Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия при възрастни с исхемична болест на сърцето с нормален синусов ритъм и сърдечна честота

≥ 70 удара в минута. Ивабрадин е показан:

• при възрастни, които имат непоносимост или противопоказание за употреба на бета- блокери;

• или в комбинация с бета-блокери при пациенти, които не се повлияват от оптимална доза бета-блокер.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Ивабрадин е показан при хронична сърдечна недостатъчност клас II до IV по NYHA със систолна дисфункция, при пациенти в синусов ритъм, при които сърдечната честота е ≥75 удара в минута в комбинация със стандартна терапия, включваща лечение сбета-блокер или когато лечението с бета-блокер е противопоказано или не се понася (вж. точка 5.1).

За различните дози се предлагат филмирани таблетки, съдържащи 5 mg и 7,5 mg ивабрадин.

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Препоръчва се решението за започване на лечение или за титриране на дозата да се извърши при наличието на поредица от измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24-часово проследяване.

При пациенти под 75 години началната доза на ивабрадин не трябва да превишава 5 mg два пъти дневно. След три до четири седмици лечение, ако пациентът все още има симптоми, ако началната доза се понася добре и ако сърдечната честота в покой остава над 60 удара в минута при пациенти, които приемат 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно, дозата може да се повиши до следващата по-висока доза. Поддържащата доза не трябва да надвишава 7,5 mg два пъти дневно.

Ако симптомите на стенокардия не се подобрят до 3 месеца от началото на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се прекрати.

В допълнение, прекратяване на лечението трябва да се обмисли в случай, че има само ограничен симптоматичен отговор и когато няма клинично значимо намаляване на сърдечната честота в покой в рамките на три месеца.

Ако по време на лечението, сърдечната честота в покой спадне под 50 удара в минута (удара/min) или пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, като световъртеж, умора или хипотония, дозата трябва да се понижи постепенно, включително и най-ниската допустима доза от 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно). След понижаване на дозата, сърдечната честота трябва да се проследява (вж. точка 4.4). Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/min или симптомите на брадикардия персистират въпреки понижаването на дозата.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Лечението трябва да се започне само при пациенти със стабилна сърдечна недостатъчност. Препоръчително е лекуващия лекар да има опит в лечението на хроничната сърдечна недостатъчност.

Обичайната препоръчителна начална доза на ивабрадин е 5 mg два пъти дневно. След лечение в продължение на две седмици, дозата може да се повиши до 7,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой е постоянно над 60 удара в минута или да се понижи до 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно), ако сърдечната честота е постоянно под 50 удара в минута или в случай, че се появят симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония. Ако сърдечната честота е между 50 и 60 удара в минута, трябва да се поддържа дозата от 5 mg два пъти дневно.

При пациенти, които приемат 7,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно, ако по време на лечението, сърдечната честота е постоянно под 50 удара в минута при покой или ако пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, дозата трябва да се понижи постепенно до следващата по-ниска доза. При пациенти, които приемат 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота е постоянно над 60 удара в минута при покой, дозата може да се повиши постепенно до следващата по-висока доза.

Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остава под 50 удара в минута или симптомите на брадикардия персистират (вж. точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

При пациенти на възраст 75 или повече години, трябва да се предвиди по-ниска начална доза (2,5 mg два пъти дневно, т.е. половин таблетка от 5 mg два пъти дневно) преди възходящо титриране, ако е необходимо.

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min (вж. точка 5.2).

Липсват данни при пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min. Следователно, при тази популация ивабрадин трябва да се употребява с повишено внимание.

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко чернодробно увреждане не се изисква корекция на дозата. Необходимо е повишено внимание при употреба на ивабрадин при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Ивабрадин е противопоказан за употреба при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, тъй като не е изследван при тази популация и се очаква силно нарастване на системната експозиция (вж. точки 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ивабрадин за лечението на хронична сърдечна недостатъчност при деца на възраст под 18 години не са установени.

Наличните данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат направени.

Таблетките трябва да се приемат перорално два пъти дневно, т.е. веднъж сутрин и веднъж вечер по време на хранене (вж. точка 5.2).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества (изброени в точка 6.1);

• Сърдечна честота в покой под 70 удара/min преди лечението;

• Кардиогенен шок;

• Остър миокарден инфаркт;

• Тежка хипотония (<90/50 mm Hg);

• Тежка чернодробна недостатъчност;

• Синдром на болния синусов възел;

• Синоатриален блок;

• Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност;

• Зависимост от пейсмейкър (сърдечна честота, която зависи единствено от пейсмейкъра);

• Нестабилна стенокардия;

• AV блок Ш степен;

• Комбиниране със силни инхибитори на цитохром Р450 ЗА4, като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин peros, йозамицин, телитромицин), HIV-протеазни инхибитори (нелфинавир, ригонавир) и нефазодон (вж. точки 5.2);

• Комбиниране с верапамил или дилтиазем, които са умерени инхибитори на CYP3A4, и които имат понижаващи сърдечната честота свойства (вж.точка 4.5);

• Бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.6).

