекции трябва да се поставят най-малко на 2,5 cm от предишното място върху здрава кожа и никога в участъци, където кожата е зачервена, насинена, болезнена или втвърдена. Дозата не трябва да разделя между две спринцовки или между две места на приложение. По време на курса на лечение с Phesgo е препоръчително Phesgo и другите лекарствени продукти за подкожно приложение да се инжектират на различни места.

Натоварващата и поддържащата доза трябва да се прилагат съответно в продължение на 8 и 5 минути.

Препоръчва се период на наблюдение 30 минути след завършване на приложението на натоварваща доза Phesgo и 15 минути след завършване на приложението на поддържаща доза за реакции, свързани с инжекцията (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

Реакции, свързани с инжекцията
Инжектирането може да се забави или да се спре временно, ако пациентът получи симптоми, свързани с инжекцията (вж. точка 4.4 и точка 4.8). Лечение, включващо приложение на кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо интравенозно вливане на течности и антипиретици, може също да помогне за облекчаване на системните симптоми.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия
Инжектирането трябва да се преустанови незабавно и трайно, ако пациентът получи реакция Степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

За указания относно употребата и работата с лекарствения продукт преди приложението вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Левокамерна дисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност)

Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително пертузумаб и трастузумаб. Честотата на поява на симптоматична левокамерна систолна дисфункция (ЛКД [застойна сърдечна недостатъчност]) е по-висока при пациентите, лекувани с пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение трастузумаб и химиотерапия. В адювантни условия повечето случаи на симптоматична сърдечна недостатъчност се съобщават при пациенти, които получават химиотерапия на основата на антрациклини (вж. точка 4.8). Според проучванията с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гръдния кош, може да са изложени на по-висок риск от намаление на ЛКФИ.

Пациенти с анамнеза за сериозно сърдечно заболяване или патологично състояние, с анамнеза за камерни дисритмии или рискови фактори за камерни дисритмии са изключвани от FEDERICA - основното клинично изпитване с (нео) адювантно лечение на РГРС с Phesgo.

Phesgo не е проучван при пациенти със стойност на ЛКФИ преди лечението < 55% (РГРС) или

< 50% (МРГ); минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); заболявания, които могат да влошат левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, скорошен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предходна експозиция на антрациклини до > 360 mg/m² доксорубицин или негов еквивалент.

Освен това, пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия не е проучван при пациенти с намаление на ЛКФИ < 50% при предходна адювантна терапия с трастузумаб.

ЛКФИ трябва да се оцени преди започване на Phesgo и на редовни интервали по време на лечението (напр. веднъж по време на неоадювантно лечение и през 12 седмици в адювантни условия и наличие на метастази), за да е сигурно, че ЛКФИ е в нормални граници. Ако ЛКФИ се понижи както е указано в точка 4.2 и не се подобри или се понижи още при последващата оценка, трябва да сериозно да се обмисли преустановяване на Phesgo, освен ако не се счита, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете.

Преди употреба на Phesgo с антрациклин трябва внимателно да се обмисли съществуващият риск за сърцето и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Според фармакологичните механизми на действие на средствата, таргетиращи HER2, и на антрациклините, може да се очаква рискът от сърдечна токсичност да бъде по-висок при съпътстваща употреба на Phesgo и антрациклини в сравнение с последователната им употреба.

Последователната употреба на Phesgo (в комбинация с таксан) е оценена след компонента доксорубицин в две схеми на лечение на основата на антрациклини в проучването FEDERICA, а последователната употреба на интравенозен пертузумаб (в комбинация с трастузумаб и таксан) е оценена след компонента епирубицин или доксорубицин в много схеми на лечение на основата на антрациклини в проучванията APHINITY и BERENICE. Данните за безопасност при едновременна употреба на интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и антрациклини са ограничени. В проучване TRYPHAENA интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб е прилаган едновременно с епирубицин като част от схемата на лечение FEC (5-флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид) (вж. точка 4.8 и 5.1). Включени са само пациенти, нелекувани дотогава с химиотерапия, като те са получили ниски кумулативни дози епирубицин (до 300 mg/m²). В това проучване безопасността по отношение на сърцето е подобна на наблюдаваната при пациенти със същата схема на лечение, но с

последователно приложение на пертузумаб (след химиотерапия FEC).

Реакции, свързани с инжекцията/реакции, свързани с инфузията (РСИ)

Приложението на Phesgo се свързва с появата на реакции, свързани с инжекцията (вж. точка 4.8). Реакциите, свързани с инжекцията, са определени като всяка системна реакция със симптоми като напр. повишена температура, студени тръпки, главоболие, вероятно дължащи се на освобождаване на цитокини, възникваща в рамките на 24 часа от приложението на Phesgo.

Препоръчва се внимателно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 30 минути след приложение на натоварващата доза, и по време на и в продължение на 15 минути след приложение на поддържащата доза Phesgo. Ако настъпи значима реакция, свързана с инжекцията, инжектирането трябва да се забави или временно да се спре и трябва да се приложи подходящо медикаментозно лечение. Състоянието на пациента трябва да се оцени и внимателно да се наблюдава до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции, свързани с инжекцията трябва да се има предвид необходимостта от трайно преустановяване. Клиничната оценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и повлияването на нежеланата реакция от приложеното лечение (вж. точка 4.2).

