Gliolan 30 mg/ml - Powder for oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Gliolan 30 mg/ml
Gliolan е показан при възрастни за визуализиране на злокачествена тъкан при операции на злокачествен глиом (степен III и IV по СЗО).
Този лекарствен продукт трябва да се използва единствено от опитни неврохирурзи, запознати с хирургическите техники при злокачествени глиоми и със задълбочени познания по функционална анатомия на мозъка, които са преминали курс на обучение по направлявани от флуоресценция хирургически техники.
Дозировка
Препоръчваната доза е 20 mg 5-ALA HCl на килограм телесно тегло.
Общият брой бутилки, необходими за постигане на желаната доза за отделния пациент, трябва да бъде определен съгласно долното уравнение (закръглен до най-близката цяла бутилка):
Телесно тегло на пациента (kg)
Брой бутилки = ———————————————
75 kg/бутилка
Обемът за приложение, необходим за постигане на желаната доза за отделния пациент, може да бъде изчислен съгласно долното уравнение:
Телесно тегло на пациента (kg) x 20 mg/kg
Обем за приложение (ml) = ————————————————————
30 mg/ml
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не са извършвани проучвания при пациенти с клинично значимо чернодробно или бъбречно увреждане. Затова този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.
Старческа възраст
Няма специални указания за употреба при пациенти в старческа възраст с нормални органни функции.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Gliolan при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Разтворът трябва да се прилага перорално три часа (диапазон 2–4 часа) преди анестезия. Употребата на 5-ALA при условия, различни от използваните при клиничните проучвания, крие неопределен риск.
Ако операцията бъде отложена с повече от 12 часа, тя трябва да бъде пренасрочена за следващия ден или по-късно. 2-4 часа преди анестезия може да се приеме друга доза от лекарството.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или порфирини.
-
Остри или хронични типове порфирия.
-
Бременност (вж. точки 4.6 и 5.3).
Предизвиканата от 5-ALA флуоресценция на мозъчната тъкан не дава информация за подлежащата неврологична функция на тъканта. Затова резекцията на флуоресциращата тъкан трябва да се прецени внимателно спрямо неврологичната функция на флуоресциращата тъкан.
Трябва да се подхожда много внимателно при пациенти с тумор в непосредствена близост до центъра на важна неврологична функция и предхождащи огнищни дефицити (напр. афазия, нарушения в зрението и пареза), които не се повлияват от лечение с кортикостероиди.
Установено е, че направляваната от флуоресценцията резекция при тези пациенти крие по- висок риск от критични неврологични дефицити. Независимо от степента на флуоресценция, трябва се поддържа безопасно разстояние от 1 cm от сензомоторните зони на кората и субкортикалните структури.
При всички пациенти с тумор в непосредствена близост до центъра на важна неврологична функция трябва да се предприемат както предоперативни мерки, така и мерки по време на хирургическата намеса за локализиране на разположението на тази функция спрямо тумора, за да се поддържа безопасно разстояние.
При използването на 5-ALA за интраоперативна визуализация на малигнен глиом може да има фалшиво отрицателни и фалшиво положителни резултати. Нефлуоресциращата тъкан в хирургичното поле не изключва наличието на тумор при пациенти с глиом. От друга страна флуоресценция може да се наблюдава в области с абнормна мозъчна тъкан (напр. реактивни астроцити, атипични клетки), некротична тъкан, възпаление, инфекции (напр. гъбични или бактериални инфекции и абсцеси), лимфом на ЦНС или метастази от други видове тумори.
След прилагане на този лекарствен продукт трябва да се избягва излагане на очите и кожата на източници на силна светлина (напр. операционна лампа, пряка слънчева светлина или ярка светлина в помещението) в продължение на 24 часа.
Трябва да се избягва едновременното приложение с други потенциално фототоксични вещества (напр. тетрациклини, сулфонамиди, флуорохинолони, екстракти от жълт кантарион) (вж. също точка 5.3).
В рамките на 24 часа след приложение трябва да се избягва въвеждането на други потенциално хепатотоксични лекарствени продукти.
При пациенти с предхождащо сърдечно-съдово заболяване този лекарствен продукт трябва да се употребява с повишено внимание, тъй като съобщенията в литературата показват понижено систолно и диастолно кръвно налягане, понижено систолно и диастолно налягане в белодробната артерия, както и понижено белодробно съдово съпротивление.
Пациентите не трябва да бъдат излагани на действието на фотосенсибилизиращо средство до 2 седмици след приложението на Gliolan.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на 5-ALA при бременни жени. Няколко ограничени проучвания при животни предполагат ембриотоксично действие на 5-ALA в съчетание с излагане на светлина (вж. точка 5.3). Затова Gliolan не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали 5-ALA или нейният метаболит протопорфирин ІХ (PPIX) се екскретират в кърмата. Не е проучвана екскрецията на 5-ALA или PPIX в млякото при животни. Кърменето трябва да се прекъсне за 24 часа след прием на този лекарствен продукт.