Специални предупреждения

Няма благоприятно повлияване на клиничния изход при пациенти със симптоматична хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин не повлиява благоприятно клиничния изход на сърдечносъдовите параметри (напр. инфаркт на миокарда или сърдечносъдова смъртност) (вж. точка 5.1).

Измерване на сърдечната честота

При положение, че сърдечната честота може да варира значително във времето, когато се определя сърдечната честота в покой преди началото на лечението с ивабрадин и при пациенти на лечение с ивабрадин, при които се обмисля титриране на дозата, трябва да се обмислят поредица измервания на сърдечната честота, да се направи ЕКГ или да се извърши амбулаторно 24-часово проследяване. Това се отнася и за пациенти с ниска сърдечна честота, по-специално когато сърдечната честота спадне под 50 удара/min, или след понижаване на дозата (вж. точка 4.2).

Сърдечни аритмии

Ивабрадин не е ефективен при лечението или превенцията на сърдечни аритмии и вероятно губи ефикасността си при настъпване на тахиаритмия (напр. камерна или надкамерна тахикардия). Следователно, ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или други сърдечни аритмии, които пречат на функцията на синусовия възел.

При пациенти, лекувани с ивабрадин, се повишава рискът от поява на предсърдно мъждене (вж. точка 4.8). Предсърдно мъждене настъпва по-често при пациенти, които същевременно използват амиодарон или мощни антиаритмични средства клас I. Препоръчва се редовно клинично проследяване на пациенти, които се лекуват с ивабрадин за поява на предсърдно мъждене (постоянно или пароксизмално), което трябва да включва и мониториране на ЕКГ, ако е клинично показано (напр. в случай на влошаваща се стенокардия, палпитации, неравномерен пулс).

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на предсърдно мъждене и да бъдат посъветвани да се свържат с техния лекар, ако такива се появят.

Ако по време на лечението настъпи предсърдно мъждене, трябва да се обсъди внимателно съотношението полза/риск от продължаване на лечението с ивабрадин.

Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност, с дефекти на интравентрикуларната проводимост (ляв и десен бедрен блок) и камерна диссинхрония трябва да се наблюдават внимателно.

Употреба при пациентиcAVблок II степен

Ивабрадин не се препоръчва при пациенти с AV блок II степен.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Лечение с ивабрадин не трябва да се започва при пациенти със сърдечна честота под 70 удара/min, измерена в покой преди лечението (вж. точка 4.3).

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой спада постоянно под 50 удара/min или пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, дозата трябва да се понижи постепенно или лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота е постоянно под 50 удара/min или симптомите на брадикардия персистират (вж. точка 4.2).

Комбинация с калциеви антагонисти

Едновременната употреба на ивабрадин с калциеви антагонисти, като верапамил или дилтиазем, които понижават сърдечната честота е противопоказана (вж. точки 5.1).

Хронична сърдечна недостатъчност

Преди да се предприеме лечение с ивабрадин сърдечната недостатъчност трябва да бъде стабилизирана. Ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност клас IV по функционалната класификация NYHA, поради ограничените данни за тази популация.

Инсулт

Употребата на ивабрадин не се препоръчва непосредствено след инсулт, поради липса на данни при такива случаи.

Зрителна функция

Ивабрадин повлиява функцията на ретината. Няма доказателства за токсичен ефект върху ретината след продължително лечение с ивабрадин (вж. точка 5.1). При неочаквано влошаване на зрителната функция трябва да се обсъди прекъсване на лечението с ивабрадин. При пациенти с пигментозен ретинит е необходимо повишено внимание.

Предпазни мерки при употреба

Пациенти с хипотония

При пациенти с лека до умерена хипотония данните са ограничени, поради което ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка хипотония (кръвно налягане <90/50 mmHg) (вж. точка 4.3).

Предсърдно мъждене - сърдечни аритмии

Липсват доказателства за риск от (прекомерна) брадикардия при възстановяване на синусовия ритъм, когато при пациенти, лекувани с ивабрадин, се предприеме фармакологична кардиоверсия. Все пак, при липсата на достатъчно данни, трябва да се обмисли кардиоверсия с прав ток, която не е спешна, 24 часа след последния прием на ивабрадин.

Употреба при пациенти с вроден синдром на удълженQTинтервал или лекувани с лекарствени продукти, които удължаватQTинтервала

Употребата на ивабрадин при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал или лекувани с лекарствени продукти, които удължават QT интервала трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако комбинацията е наложителна е необходимо внимателно проследяване на сърдечната дейност.