Въпреки че с Phesgo не са наблюдавани случаи с летален изход поради реакции, свързани с инжекцията, необходимо е внимание, тъй като са наблюдавани реакции, свързани с инфузията с летален изход при интравенозно приложение на пертузумаб в комбинация с интравенозен трастузумаб и химиотерапия.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. Тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия и събития с летален изход, са наблюдавани при приложение на пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8). Повечето анафилактични реакции са възникнали в рамките на първите 6-8 цикъла на лечение, когато пертузумаб и трастузумаб са прилагани в комбинация с химиотерапия. Трябва да има на разположение за незабавна употреба лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и оборудване за оказване на спешна помощ. Phesgo трябва трайно да се преустанови в случай на реакции на свръхчувствителност Степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.2). Phesgo е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към пертузумаб, трастузумаб или към някое от помощните вещества (вж. точка 4.3).

Фебрилна неутропения

Пациентите, лекувани с Phesgo в комбинация с таксан, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения.

Пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, са изложени на по-висок риск от фебрилна неутропения в сравнение с пациентите на плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено по време на първите 3 цикъла на лечение (вж. точка 4.8). В клиничното изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата най-ниските стойности на броя на неутрофилите са подобни на стойностите при пациенти, лекувани с пертузумаб и на плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с пертузумаб, е свързана с по-висока честота на мукозит и диария при тези пациенти. При мукозит и диария трябва да се има предвид симптоматично лечение. Не се съобщава за събития с фебрилна неутропения след прекратяване на доцетаксел.

Диария

Приложението на Phesgo може да предизвика тежка диария. Диария се появява най-често при едновременно приложение на терапия с таксан. При пациентите в старческа възраст

(≥ 65 години) има по-висок риск от диария в сравнение с пациентите на по-млада възраст

(< 65 години). Лекувайте диарията според обичайната практика и съгласно ръководствата.

Трябва да се има предвид още на ранен етап включване на лоперамид, течности и електролитно заместване, особено при пациенти в старческа възраст и в случай на тежка или продължителна диария. Трябва да се помисли за прекъсване на лечението с Phesgo, ако не се постигне подобрение на състоянието на пациента. Когато диарията се овладее, лечението с Phesgo може да се поднови.

Белодробни събития

Съобщава се за тежки белодробни събития при употребата на трастузумаб при постмаркетингови условия. В някои случаи тези събития са били летални. Освен това се съобщават също случаи на интерстициална белодробна болест, включително белодробни инфилтрати, остър респираторен дистрес синдром, пневмония, пневмонит, плеврален излив, респираторен дистрес, остър белодробен оток и дихателна недостатъчност. Рисковите фактори, свързани с интерстициална белодробна болест, включват предходна или съпътстваща терапия с други антинеопластични лекарства, за които е известно, че са свързани с нейната поява, като напр. таксани, гемцитабин, винорелбин и лъчетерапия. Тези събития може да възникнат като част от реакция, свързана с инфузията, или да се проявят по-късно. Пациентите, които получават диспнея по време на покой поради усложнения от напреднало злокачествено заболяване или съпътстващи заболявания, може да са с повишен риск от белодробни събития. Поради това тези пациенти не трябва да се лекуват с Phesgo. Препоръчва се да се подхожда с внимание при пневмонит, особено при пациенти, които се лекуват едновременно с таксани.

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 20. Всеки флакон с 15 ml разтвор съдържа 6,0 mg полисорбат 20. Всеки флакон с 10 ml разтвор съдържа 4,0 mg полисорбат 20. Полисорбат 20 може да причини алергични реакции.

Не са провеждани официални проучвания за лекарствени взаимодействия. Пертузумаб

Не са наблюдавани ФК взаимодействия между пертузумаб и трастузумаб или между пертузумаб и доцетаксел в едно подпроучване при 37 пациенти в рандомизираното основно клинично изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата. Освен това, при популационния ФК анализ не се установяват данни за взаимодействие тип „лекарство- лекарство“ между пертузумаб и трастузумаб или между пертузумаб и доцетаксел. Липсата на взаимодействие тип „лекарство-лекарство“ се потвърждава от ФК данни от проучванията NEOSPHERE и APHINITY.

Пет проучвания оценяват ефектите на пертузумаб върху ФК на едновременно прилагани цитотоксични средства, доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, карбоплатин и ерлотиниб. Липсват данни за ФК взаимодействие между пертузумаб и някое от тези средства. ФК на пертузумаб в тези проучвания е сравнима с наблюдаваната в проучванията с едно лекарство.

Трастузумаб

Не са провеждани официални проучвания за лекарствени взаимодействия. Клинично значими взаимодействия между трастузумаб и съпътстващо прилаганителекарствени продукти, използвани в клиничните изпитвания, не са наблюдавани.

Ефект на трастузумаб върху фармакокинетиката на други антинеопластични средства

ФК данни от проучвания BO15935 и M77004 при жени с HER2-положителен метастатичен рак на гърдата показват, че експозицията на паклитаксел и доксорубицин (и техните основни метаболити 6-α хидроксилпаклитаксел, POH, и доксорубицинол, DOL) не се променя при наличие на трастузумаб (8 mg/kg или 4 mg/kg интравенозна натоварваща доза, последвана от съответно 6 mg/kg веднъж на 3 седмици или 2 mg/kg веднъж седмично интравенозно).