Фертилитет
Липсват данни относно влиянието на 5-ALA върху фертилитета.
Неприложимо. Лечението само по себе си ще повлияе върху способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила за безопасност
Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани след употребата на този лекарствен продукт за направлявана от флуоресценция резекция на глиом, са разделени в следните две категории:
-
непосредствени реакции, проявяващи се след пероралното приложение на лекарствения продукт преди анестезия (= специфични за активното вещество нежелани лекарствени реакции)
-
съчетани ефекти на 5-ALA, анестезията и резекцията на тумора (= специфични за процедурата нежелани реакции).
Най-сериозните нежелани реакции включват анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза, неврологични нарушения и тромбоемболия. Освен това, често наблюдавани нежелани реакции са повръщане, гадене и повишаване на нивата на билирубин, аланин-аминотрансфераза, аспартат-аминотрансфераза, гама-глутамилтрансфераза и амилаза в кръвта.
Таблично обобщение на нежеланите реакции Много чести (≥1/10)
Чести (≥1/100 до <1/10) Нечести (≥1/1 000 до <1/100) Редки (≥1/10 000 до <1/1 000) Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозност .
Специфични за активното вещество нежелани лекарствени реакции
| Сърдечни нарушения | Нечести: хипотония |
| Стомашно-чревни нарушения | Нечести: гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нечести: реакция на фоточувствителност,фотодерматоза |
Свързани с процедурата нежелани реакции
Степента и честотата на свързаните с процедурата неврологични нежелани реакции зависят от локализацията на мозъчния тумор и степента на резекция на туморната тъкан, лежаща в сензомоторните зони на мозъка (вж. точка 4.4).
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести: анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза |
| Нарушения на нервната система | Чести: неврологични нарушения (напр.хемипареза, афазия, гърчове, хемианопсия)Нечести: мозъчен оток Много редки: хипестезия |
| Сърдечни нарушения | Нечести: хипотония |
| Съдови нарушения | Чести: тромбоемболия |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести: повръщане, гадене Много редки: диария |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести: повишен билирубин в кръвта,повишена аланин-аминотрансфераза, повишена аспартат-аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза,повишена амилаза в кръвта |
Описание на избрани нежелани реакции
При проучване с едно рамо, включващо 21 здрави мъже доброволци, еритема на кожата е можело да бъде предизвикана чрез пряко излагане на ултравиолетова (UVA) светлина до 24 часа след перорално въвеждане на 20 mg/kg телесно тегло 5-ALA HCl. За нежелана лекарствена реакция леко гадене се съобщава при 1 от 21 доброволци.
При друго, едноцентрово проучване 21 пациенти със злокачествен глиом получават 0,2, 2 или 20 mg/kg телесно тегло 5-ALA HCl, последвани от направлявана от флуоресценция резекция на тумора. Единствената съобщена нежелана лекарствена реакция при това проучване е един случай на леко слънчево изгаряне при пациент, третиран с най-високата доза.
При проучване с едно рамо, включващо 36 пациенти със злокачествен глиом, нежелани лекарствени реакции са съобщени при 4-ма пациенти (лека диария при един пациент, умерена хипестезия при втори пациент, умерено втрисане при трети пациент и артериална хипотония 30 минути след прилагане на 5-ALA при четвърти пациент). Всички пациенти получават лекарствения продукт в доза 20 mg/kg телесно тегло и са подложени на направлявана от флуоресценция резекция. Контролният период е 28 дни.
При сравнително изпитване фаза III с разкриване на кода (MC-ALS.3/GLI) 201 пациенти със злокачествени глиоми получават 5-ALA HCl в доза 20 mg/kg телесно тегло, като 176 от тези пациенти са подложени на направлявана от флуоресценция резекция с последваща радиотерапия. 173 пациенти претърпяват стандартна резекция без прилагане на лекарствения продукт и последваща радиотерапия. Контролният период обхваща най-малко 180 дни след приложението. Нежелани лекарствени реакции, които са поне вероятно свързани, се съобщават при 2/201 (1,0%) пациенти: леко повръщане 48 часа след хирургическата интервенция и лека фоточувствителност 48 часа след хирургическата намеса по проучването. Друг пациент случайно получава предозиране на лекарствения продукт (3 000 mg вместо 1 580 mg).