Намаляването на сърдечния ритъм, причинено от ивабрадин, може да усили удължаването на QT интервала, което може да доведе до тежки аритмии, по-специално Torsadedepointes.

Пациенти с хипертония, при които се налага модификация на антихипертензивната терапия При проучването SHIFT, повече пациенти са получили хипертензивни кризи по време на лечението с ивабрадин (7,1%), в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (6,1%). Тези кризи са наблюдавани по-често веднага след модификация на антихипертензивната терапия, били са преходни и не са засегнали лечебния ефект на ивабрадин. Когато се извършват промени в лечението при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин, кръвното налягане трябва да се мониторира на подходящи интервали (вж. точка 4.8).

Помощни вещества

Тъй като таблетките Иневика съдържат лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Фармакодинамични взаимодействия

Едновременна употреба не се препоръчва

Лекарствени продукти, които удължават QT интервала

• Сърдечносъдови лекарствени продукти, удължаващи QT (напр. хинидин, дизопирамид бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);

• Несърдечносъдови лекарствени продукти, удължаващи QT (напр. пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлокин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, еритромицин интравенозно).

Едновременната употреба на сърдечносъдови и несърдечносъдови лекарствени продукти, които удължават QT интервала, заедно с ивабрадин трябва да се избягва, тъй като удължаването на QT може да екзацербира при забавяне на сърдечната честота. Ако комбинацията се счете за необходима, тогава се налага чест кардиологичен контрол (вж. точка 4.4).

Едновременна употреба с повишено внимание

Калий-изчерпващи диуретици (тиазидни и бримкови диуретици): хипокалиемията може да увеличи риска от аритмия. Тъй като ивабрадин може да предизвика брадикардия, крайната комбинация от хипокалиемия и брадикардия е предразполагащ фактор за появата на тежки аритмии, особено при пациенти със синдром на удължен QT интервал, независимо дали е вроден или предизвикан от активно вещество.

Фармакокинетични взаимодействия

Цитохром Р450 ЗА4(CYP3A4)

Ивабрадин се метаболизира само от CYP3 А4 и е много слаб инхибитор на този цитохром. Доказано е, че ивабрадин не повлиява метаболизма и плазмените концентрации на други субстрати на CYP3A4 (леки, умерени и силни инхибитори). Може да се очаква инхибиторите и индукторите на CYP3A4 да взаимодействат с ивабрадин и да повлияват неговия метаболизъм и фармакокинетика до клинично значима степен. При проучвания за лекарствени взаимодействия е установено, че CYP3A4 инхибиторите повишават плазмените концентрации на ивабрадин, докато индукторите ги понижават. Повишените плазмени концентрации на ивабрадин може да бъдат свързани с риск от прекомерна брадикардия (вж. точка 4.4).

Противопоказание за едновременна употреба

Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4, като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин peros, йозамицин, телитромицин), инхибитори на H1V протеазата (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон е противопоказана (вж. точка 4.3). Мощните CYP3A4 инхибитори кетоконазол (200 mg веднъж дневно) и йозамицин (1 g два пъти дневно) повишават средната плазмена експозиция на ивабрадин от 7 до 8 пъти.

Умерени CYP3A4 инхибитори: изпитвания за специфично взаимодействие при здрави доброволци и пациенти са показали, че комбинацията от ивабрадин и средствата, като дилтиазем или верапамил, които забавят сърдечната честота, води до нарастване на експозицията на ивабрадин (увеличаване на AUC 2 до 3 пъти) и допълнително забавяне на сърдечната дейност с 5 удара/min. Едновременната употреба на ивабрадин с тези лекарствени продукти е противопоказана (вж. точка 4.3).

Едновременна употреба, която не се препоръчва

Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин нараства двукратно след едновременно приложение със сок от грейпфрут. Следователно приемът на сок от грейпфрут трябва да се избягва.

Едновременна употреба с повишено внимание

• Умерени инхибитори на CYP3A4: едновременната употреба на ивабрадин с други умерени CYP3A4 инхибитори (напр. флуконазол) може да се обсъжда, при начална доза 2,5 mg два пъти дневно и ако сърдечната честота в покой е над 70 удара/min, с проследяване на сърдечната честота.

• CYP3A4 индуктори: индукторите на CYP3A4 (напр. рифампицин, барбитурати, фенитоин, Hypericumperforatum [жълт кантарион]) могат да понижат експозицията и действието на ивабрадин. При едновременната употреба на CYP3A4 индуктори може да се наложи корекция на дозата на ивабрадин. Доказано е, че комбинацията от 10mg ивабрадин два пъти дневно с жълт кантарион намалява AUC на ивабрадин наполовина. По време на лечение с ивабрадин приемът на жълт кантарион трябва да се ограничи.