Трастузумаб обаче може да повиши общата експозиция на един от метаболитите на доксорубицин (7-дезокси-13 дихидро-доксорубицинон, D7D). Биоактивността на D7D и клиничното въздействие на повишението на този метаболит не са ясни.

Данни от проучване JP16003, проучване с едно рамо на трастузумаб (4 mg/kg интравенозна натоварваща доза и 2 mg/kg интравенозно седмично) и доцетаксел (60 mg/m² интравенозно) при японки с HER2-положителен метастатичен рак на гърдата, показват, че съпътстващото приложение на трастузумаб не оказва ефект върху фармакокинетиката на единична доза доцетаксел. Проучване JP19959 е подпроучване на BO18255 (ToGA), проведено при пациенти японци (мъже и жени) с авансирал рак на стомаха за проучване на фармакокинетиката на капецитабин и цисплатин, използвани със или без трастузумаб. Резултатите от това подпроучване показват, че експозицията на биоактивните метаболити (напр. 5-FU) на капецитабин не се повлиява от едновременната употреба на цисплатин или от едновременната употреба на цисплатин плюс трастузумаб. Самият капецитабин обаче показва по-високи концентрации и по-продължителен полуживот, когато се комбинира с трастузумаб. Данните показват също, че фармакокинетиката на цисплатин не се повлиява от едновременната употреба на капецитабин или от едновременната употреба на капецитабин плюс трастузумаб.

ФК данни от Проучване H4613g/GO01305 при пациенти с метастатичен или локално авансирал неоперабилен HER2-положителен рак показват, че трастузумаб не повлиява ФК на карбоплатин.

Ефект на антинеопластични средства върху фармакокинетиката на трастузумаб

Чрез сравнение на симулирани серумни концентрации на трастузумаб след монотерапия с трастузумаб (4 mg/kg натоварваща доза/2 mg/kg веднъж седмично интравенозно) и наблюдавани серумни концентрации при японки с HER2- положителен метастатичен рак на гърдата (проучване JP16003) не се установяват данни за наличие на ефект от едновременното приложение на доцетаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб. Сравнение на ФК резултати от две проучвания фаза II (BO15935 и M77004) и едно проучване фаза III (H0648g), при които пациентите са лекувани съпътстващо с трастузумаб и паклитаксел, и две проучвания фаза II, при които трастузумаб е прилаган като монотерапия (W016229 и MO16982) при жени с HER2-положителен МРГ, показва, че индивидуалните и средните стойности на най-ниските серумни концентрации на трастузумаб варират във и между проучванията, но няма изразен ефект на съпътстващото приложение на паклитаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб.

Сравнението на ФК данни за трастузумаб от Проучване M77004, при което жени с HER2- положителен метастатичен рак на гърдата са лекувани съпътстващо с трастузумаб, паклитаксел и доксорубицин, с ФК данни за трастузумаб от проучвания, при които трастузумаб е приложен като монотерапия (H0649g) или в комбинация с антрациклин плюс циклофосфамид или паклитаксел (Проучване H0648g), не показва ефект на доксорубицин и паклитаксел върху фармакокинетиката на трастузумаб.

Фармакокинетични данни от Проучване H4613g/GO01305 показват, че карбоплатин не повлиява ФК на трастузумаб.

Съпътстващото приложение на анастрозол изглежда не повлиява фармакокинетиката на трастузумаб.

Жени с детероден потенциал/контрацепция

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават

Phesgo и в продължение на 7 месеца след последната доза. Бременност

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност на пертузумаб. Данните от употребата на пертузумаб при бременни жени са ограничени.

От проучвания при животни не е известно дали трастузумаб може да повлияе репродуктивната способност (вж. точка 5.3). Все пак, при постмаркетингови условия се съобщават случаи на увреждане на феталния растеж и/или функцията на бъбреците във връзка с олигохидрамнион, някои от които са довели до летална белодробна хипоплазия на плода, при бременни жени, на които е прилаган трастузумаб.

Въз основа на гореспоменатите проучвания при животни и постмаркетинговите данни, използването на Phesgo трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката надхвърля потенциалния риск за плода. Жени, които забременеят, трябва да се информират за възможността за увреждане на плода. Ако бременна жена се лекува с Phesgo или ако пациентка забременее, докато е на лечение с Phesgo или в рамките на 7 месеца след последната доза Phesgo, желателно е тя да се наблюдава внимателно от мултидисциплинарен екип.

Кърмене

Тъй като IgG се секретират в кърмата при хора и потенциалът за абсорбция и увреждане на кърмачето е неизвестен, жените не трябва да кърмят по време на терапия с Phesgo и в продължение на най-малко 7 месеца след последната доза.

Фертилитет

Пертузумаб

Не са провеждани специфични проучвания на фертилитета при животни за оценка на ефекта на пертузумаб. В проучванията за токсичност при многократно прилагане на пертузумаб с продължителност до шест месеца при дългоопашати макаци не са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките и женските репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

Трастузумаб

Репродуктивни проучвания, проведени с трастузумаб при дългоопашати макаци, не показват данни за увреден фертилитет при женски дългоопашати макаци (вж. точка 5.3).