Дихателната недостатъчност, съобщена при този пациент, е овладяна чрез корекция в командното дишане и отшумява напълно. При лекуваните с 5-ALA пациенти се наблюдава по- изразено преходно повишаване на чернодробните ензими без проява на клинични симптоми. Пиковите нива се проявяват между 7 и 14 дни след приложението. Наблюдават се повишени нива на амилаза, общ билирубин и левкоцити и понижени нива на тромбоцити и еритроцити, обаче разликите между третираните групи не са статистически значими.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При клинично изпитване 63-годишен пациент с установено сърдечно-съдово заболяване по случайност получава предозиране на 5-ALA HCl (3 000 mg вместо 1 580 mg). По време на операцията той развива дихателна недостатъчност, която е овладяна чрез коригиране на командното дишане. След хирургическата намеса пациентът развива и еритема на лицето. Съобщено е, че пациентът е бил изложен на повече светлина, отколкото е позволено за изпитването. Дихателната недостатъчност и еритемата отшумяват напълно.
В случай на предозиране трябва да се вземат необходимите поддържащи мерки, включително достатъчна защита от източници на силна светлина (напр. пряка слънчева светлина).
Фармакологични свойства - Gliolan 30 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, сензибилизиращи средства, използвани при фотодинамична терапия, ATC код: L01XD04
Механизъм на действие
5-ALA е естествен биохимичен прекурсор на хема, който се метаболизира чрез поредица ензимни реакции до флуоресцентни порфирини, по-конкретно PPIX. Синтезът на 5-ALA се регулира от вътреклетъчното депо на свободен хем чрез механизъм за отрицателна обратна връзка. Прилагането на допълнителна екзогенна 5-ALA избягва контрола на отрицателната обратна връзка и в целевата тъкан се кумулира РРІХ. В присъствието на видима светлина, флуоресценцията на РРІХ (фотодинамичен ефект) в определени целеви тъкани може да се използва за фотодинамична диагноза.
Фармакодинамични ефекти
Системното приложение на 5-ALA води до претоварване на клетъчния метаболизъм на порфирина и натрупване на PPIX в различни епителни и ракови тъкани. За злокачествената глиомна тъкан (СЗО – степен III и IV, напр. глиобластом, глиосарком или анапластичен астросарком) също е доказано, че синтезира и натрупва порфирини в отговор на прилагането на
5-ALA. Концентрацията на PPIX в бялото вещество е значително по-ниска, отколкото в кората и тумора. Заобикалящата тумора тъкан и здравия мозък също може да бъдат засегнати.
Предизвиканото от 5-ALA образуване на PPIX, обаче, е значително по-високо в злокачествената тъкан, отколкото в здравия мозък.
За разлика от това, при нискостепенните тумори (СЗО – степен І и ІІ, напр. олигодендроглиом) не се наблюдава флуоресценция след въвеждане на активното вещество. Медулобластомите или метастазите в мозъка показват променливи резултати или не показват флуоресценция.
Феноменът на натрупване на PPIX в злокачествените глиоми от степен III и IV по СЗО може да се обясни с по-високото натрупване на 5-ALA в туморната тъкан или с изменения начин на експресия или активност на ензимите (напр. ферохелатаза), участващи в биосинтеза на хемоглобин в туморните клети. Обясненията за по-високото натрупване на 5-ALA включват нарушена кръвно-мозъчна бариера, повишена неоваскуларизация и свръхекспресия на мембранните транспортери в глиомната тъкан.
При възбуждане със синя светлина (λ=400-410 nm) PPIX става силно флуоресцентен (пик при λ=635 nm) и може да бъде визуализиран със стандартен неврохирургически микроскоп след съответни модификации.
Излъчването на флуоресценция може да бъде класифицирано като интензивна (стабилна) червена флуоресценция (съответства на жизнената, плътна туморна тъкан) и неясна розова флуоресценция (съответства на инфилтриращите туморни клетки), докато нормалната мозъчна тъкан, в която няма увеличени нива на PPIX, отразява синьовиолетовата светлина и изглежда синя.
Клинична ефикасност и безопасност
При проучване фаза І/ІІ, включващо 21 пациенти, се установява връзка доза-ефикасност между нивата на дозите и степента и качеството на флуоресценцията в сърцевината на тумора: по- високите дози 5-ALA засилват качеството на флуоресценцията и степента на флуоресценция на сърцевината на тумора в сравнение с демаркацията на сърцевината на тумора при стандартно осветяване с монотонна, постоянна бяла светлина. Най-високата доза (20 mg/kg телесно тегло) е определена като най-ефикасна.