Едновременна употреба с други средства

При проучвания за специфични лекарствени взаимодействия не е наблюдаван значим ефект на следните лекарствени продукти върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ивабрадин: инхибитори на протонната помпа (омепразол, ланзопразол), силденафил, инхибитори на HMG СоА редуктазата (симвастатин), дихидропиридинови калциеви антагонисти (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Освен това, не е настъпил клинично значим ефект на ивабрадин върху фармакокинетиката на симвастатин, амлодипин, лацидипин, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин и върху фармакодинамиката на аспирин.

В пилотни клинични изпитвания фаза III следните лекарствени продукти са били комбинирани рутинно с ивабрадин, без данни за проблеми свързани с лекарствената безопасност: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензин II рецепторни блокери, бета- блокери, диуретици, антагонисти на алдостерона, кратко- и дългодействащи нитрати, инхибитори на HMG СоА редуктазата, фибрата, инхибитори на протонната помпа, перорални противодиабетни средства, аспирин и други антиагреганти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни мерки по време на лечението (вж. точка 4.3).

Липсват или има ограничени данни за употребата на ивабрадин при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания са показали ембриотоксичен и тератогенен ефект (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. Поради това, ивабрадин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в кърмата. Поради това, ивабрадин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Жени, които се нуждаят от лечение с ивабрадин, трябва да спрат кърменето и да изберат друг начин за хранене на тяхното дете.

Проучванията при плъхове не са показали ефект върху фертилитета при мъжките и женските индивиди (вж. точка 5.3)

При здрави доброволци е проведено специфично проучване за оценка на възможното влияние на ивабрадин върху способността за шофиране, в което не се наблюдава нарушения на способността за шофиране. Обаче, при постмаркетинговия опит, са съобщени случаи на нарушена способност за шофиране, в резултат на зрителни симптоми. Ивабрадин може да предизвика преходни светлинни феномени, състоящи се главно от фосфени (вж. точка 4.8). Възможната поява на такива светлинни феномени трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини в ситуации, при които може да настъпи внезапна промяна на интензитета на светлината, особено при нощно шофиране.

Ивабрадин не повлиява способността за работа с машини.

Резюме на профила за безопасност

Ивабрадин е проучен в клинични изпитвания обхващащи почти 45 000 участници.

Най-честите нежелани лекарствени реакции с ивабрадин, светлинни феномени (фосфени) и брадикардия, са дозозависими и са свързани с фармакологичния ефект на лекарствения продукт.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Следните нежелани лекарствени реакции или събития са съобщавани по време на клинични изпитвания и са класифицирани, като е използвана следната честота: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥ 1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* Честота на нежелани събития от спонтанни доклади, изчислена при клиничните изпитвания

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Светлинни феномени (фосфени) са били съобщени от 14,5% от пациентите, които се описват като преходна увеличена яркост в ограничена зона от зрителното поле. Те обикновено се провокират от внезапни промени в интензивността на светлината. Фосфените могат също да се опишат като ореол, разпадане на изображението (стробоскопски или калейдоскопски ефекти), цветни ярки светлини или множество изображения (ретинална персистенция). Появата на фосфени става обикновено в първите два месеца от лечението, след което те могат да се явяват многократно. В повечето случаи се съобщава за фосфени с лека до умерена интензивност. Всички фосфени отзвучават по време на или след прекратяване на лечението, в по-голямата си част (77,5%) по време на лечението. По-малко от 1% от пациентите са променили ежедневните си навици или са преустановили лечението във връзка с фосфени.

Брадикардия е била съобщена от 3,3% от пациентите особено през първите 2 до 3 месеца от започване на лечението. 0,5% от пациентите са получили изразена брадикардия с 40 или по- малко удара/min.

В проучването SIGNIFY, предсърдно мъждене е наблюдавано при 5,3% от пациентите, приемащи ивабрадин в сравнение с 3,8% в групата на плацебо. В сборни анализи на всички двойнослепи контролирани клинични проучвания фаза II/III с продължителност не по-малко от 3 месеца, включващи повече от 40 000 пациенти, честотата на предсърдно мъждене е била 4,86% при пациентите, лекувани с ивабрадин, в сравнение с 4,08% при контролите, съответстващи на коефицент на риск 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Предозирането може да доведе до тежка и продължителна брадикардия (вж. точка 4.8)

Тежката брадикардия трябва да се лекува симптоматично в специализирани условия. В случай на брадикардия с лоша хемодинамична поносимост може да се обсъди симптоматично лечение, включващо интравенозно приложение бета-стимулиращи лекарствени продукти, като изопреналин. При нужда може да се предприеме временна сърдечна електростимулация.