Phesgo повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). Пациентите, които изпитват реакции, свързани с инжекцията, или замайване (вж. точка 4.4), трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) (≥ 30%), съобщени при пациенти, лекувани с Phesgo или с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, са алопеция, диария, гадене, анемия, астения и артралгия.

Най-честите сериозни нежелани събития (СНС) (≥ 1%), съобщени при пациенти, лекувани с Phesgo или с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб, са фебрилна неутропения, сърдечна недостатъчност, пирексия, неутропения, неутропеничен сепсис, намален брой неутрофили и пневмония.

Профилът на безопасност на Phesgo като цяло съответства на известния профил на безопасност на интравенозния пертузумаб в комбинация с трастузумаб, с допълнителна НЛР - реакция на мястото на инжектиране (15,3% спрямо 0,4%).

В основното изпитване FEDERICA СНС са равномерно разпределени между рамото на лечение с Phesgo и рамото на лечение с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб.

Следните нежелани лекарствени реакции са докладвани с по-висока честота (≥ 5%) при Phesgo в сравнение с интравенозния пертузумаб в комбинация с трастузумаб: алопеция 79% срещу 73%, миалгия 27,0% срещу 20,6% и диспнея 12,1% срещу 6%.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Безопасността на пертузумаб в комбинация с трастузумаб е оценена при 3 834 пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в основните клинични изпитвания CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY и FEDERICA. Като цяло тя е сходна в проучванията, въпреки че честотата и най-честите НЛР варират в зависимост от това дали пертузумаб в комбинация с трастузумаб се прилагат със или без съпътстващи антинеопластични средства.

В Таблица 2, в първата колона, са представени НЛР, съобщени във връзка с употребата на пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия в споменатите по-долу основни клинични изпитвания (n= 3 834) и при постмаркетингови условия. Тъй като пертузумаб се използва в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно- следствената връзка на нежелана реакция с определен лекарствен продукт. Последните две колони подробно описват НЛР, съобщавани в групата Phesgo на проучването FEDERICA (n=243), когато Phesgo се прилага с химиотерапевтичен агент и като монотерапия.

• CLEOPATRA, където пертузумаб е прилаган в комбинация с трастузумаб и доцетаксел на пациенти с метастатичен рак на гърдата (n=453)

• NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), в които пертузумаб е прилаган неоадювантно в комбинация с трастузумаб и химиотерапия на пациенти с локално авансирал, възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий

• APHINITY, където пертузумаб е прилаган адювантно в комбинация с трастузумаб и с химиотерапия на основата на антрациклини или химиотерапия без антрациклини, съдържаща таксан, на пациенти с рак на гърдата в ранен стадий (n=2 364)

• FEDERICA, където Phesgo (n=243) или интравенозен пертузумаб и трастузумаб (n=247) е прилаган първоначално в комбинация с химиотерапия (неоадювантна фаза) и впоследствие като монотерапия (адювантна фаза) на пациенти с рак на гърдата в ранен стадий

  Тези НЛР са изброени по-долу по системо-органен клас (СОК) по MedDRA и категории честота:

• Много чести (≥ 1/10)

• Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

• Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

• Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

• Много редки (< 1/10 000)

• С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

В рамките на всяка категория по честота и СОК НЛР са представени по реда на намаляваща сериозност.

Таблица 2 Резюме на НЛР при пациенти, лекувани с пертузумаб, трастузумаб в основните клинични изпитвания^^,^^ и при постмаркетингови условия†

^ Показани са сборни данни от целия период на лечение в CLEOPATRA (дата на заключване на данните 11 февруари 2014 г.; медианата на броя на циклите на пертузумаб е 24), от периода на неоадювантно лечение в NEOSPHERE (медианата на броя на циклите на пертузумаб е 4 във всички рамена на лечение) и TRYPHAENA (медианата на броя на циклите на пертузумаб е 3 – 6 във всички рамена на лечение), от периода на лечение в APHINITY (медианата на броя на циклите на пертузумаб е 18) и от целия период на лечение във FEDERICA (медианата на броя на циклите на Phesgo е 18).

^^ Показва данни за Phesgo от целия период на лечение във FEDERICA (средният брой цикли с Phesgo е

18)

* Включително се съобщават НЛР с летален изход.

** За целия период на лечение в 5-те проучвания (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Честотата на левокамерна дисфункция и на застойна сърдечна недостатъчност отразява предпочитаните термини по MedDRA, съобщени в отделните проучвания.

° Термини, които са най-често съобщавани в медицинските концепции за анафилактична реакция и реакция, свързана с инжектиране/инфузия, които са описани допълнително в раздела Описание на избрани нежелани реакции.

°° В проучването FeDeriCa не са съобщавани случаи на интерстициална белодробна болест, но тези събития са наблюдавани при трастузумаб.

°°°Наблюдавани само с Phesgo (свързани с подкожното приложение). По-високата честота, наблюдавана в адювантната фаза, е свързана с по-дълъг период на лечение, когато Phesgo се прилага като монотерапия.

† НЛР, съобщени при постмаркетингови условия на пертузумаб и трастузумаб IV.