Установена е положителна прогнозна стойност на тъканната флуоресценция от 84,8% (90% ДИ: 70,7%-93,8%). Тази стойност се определя като брой пациенти на сто с положителна идентификация на туморните клетки при всички биопсии, взети от зони със слаба и силна флуоресценция. Положителната прогнозна стойност на силната флуоресценция е по-висока (100,0%; 90% ДИ: 91,1%-100,0%), отколкото на слабата флуоресценция (83,3%; 90% ДИ:
68,1%-93,2%). Резултатите се основават на изпитване фаза ІІ, включващо 33 пациенти, които получават 5-ALA HCl в доза 20 mg/kg телесно тегло.
Произтичащата флуоресценция се използва като интраоперативен маркер за злокачествената глиомна тъкан с цел подобряване на хирургическата резекция на тези тумори.
При изпитване фаза ІІІ 349 пациенти със съмнение за злокачествен глиом, подлежащи на пълна резекция на засилващия контраста тумор, са рандомизирани към направлявана от флуоресценция резекция след прилагане на 20 mg/kg телесно тегло 5-ALA HCl или към конвенционална резекция под бяла светлина. Засилващият контраста тумор е резециран при 64% от пациентите в експерименталната група спрямо 38% в контролната група (р<0,0001).
При прегледа шест месеца след резекцията на тумора 20,5% от третираните с 5-ALA пациенти и 11% от пациентите, подложени на стандартната хирургична техника, са живи на шестмесечния преглед без прогресия. Разликата е статистически значима при използване на теста хи-квадрат (р=0,015).
При това проучване не се установява значително увеличаване на общата преживяемост, но то няма възможността да улавя такава разлика.
Общи характеристики
Този лекарствен продукт има добра разтворимост във водни разтвори. След поглъщане самата 5-ALA не флуоресцира, а се поема от туморната тъкан (вж. точка 5.1) и вътреклетъчно се метаболизира до флуоресцентни порфирини, преди всичко до PPIX.
Абсорбция
Като разтвор за пиене 5-ALA се резорбира бързо и напълно, като пикови плазмени нива на
5-ALA се достигат 0,5-2 часа след пероралното приложение на 20 mg/kg телесно тегло. Плазмените нива се връщат до изходните стойности 24 часа след прилагането на перорална доза 20 mg/kg телесно тегло. Влиянието на храната не е изследвано, тъй като този лекарствен продукт обичайно се приема на гладно преди въвеждане в анестезия.
Разпределение и биотрансформация
5-ALA се поема предимно от черния дроб, бъбреците, ендотела и кожата, както и от злокачествените глиоми (степен III и IV по СЗО) и се метаболизира до флуоресцентен PPIX. Максималното плазмено ниво на PPIX се достига четири часа след перорално приложение на 20 mg/kg телесно тегло 5-ALA HCl. Плазмените нива на PPIX бързо се понижават през следващите 20 часа и 48 часа след прилагането вече не могат да бъдат установени. При препоръчваната перорална доза от 20 mg/kg телесно тегло съотношението между флуоресценцията на тумора и на нормалната мозъчна тъкан обикновено е голямо и дава ярък контраст за визуализиране на туморната тъкан под синьовиолетова светлина в продължение най-малко на 9 часа.
Освен при туморната тъкан слаба флуоресценция се съобщава и при хороидалния плексус. 5-ALA се поема и метаболизира до PPIX и от други тъкани, напр. черния дроб, бъбреците и кожата (вж. точка 4.4). Не е установено свързване на 5-ALA с плазмените протеини.
Елиминиране
5-ALA се елиминира бързо с терминален полуживот 1-3 часа. Приблизително 30% от перорално приложената доза от 20 mg/kg телесно тегло се излъчва в непроменен вид с урината в рамките на 12 часа.
Линейност/нелинейност
Съществува дозова зависимост между AUC0-inf. на концентрациите на 5-ALA и различните перорални дози от този лекарствен продукт.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на 5-ALA при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не е проучвана.
Фармацевтични данни - Gliolan 30 mg/ml
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворена бутилка 4 години
Реконституиран разтвор
Реконституираният разтвор е физически и химически стабилен в продължение на 24 часа при 25ºC.
Съхранявайте бутилката в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Бутилка от безцветно стъкло тип І, със запушалка от бутилов каучук, съдържаща 1,5 g прах за реконституиране в 50 ml питейна вода.
Видове опаковки: 1, 2 и 10 бутилки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Пероралният разтвор се приготвя чрез разтваряне на праха от една бутилка с 50 ml питейна вода. Една бутилка Gliolan 30 mg/ml прах за перорален разтвор, разтворен с 50 ml питейна вода, съответства на обща доза 1 500 mg 5-аминолевулинова киселина хидрохлорид (5-ALA HCl).
Готовият разтвор представлява бистра и безцветна до леко жълтеникава течност.
Gliolan е само за еднократна употреба и всяко количество, останало след първоначалната употреба, трябва да се изхвърли.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.