Описание на избрани нежелани реакции

Левокамерна дисфункция

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA честотата на симптоматична сърдечна недостатъчност (клас III или IV по NYHA) с намаление на ЛКФИ най-малко 10% пункта спрямо изходното ниво и до < 50% е 0,4% при пациенти, лекувани с Phesgo, спрямо 0% при пациенти, лекувани с пертузумаб и трастузумаб интравенозно по време на неоадювантна фаза (когато се прилага едновременно с химиотерапия). От всички пациенти, които са получили симптоматична сърдечна недостатъчност, никой от лекуваните с Phesgo пациенти не се е възстановил до датата на заключване на данните и един пациент се е оттеглил от лечението с Phesgo поради събитие на симптоматична сърдечна недостатъчност. Случаите на симптоматична сърдечна недостатъчност с намаление на LVEF най-малко 10% точки от изходното ниво и до < 50 % са сходни при адюванта (когато Phesgo е прилаган самостоятелно) и във фазите на проследяване. Не се съобщава за безсимптомно или с леко изявени симптоми (клас II по NYHA) намаление на ЛКФИ от най-малко 10% пункта спрямо изходното ниво и до

< 50% (потвърдено от вторични ЛКФИ) при пациентите, лекувани с Phesgo по време на неоадювантната фаза, и се съобщава при 0,4% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб(вж. точка 4.2 и 4.4). Няма съобщения за асимптоматично или с леко изявени симптоми (клас II по NYHA) намаление на LVEF най-малко 10% точки от изходното ниво и до < 50% (потвърдено от вторичната LVEF) в двете рамена в адювантната фаза. Във фазата на проследяване 1,6% от пациентите, лекувани с Phesgo, и 3,6% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб, са имали този тип сърдечно събитие.

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CLEOPATRA честотата на ЛКД по време на лечението в проучването е по-висока в групата на плацебо, отколкото в групата, лекувана с пертузумаб (съответно 8,6% и 6,6%). Честотата на симптоматична ЛКД е също по-ниска в групата, лекувана с пертузумаб (1,8% в групата на плацебо, спрямо 1,5% в групата, лекувана с пертузумаб) (вж. точка 4.4).

В неоадювантното клинично изпитване NEOSPHERE, в което пациентите са получили четири цикъла пертузумаб като неоадювантно лечение, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е по-висока в групата, лекувана с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел (7,5%), в сравнение с групата, лекувана с трастузумаб и доцетаксел (1,9%). Наблюдаван е един случай на симптоматична ЛКД в групата, лекувана с пертузумаб и трастузумаб.

В неоадювантното клинично изпитване TRYPHAENA честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е 8,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и FEC (5- флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид), последвана от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел; 9,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, последвана от FEC, и 6,6% в групата, лекувана с пертузумаб в комбинация с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Честотата на симптоматична ЛКД (застойна сърдечна недостатъчност) е 1,3% в групата, лекувана с пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, последвана от FEC (това изключва един пациент, който е получил симптоматична ЛКД по време на лечение с FEC, преди да получи пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел) и също 1,3% в групата, лекувана с пертузумаб в комбинация с TCH. Никой от пациентите в групата, лекувана с пертузумаб плюс

трастузумаб и FEC, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД.

В неоадювантния период на клиничното изпитване BERENICE честотата на симптоматична ЛКД клас III/IV по NYHA (застойна сърдечна недостатъчност според NCI-CTCAE v.4) е 1,5% в групата, лекувана с доксорубицин и циклофосфамид (AC), прилагани на по-къси интервали, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и паклитаксел, като никой от пациентите (0%) не е получил симптоматична ЛКД в групата, лекувана с FEC, последвано от пертузумаб в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Честотата на безсимптомна ЛКД (намаление на фракцията на изтласкване според NCI-CTCAE v.4) е 7% в групата, лекувана с AC, прилагани на по-къси интервали, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и паклитаксел, и 3,5% в групата, лекувана с FEC, последвано от пертузумаб плюс трастузумаб и доцетаксел.

В APHINITY честотата на симптоматична сърдечна недостатъчност (клас III или IV по NYHA) с намаление на ЛКФИ най-малко 10% пункта спрямо изходното ниво и до < 50% е < 1%

(0,6% от пациентите, лекувани с пертузумаб, спрямо 0,3% от пациентите на плацебо). От пациентите, получили симптоматична сърдечна недостатъчност, 46,7% от лекуваните с пертузумаб и 57,1% от тези на плацебо са се възстановили (определено като 2 последователни измервания на ЛКФИ над 50%) към момента на заключване на данните. Повечето събития се съобщават при пациентите, лекувани с антрациклин. Безсимптомно или с леко изявени симптоми (клас II по NYHA) намаление на ЛКФИ с най-малко 10% пункта спрямо изходното ниво и до < 50% се съобщава при 2,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и при 2,8% от пациентите на плацебо, като 79,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и 80,6% от пациентите на плацебо, са се възстановили към момента на заключване на данните.

Реакции, свързани с инжекцията/инфузията

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA реакцията, свързана с инжекцията/инфузията, е определена като всяка системна реакция, съобщена в рамките на 24 часа от приложението на Phesgo или на интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

Реакции, свързани с инжекцията, се съобщават при 0,4% от пациентите, лекувани с Phesgo, а реакции, свързани с инфузията, се съобщават при 10,7% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб в неоадювантната фаза. В адювантната фаза не са съобщавани реакции, свързани с инжектирането при пациенти, лекувани с Phesgo, а реакции, свързани с инфузията, са съобщавани при 1,6 % от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб. Повечето от системните реакции, свързани с инжекцията/инфузията, наблюдавани при приложение на Phesgo или интравенозен пертузумаб и трастузумаб, са студени тръпки, гадене или повръщане.

Реакциите на мястото на инжектиране, дефинирани като всяка локална реакция, съобщена в рамките на 24 часа от приложението на Phesgo, се съобщават при 6,9% и при 12,9% от пациентите, лекувани с Phesgo в неоадювантната и съответно в адювантната фаза, като всички събития са Степен 1 или 2. Повечето от локалните реакции на мястото на инжектиране, наблюдавани при приложение на Phesgo, са или болка, или еритем на мястото на инжектиране.

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основните клинични изпитвания реакция, свързана с приложението, е определена като всяко събитие, съобщено като свръхчувствителност, анафилактична реакция, остра реакция към инфузията или синдром на освобождаване на цитокини, възникнала по време на инфузията или в деня на инфузията. В основното клинично изпитване CLEOPATRA началната доза пертузумаб е прилагана в деня преди трастузумаб и доцетаксел, за да може да се изследват реакциите, свързани с пертузумаб. В първия ден, когато е прилаган само пертузумаб, общата честота на реакциите, свързани с инфузията, е 9,8% в групата на плацебо, и 13,2% в групата,

лекувана с пертузумаб, като повечето реакции са леки или умерени по степен на тежест. Най- честите реакции, свързани с инфузията (≥ 1%), в групата, лекувана с пертузумаб, са пирексия, студени тръпки, умора, главоболие, астения, свръхчувствителност и повръщане.

По време на втория цикъл, когато всички лекарствени продукти се прилагат в един и същи ден, най-честите реакции, свързани с инфузията (≥ 1%), в групата, лекувана с пертузумаб, са умора, лекарствена свръхчувствителност, дисгеузия, свръхчувствителност, миалгия и повръщане (вж. точка 4.4).

В неоадювантните и адювантните клинични изпитвания пертузумаб е прилаган в същия ден с другите проучвани лечения. Реакции, свързани с инфузията, възникват при 18,6% - 25% от пациентите в първия ден от приложението на пертузумаб (в комбинация с трастузумаб и химиотерапия). Видът и тежестта на събитията съответстват на наблюдаваните в CLEOPATRA, като повечето реакции са с лека или умерена тежест.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA общата честота на съобщените събития със свръхчувствителност/анафилаксия, свързани с терапията, таргетираща HER2, е 1,2% при пациентите, лекувани с Phesgo, спрямо 0,8% при пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб, като няма реакции Степен 3-4 по NCI-CTCAE (версия 4.0) (вж. точка 4.4). Един пациент е получил събитие на свръхчувствителност/анафилаксия по време на или непосредствено след приложение на Phesgo през първия цикъл, което е довело до оттегляне от лечение (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

По време на неоадювантната фаза 0,4% от пациентите, лекувани с Phesgo, и 0,4% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб, са имали лекарствена свръхчувствителност. По време на адювантната фаза 0,4% от пациентите, лекувани с Phesgo, са имали лекарствена свръхчувствителност и нито един от пациентите, лекувани с интравенозно пертузумаб и трастузумаб, не е имал свръхчувствителност или лекарствена свръхчувствителност.

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата общата честота на събития на свръхчувствителност/анафилаксия, съобщени от изследователя през целия период на лечение, е 9,3% в групата на плацебо, и 11,3% в групата, лекувана с пертузумаб, от които съответно 2,5% и 2,0% са степен 3-4 по NCI-CTCAE. Общо 2 пациенти в групата на плацебо, и 4 пациенти в групата, лекувана с пертузумаб, са получили събития, описани като анафилаксия от изследователя (вж. точка 4.4).

Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и са отзвучали след лечение. Въз основа на измененията, направени в проучваното лечение, повечето реакции са оценени като следствие от инфузиите с доцетаксел.

В неоадювантите и адювантните клинични изпитвания събитията на свръхчувствителност/анафилаксия съответстват на наблюдаваните в CLEOPATRA. В NEOSPHERE двама пациенти в групата, лекувана с пертузумаб и доцетаксел, са получили анафилаксия. В клиничните изпитвания TRYPHAENA и APHINITY общата честота на свръхчувствителност/анафилаксия е най-висока в групите, лекувани с пертузумаб и TCH (съответно 13,2% и 7,6%), от които съответно 2,6% и 1,3% от събитията са със степен 3-4 по NCI-CTCAE.

Фебрилна неутропения

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA фебрилна неутропения (Степен 3 или 4) възниква при 6,6% от пациентите, лекувани с Phesgo, и при 5,6% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб по време на неоадювантната фаза. По време на адювантната фаза не са наблюдавани случаи на фебрилна неутропения (Степен 3 или 4). Подобно на основните клинични изпитвания с интравенозен пертузумаб и трастузумаб, по-висока честота на фебрилна неутропения (Степен 3 или 4) е наблюдавана при пациентите от азиатски произход, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб (13%), честотата на фебрилна неутропения при пациентите от азиатски произход, лекувани с Phesgo, е също по-висока (13,7%) по време на неоадювантната фаза. По време на адювантната фаза и в двете рамена не са наблюдавани случаи на фебрилна неутропения (Степен 3 или 4).

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CL EOPATRA повечето пациенти в двете групи на лечение получават най-малко едно събитие на левкопения (63,0% от пациентите в групата, лекувана с пертузумаб, и 58,3% от пациентите в групата на плацебо), от които повечето са събития на неутропения (вж. точка 4.4). Фебрилна неутропения възниква при 13,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и при 7,6% от пациентите на плацебо. В двете групи на лечение процентът на пациентите, получили фебрилна неутропения, е най-висок в първия цикъл на терапия и намалява постоянно след това. Повишена честота на фебрилна неутропения е наблюдавана при пациентите от азиатски произход в двете групи на лечение в сравнение с пациентите от други раси и от други географски региони. При пациенти от азиатски произход честотата на фебрилна неутропения е по-висока в групата на лечение с пертузумаб (25,8%) в сравнение с групата на плацебо (11,3%).

В клиничното изпитване NEOSPHERE 8,4% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, получават фебрилна неутропения в сравнение със 7,5% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В клиничното изпитване TRYPHAENA фебрилна неутропения възниква при 17,1% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб + TCH, и при 9,3% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. В TRYPHAENA честотата на фебрилна неутропения е по- висока при пациентите, получили шест цикъла пертузумаб, в сравнение с пациентите, получили три цикъла пертузумаб, независимо от приложената химиотерапия. Както в клиничното изпитване CLEOPATRA, в двете неоадювантни клинични изпитвания е наблюдавана по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения при пациенти от азиатски произход в сравнение с другите пациенти. В NEOSPHERE 8,3% от пациентите от азиатски произход, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, получават фебрилна неутропения в сравнение с 4% от пациентите от азиатски произход, лекувани неоадювантно с трастузумаб и доцетаксел.

В клиничното изпитване APHINITY фебрилна неутропения възниква при 12,1% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и при 11,1% от пациентите на плацебо. Както в клиничните изпитвания CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, по-висока честота на фебрилна неутропения е наблюдавана при пациентите от азиатски произход, лекувани с пертузумаб, в сравнение с другите раси в клиничното изпитване APHINITY (15,9% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и 9,9% от пациентите на плацебо).

Диария

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA, по време на неоадювантната фаза, диария възниква при 60,5% от пациентите, лекувани с Phesgo, и при 54,8% от пациентите, лекувани с пертузумаб и трастузумаб интравенозно. Диария степен ≥ 3 се съобщава при 6,6% от пациентите в рамото с Phesgo спрямо 4,0% в рамото с интравенозен пертузумаб и трастузумаб (вж. точка 4.4).

По време на адювантната фаза диария е възникнала при 17,7% от пациентите, лекувани с Phesgo, и при 20,6% от пациентите, лекувани интравенозно с пертузумаб и трастузумаб. Диария степен ≥ 3 е съобщена при 0% от пациентите в групата с Phesgo, спрямо 1,2% в групата с интравенозен пертузумаб и трастузумаб.

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата диария възниква при 68,4% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и при 48,7% от пациентите на плацебо (вж. точка 4.4). Повечето събития са леки до умерени по тежест и възникват през първите няколко цикъла на лечение. Честотата на диария Степен 3-4 по NCI-CTCAE е 9,3% при пациентите, лекувани с пертузумаб, спрямо 5,1% при пациентите на плацебо. Медианата на продължителността на най-дългия епизод е 18 дни при пациентите, лекувани с пертузумаб, и 8 дни при пациентите на плацебо. Събитията на диария се повлияват добре от проактивно лечение с антидиарийни средства.

В клиничното изпитване NEOSPHERE диария възниква при 45,8% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с 33,6% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В клиничното изпитване TRYPHAENA диария възниква при 72,3% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб+ TCH, и при 61,4% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. В двете проучвания повечето събития са с лека до умерена тежест.

В клиничното изпитване APHINITY по-висока честота на диария се съобщава в рамото с пертузумаб (71,2%) в сравнение с рамото на плацебо (45,2%). Диария Степен ≥ 3 се съобщава при 9,8% от пациентите в рамото с пертузумаб спрямо 3,7% в рамото на плацебо. Повечето съобщени събития са с тежест Степен 1 или 2. Най-високата честота на диария (всички степени) се съобщава по време на периода на таргетна терапия + химиотерапия с таксан (61,4% от пациентите в рамото с пертузумаб спрямо 33,8% от пациентите в рамото на плацебо).

Честотата на диария е много по-ниска след прекратяване на химиотерапията, като в периода на таргетна терапия след химиотерапия се засягат 18,1% от пациентите в рамото с пертузумаб спрямо 9,2% от пациентите в рамото на плацебо.

Обрив

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA обрив възниква при 10,7% от пациентите, лекувани с Phesgo, и при 15,5% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб по време на неоадювантната фаза. По време на адювантната фаза обрив възниква при 8,2% от пациентите, лекувани с Phesgo, и при 8,7% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб.. Повечето събития на обрив са Степен 1 или 2.

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата обрив възниква при 51,7% от пациентите, лекувани с пертузумаб, в сравнение с 38,9% от пациентите на плацебо. Повечето събития са с тежест Степен 1 или 2, възникват през първите два цикъла и се повлияват от стандартни терапии, като напр. локално или перорално лечение за акне.

В клиничното изпитване NEOSPHERE обрив възниква при 40,2% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с 29% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В клиничното изпитване TRYPHAENA обрив възниква при 36,8% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб + TCH, и при 20% от пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC. Честотата на обрив е по-висока при пациентите, получили шест цикъла пертузумаб, в сравнение с пациентите, получили три цикъла пертузумаб, независимо от приложената химиотерапия.

В клиничното изпитване APHINITY нежеланата реакция обрив възниква при 25,8% от пациентите в рамото с пертузумаб спрямо 20,3% от пациентите в рамото на плацебо. Повечето събития на обрив са Степен 1 или 2.

Лабораторни отклонения

Phesgo

В основното клинично изпитване FEDERICA честотата на неутропения Степен 3-4 по NCI- CTCAE v.4 е балансирана в двете групи на лечение (13,6% от пациентите, лекувани с Phesgo, и 13,9% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб) по време на неоадювантната фаза и са значително по-ниски по време на адювантната фаза (0,8% от пациентите, лекувани с Phesgo, и 0% от пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб).

Интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб и химиотерапия

В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастатичен рак на гърдата честотата на неутропения Степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е балансирана в двете групи на лечение (86,3% от пациентите, лекувани с пертузумаб, и 86,6% от пациентите на плацебо, включително неутропения Степен 4 съответно 60,7% и 64,8%).

В клиничното изпитване NEOSPHERE честотата на неутропения Степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 74,5% при пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с 84,5% при пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел, включително неутропения Степен 4 съответно 50,9% и 60,2%. В клиничното изпитване TRYPHAENA честотата на неутропения Степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 85,3% при пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб+ TCH, и 77,0% при пациентите, лекувани неоадювантно с пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел след FEC, включително неутропения Степен 4 съответно 66,7% и 59,5%.

В клиничното изпитване APHINITY честотата на неутропения Степен 3-4 по NCI-CTCAE v.4 е 40,6% при пациентите, лекувани с пертузумаб, трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с 39,1% при пациентите на плацебо, трастузумаб и химиотерапия, включително неутропения Степен 4 съответно 28,3% и 26,5%.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имунен отговор към пертузумаб и трастузумаб при пациенти, лекувани с Phesgo.

В проучването FEDERICA честотата на появяващи се в хода на лечението анти-пертузумаб и анти-трастузумаб антитела е съответно 10,6% (26/245) и 0,4% (1/245) при пациентите, лекувани с интравенозен пертузумаб и трастузумаб. Сред пациентите, положителни за анти-пертузумаб антитела, неутрализиращи анти-пертузумаб антитела се откриват при трима пациенти.

Честотата на появяващи се в хода на лечението анти-пертузумаб, анти-трастузумаб и анти- ворхиалуронидаза алфа антитела е съответно 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) и 6,3% (15/238) при пациентите, лекувани с Phesgo. При тези пациенти неутрализиращи анти-пертузумаб антитела се откриват при двама пациенти и неутрализиращи анти-трастузумаб антитела се откриват при един пациент.

Клиничното значение на образуването на анти-пертузумаб, анти-трастузумаб или анти- ворхиалуронидаза алфа антитела след лечение с Phesgo е неизвестно.

Преминаване от лечение с интравенозен пертузумаб и трастузумаб към Phesgo (или обратното)

Проучване MO40628 изследва безопасността на преминаването от интравенозен пертузумаб и трастузумаб към подкожен Phesgo (рамо А) и обратното (рамо Б) с основна цел да оцени предпочитанието на пациентите към Phesgo (вж. точка 5.1 за детайлите относно дизайна на проучването).

При пациентите в рамо А честотата на НЛР по време на цикли 1-3 (интравенозно лечение) е 77,5% (62/80 пациенти) в сравнение с цикли 4-6 (подкожно лечение), където е 72,5% (58/80 пациенти).

При пациентите в рамо Б честотата на НЛР по време на цикли 1-3 (подкожно лечение) е 77,5% (62/80 пациенти) в сравнение с цикли 4-6 (интравенозно лечение), където е 63,8% (51/80 пациенти), основно поради по-висока честота на локални реакции на мястото на инжектиране (всички Степен 1 или 2) по време на приложение на Phesgo. Честотите на сериозни нежелани реакции (цикли 1-3) преди смяната на лечението, на Степен 3 нежелани събития и на преустановяване на лечението поради нежелани събития са ниски (< 6%) и подобни на тези след смяната (цикли 4-6).

Не се съобщават събития Степен 4 или Степен 5.

Пациенти в старческа възраст

Като цяло, във FEDERICA не се наблюдават разлики по отношение на безопасността на Phesgo

при пациентите на възраст ≥ 65 и < 65 години.

В основните клинични изпитвания на пертузумаб обаче, с интравенозен пертузумаб в комбинация с трастузумаб честотата на поява на намален апетит, анемия, намаляване на теглото, астения, дисгеузия, периферна невропатия, хипомагнезиемия и диария е с ≥ 5% по- висока при пациентите ≥ 65-годишна възраст (n=418) в сравнение с пациентите < 65 години (n=2 926).

Има ограничени данни от клинични изпитвания при пациенти > 75-годишна възраст, лекувани с Phesgo или интравенозен пертузумаб и трастузумаб. Постмаркетинговите данни не показват разлики по отношение на безопасността на пертузумаб в комбинация с трастузумаб при пациенти на възраст ≥ 65 и < 65 години.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Най-високата изследвана доза Phesgo е 1 200 mg пертузумаб/600 mg трастузумаб. В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение.