Sovaldi 200 mg - Coated granules

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, директно действащо антивирусно средство; ATC код: J05AP08

Механизъм на действие

Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК-зависимата

РНК полимераза, която е от съществено значение за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което се подлага на вътреклетъчен матаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния уридинов аналог трифосфат (GS-461203), който може да бъде включен в HCV-РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. При биохимичен анализ GS-461203 инхибира полимеразната активност на рекомбинантния NS5B от HCV генотип 1b, 2a, 3a и 4a, със стойност на 50% инхибираща концентрация (IC⁵⁰) в граници от 0,7 до 2,6 μM. GS-461203 (активният метаболит на софосбувир) не е инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито е инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.

Антивирусна активност

В анализи на HCV репликона стойностите на ефективната концентрация (EC⁵⁰) за софосбувир срещу пълноверижни репликони на генотип 1a, 1b, 2a, 3a и 4a е съответно 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 μM, и стойностите за EC⁵⁰ за софосбувир срещу химерни 1b репликони, кодиращи NS5B от генотип 2b, 5a или 6a, са 0,014 до 0,15 μM. Средната ± СО EC⁵⁰ на софосбувир срещу NS5B секвенции, кодиращи химерни репликони, от клинични изолати е 0,068 ± 0,024 μM за

генотип 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM за генотип 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM за генотип 2

(n = 15) и 0,085 ± 0,034 μM за генотип 3a (n = 106). При тези тестове in vitro антивирусната активност на софосбувир спрямо по-рядко срещаните генотипове 4, 5 и 6 е била подобна на тази, наблюдавана за генотипове 1, 2 и 3.

Наличието на 40% човешки серум не оказва ефект върху анти-HCV активността на софосбувир. Резистентност

В клетъчна култура

В клетъчна култура са селектирани HCV репликона с намалена чувствителност към софосбувир за няколко генотипа, включително 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Намалена чувствителност към софосбувир е асоциирана с първичната субституция S282T в NS5B във всички изследвани репликон генотипове. Място-специфичната мутагенеза на субституцията S282T в репликони на 8 генотипа обуславя 2- до 18-пъти намалена чувствителност към софосбувир и намален

репликационен вирусен капацитет с 89% до 99% в сравнение със съответния див тип. При биохимични тестове рекомбинантната NS5B полимераза от генотипове 1b, 2a, 3a и 4a, експресираща субституцията S282T, демонстрира понижена чувствителност към GS-461203 в сравнение със съответните диви типове.

В клинични проучвания - възрастни

В сборен анализ на 991 пациенти, които са получавали софосбувир при проучвания фаза 3, 226 пациенти отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех или ранно преустановяване на лечението с проучваното лекарство и имат HCV РНК

> 1 000 IU/ml. От 226 пациенти за 225 има NS5B секвенции след изходно ниво и за 221 от тези пациенти - данни от дълбоко секвениране (граница на теста от 1%). Свързаната с резистентност към софосбувир субституция S282T не е установена при никой от тези пациенти чрез дълбоко секвениране или популационно секвениране. Субституцията S282T в NS5B е установена при един пациент, получаващ монотерапия със Sovaldi в едно проучване фаза 2. Този пациент е имал < 1% HCV S282T на изходно ниво и при него се е развила S282T (> 99%) на 4та седмица след лечението, което е довело до 13,5-кратна промяна на EC⁵⁰ за софосбувир и понижен репликационен вирусен капацитет. Субституцията S282T се е възвърнала към дивия тип в рамките на следващите 8 седмици и не е била установима повече чрез метода на дълбоко секвениране на 12-та седмица след лечението.

Две NS5B сусбституции, L159F и V321A, са установени в проби от пациенти с инфекция с HCV с различен генотип 3, с рецидив след лечението в клинични проучвания фаза 3. Не са установени промени на фенотипната чувствителност към софосбувир или рибавирин при изолати от пациенти с тези субституции. Допълнително по време на лечението са установени субституциите S282R и L320F чрез дълбоко секвениране при пациенти преди трансплантация с частичен отговор към лечението. Не е известно клиничното значение на тези находки.

Ефект на полиморфизма на HCV на изходно ниво върху изхода от лечението

Популация на възрастни пациенти

Изходни NS5B секвенции са получени за 1 292 пациенти при проучвания фаза 3 чрез популационно секвениране и при никой от пациентите с налична изходна секвенция не е установена субституция S282T. При анализ, оценяващ ефекта на полиморфизма на изходно ниво върху изхода от лечението, не се наблюдава статистически значима връзка между наличието на който и да е HCV NS5B вариант на изходно ниво и изхода от лечението.

Педиатрична популация

Наличието на NS5B RAV не оказва влияние върху резултата от лечението; всички пациенти с изходни NS5B нуклеозиден инхибитор RAV постигат ТВО след лечение със софосбувир.

Кръстосана резистентност

HCV репликони, експресиращи свързаната с резистентност към софосбувир субституция S282T, са напълно чувствителни към други класове анти-HCV средства.

Софосбувир остава активен срещу NS5B субституциите L159F и L320F, свързани с резистентност към други нуклеозидни инхибитори. Софосбувир е напълно активен срещу субституции, свързани с резистентност към други директно действащи антивирусни средства с различни механизми на действие, като NS5B ненуклеозидни инхибитори, NS3 протеазни инхибитори и NS5A инхибитори.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на софосбувир е оценена в пет проучвания фаза 3 при общо 1 568 възрастни пациенти с хроничен хепатит C генотип 1 до 6. Едно проучване е проведено при нелекувани преди това пациенти с хроничен хепатит C генотип 1, 4, 5 или 6 в комбинация с пегинтерферон алфа 2а и рибавирин, а другите четири проучвания са проведени при пациенти с хроничен хепатит C генотип 2 или 3 в комбинация с рибавирин, включващи едно проучване при

нелекувани преди това пациенти, едно проучване при пациенти с непоносимост към интерферон, неподходящи за лечение с интерферон или нежелаещи такова, едно проучване при пациенти, лекувани преди това по схема на базата на интерферон и едно проучване при всички пациенти, независимо от анамнезата за предходно лечение или възможността да получат лечение с интерферон. Пациентите в тези проучвания са с компенсирано чернодробно заболяване, включително цироза. Софосбувир е прилаган в доза 400 mg веднъж дневно. Дозата на рибавирин е на базата на теглото 1 000-1 200 mg дневно, приложена в два отделни приема, а дозата на пегинтерферон алфа 2, където е приложимо, е 180 μg седмично. Продължителността на лечението е фиксирана за всяка група и не е зависи от HCV РНК нивата на пациентите (алгоритъм, който не се води от отговора).

Плазмените стойности на HCV РНК са измерени по време на клиничните проучвания чрез теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), за High Pure System. Анализът има долна граница на количествено определяне (LLOQ) 25 IU/ml. Траен вирусологичен отговор (ТВО) е първичната крайна точка за определяне на честотата на излекуване от HCV за всички проучвания, дефиниран като HCV РНК под LLQQ 12 седмици след края на лечението (ТВО12).

Клинични проучвания при пациенти с хроничен хепатит С генотип 1, 4, 5 и 6

Нелекувани преди това възрастни пациенти - NEUTRINO (проучване 110)

NEUTRINO е открито проучване с едно рамо, оценяващо резултата от 12-седмично лечение със софосбувир в комбинация с пегинтерферон алфа 2a и рибавирин при нелекувани преди това пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 4, 5 или 6.

Лекуваните пациенти (n = 327) са били на средна възраст 54 години (интервал: 19 до 70); 64% от пациентите са били мъже; 79% са били бели; 17% са били чернокожи; 14% са били испано- или латиноамериканци; средният индекс на телесната маса е бил 29 kg/m² (интервал: 18 до

56 kg/m²); 78% са имали изходна HCV РНК над 6 log¹⁰ IU/ml; 17% са имали цироза; 89% са имали HCV генотип 1 и 11% са имали HCV генотип 4, 5 или 6. Таблица 7 представя честотата на терапевтичен отговор в групата на лечение със софосбувир + пегинтерферон алфа + рибавирин.

Таблица 7: Честота на отговор в проучването NEUTRINO

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Честота на отговор за избрани подгрупи е представена в Таблица 8.

Таблица 8: Честота на ТВО12 за избрани подгрупи в NEUTRINO

Честотата на ТВО12 е била подобна при пациенти с изходен алел IL28B C/C [94/95 (99%)] и с не-C/C (C/T или T/T) алел [202/232 (87%)].

27/28 пациенти с HCV генотип 4 са постигнали ТВО12. При това проучване един единствен пациент с инфекция с HCV генотип 5 и всичките 6 пациенти с инфекция с HCV генотип 6 HCV са постигнали ТВО12.

Клинични проучвания при пациенти с хроничен хепатит С генотип 2 и 3

Нелекувани преди това възрастни - FISSION (проучване 1231)

FISSION е рандомизирано, открито проучване с активна контрола, което оценява 12-седмично лечение със софосбувир и рибавирин в сравнение с 24-седмично лечение с пегинтерферон алфа 2а и рибавирин при нелекувани преди това пациенти с инфекция с HCV генотип 2 или 3. Дозите рибавирин, използвани в рамената на лечение със софосбувир + рибавирин и пегинтерферон алфа 2a + рибавирин са били базирани съответно на телесното тегло

1 000-1 200 mg/ден и 800 mg/ден, независимо от теглото. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 и стратифицирани в зависимост от наличието на цироза (наличие срещу липса), HCV генотип (2 срещу 3) и HCV РНК на изходно ниво (< 6 log¹⁰ IU/ml срещу

≥ 6 log¹⁰ IU/ml). Включени са били пациенти с HCV генотип 2 или 3 в съотношение приблизително 1:3.

Лекуваните пациенти (n = 499) са били на средна възраст 50 години (интервал: 19 до 77); 66% от пациентите са били мъже; 87% са били бели; 3% са били чернокожи; 14% са били испано- или латиноамериканци; средният индекс на телесната маса е бил 28 kg/m² (интервал: 17 до

52 kg/m²); 57% са имали изходна HCV РНК над 6 log¹⁰ IU/ml; 20% са имали цироза; 72% са имали HCV генотип 3. Таблица 9 представя честотата на терапевтичен отговор в групите на лечение със софосбувир + рибавирин и пегинтерферон алфа + рибавирин.

Таблица 9: Честота на отговор в проучването FISSION

а. Анализът за ефикасност включва 3 пациенти с рекомбинантна генотип 2/1 HCV инфекция.

б. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

в. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Разликата в общата честота на ТВО12 между групите на лечение със софосбувир + рибавирин и пегинтерферон алфа + рибавирин е била 0,3% (95% доверителен интервал: -7,5% до 8,0%) и проучването отговаря на предварително дефинирания критерий за не по-малка ефикасност.

Честотата на отговор при пациентите с цироза на изходно ниво е представена в Таблица 10 по

HCV генотипове.

Таблица 10: Честота на ТВО12 по наличие на цироза и генотип при проучването FISSION

a. Анализът за ефикасност включва 3 пациенти с рекомбинантна генотип 2/1 HCV инфекция.

Възрастни пациенти с непоносимост към интерферон, неподходящи за лечение с интерферон или отказващи такова - POSITRON (проучване 107)

POSITRON е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на

12-седмично лечение със софосбувир и рибавирин (n = 207) в сравнение с плацебо (n = 71) при пациенти, които имат непоносимост към интерферон, неподходящи са за лечение с интерферон или отказват такова. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 3:1 и стратифицирани в зависимост от наличието на цироза (наличие срещу липса).

Лекуваните пациенти (n = 278) са били на средна възраст 54 години (интервал: 21 до 75); 54% от пациентите са били мъже; 91% са били бели; 5% са били чернокожи; 11% са били испано- или латиноамериканци; средният индекс на телесната маса е бил 28 kg/m² (интервал: 18 до

53 kg/m²); 70% са имали изходни нива на HCV РНК над 6 log¹⁰ IU/ml; 16% са имали цироза; 49% са имали HCV генотип 3. Делът на пациентите, които са били с непоносимост към интерферон, неподходящи за лечение с интерферон или са отказали такова са били съответно 9%, 44% и 47%. Повечето пациенти не са имали друго предходно лечение за HCV (81,3%).

Таблица 11 представя честотата на терапевтичен отговор в групите на лечение със софосбувир + рибавирин и плацебо.

Таблица 11: Честота на отговор в проучването POSITRON

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Честотата на ТВО12 в групата на лечение със софосбувир + рибавирин е била статистически значима в сравнение с плацебо (р < 0,001).

Таблица 12 представя анализ на подгрупите по генотип в зависимост от наличието на цироза и класифициране по отношение на интерферон.

Таблица 12: Честота на ТВО12 за избрани подгрупи по генотип в POSITRON

Лекувани преди това възрастни - FUSION (проучване 108)

FUSION е рандомизирано, двойносляпо проучване, което оценява 12 или 16 седмици на лечение със софосбувир и рибавирин при пациенти, които не са постигнали ТВО с предходна интерферон-базирана терапия (пациенти с рецидиви и пациенти без отговор). Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 и стратифицирани в зависимост от наличието на цироза (наличие срещу липса) и генотип на HCV (2 срещу 3).

Лекуваните пациенти (n = 201) са били на средна възраст 56 години (интервал: 24 до 70); 70% от пациентите са били мъже; 87% са били бели; 3% са били чернокожи; 9% са били испано- или латиноамериканци; средният индекс на телесната маса е бил 29 kg/m² (интервал: 19 до

44 kg/m²); 73% са имали изходни нива на HCV РНК над 6 log¹⁰ IU/ml; 34% са имали цироза; 63% са имали HCV генотип 3; 75% са имали предходни рецидиви. Таблица 13 представя честотата на терапевтичен отговор в групите на лечение със софосбувир + рибавирин в продължение на 12 и на 16 седмици.

Таблица 13: Честота на отговор в проучването FUSION

а. Анализът за ефикасността включва 6 пациенти с рекомбинантна генотип 2/1 HCV инфекция.

б. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

в. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Таблица 14 представя анализ на подгрупите по генотип в зависимост от наличието на цироза и отговор на предишно лечение за HCV.

Таблица 14: Честота на ТВО12 за избрани подгрупи по генотип в проучването FUSION

Нелекувани преди и лекувани преди това възрастни - VALENCE (проучване 133)

VALENCE е едно проучване фаза 3, което оценява софосбувир в комбинация с дозиран според телесното тегло рибавирин за лечение на инфекция с HCV с генотип 2 или 3 при пациенти без предходно лечение или при пациенти, които не са постигнали ТВО с интерферон-базирана терапия в миналото, включително пациенти с компенсирана цироза. Проучването е замислено като пряко сравняване на софосбувир и рибавирин спрямо плацебо в продължение на

12 седмици. На база на новополучените данни, обаче, е прекратено заслепяването и всички инивиди с HCV генотип 2 са продължили да получават софосбувир и рибавирин в продължение на 12 седмици, докато лечението за пациентите с HCV генотип 3 е било удължено до

24 седмици. Към момента на промяната единадесет пациенти с HCV генотип 3 вече са били завършили лечението със софосбувир и рибавирин в продължение на 12 седмици.

Лекуваните пациенти (n = 419) са с медиана на възрастта 51 години (интервал: 19 до 74); 60% от пациентите са били мъже; средният индекс на телесната маса е била 25 kg/m² (интервал: 17 до 44 kg/m²); средното изходно ниво на HCV РНК е 6,4 log¹⁰ IU/mL; 21% са имали цироза; 78% са имали HCV генотип 3; 65% са имали рецидиви в миналото. Таблица 1 представя честотата на терапевтичен отговор в групите на лечение със софосбувир + рибавирин в продължение на 12 и 24 седмици.

Пациентите, получавали плацебо, не са включени в таблиците, понеже нито един от тях не е постигнал ТВО12.

Таблица 15: Честота на отговор в проучване VALENCE

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Таблица 16 представя анализ на подгрупите по генотип в зависимост от наличието на цироза и експозиция на предишно лечение за HCV.

Таблица 16: Честоти на ТВО12 за избрани подгрупи по генотип в проучване VALENCE

Съответствие между ТВО12 и ТВО24

Съответствието между ТВО12 и ТВО24 (ТВО24 седмици след края на лечението) след лечение със софосбувир в комбинация с рибавирин или рибавирин и пегилиран интерферон показва положителна прогнозна стойност 99% и отрицателна прогнозна стойност 99%.

Клинична ефикасност и безопасност при специални популации

Възрастни пациенти с HCV/HIV коинфекция –PHOTON-1 (проучване 123)

Софосбувир е проучен в отворено клинично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на 12- или 24-седмично лечение със софосбувир и рибавирин при пациенти с хроничен хепатит C генотип 1, 2 или 3, коинфектирани с HIV-1. Пациентите с генотип 2 и 3 са били или без, или със предишно лечение, докато пациентите с генотип 1 са били без предишно лечение. Продължителността на лечението е била 12 седмици при пациенти без предходно лечение и с инфекция с HCV генотип 2 или 3, и 24 седмици при пациенти с предходно лечение и инфекция с HCV генотип 3, както и при пациенти с инфекция с HCV генотип 1. Пациентите са получавали 400 mg софосбувир и рибавирин в зависимост от теглото си (1 000 mg за пациенти < 75 kg или 1 200 mg за пациенти ≥ 75 kg). Пациентите са били или без антиретровирусна терапия с брой CD4+ клетки > 500 клетки/mm³ или са имали вирусологично потиснат HIV-1 с брой CD4+ клетки > 200 клетки/mm³. 95% от пациентите са получавали антиретровирусно лечение към момента на включване в проучването. Предварителни данни за ТВО12 са налични за 210 пациенти.

Таблица 17 представя честотите на отговор по генотип и експозиция на предишно лечение за HCV.

Таблица 17: Честота на отговор в проучване PHOTON-1

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Таблица 18 представя анализ на подгрупите по генотип в зависимост от наличието на цироза.

Таблица 18: Честоти на ТВО12 за избрани подгрупи по генотип в проучване PHOTON-1

TN = без лечение (treatment-naïve); TE = с лечение (treatment-experienced).

Възрастни пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация – Проучване 2025 Софосбувир е проучен при инфектирани с HCV пациенти, преди да бъдат подложени на чернодробна трансплантация в рамките на едно отворено клинично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на софосбувир и рибавирин, прилагани в периода преди трансплантацията с цел превенция на посттрансплантационна реинфекция с HCV. Основният краен резултат на проучването е посттралантационния вирусологичен отговор (пт-ТВО,

HCV РНК < LLOQ 12 седмици след трансплантацията). Инфектираните с HCV (независимо от генотипа) пациенти, с хепатоцелуларен карцином (ХЦК), които отговарят на критериите MILAN, са получавали 400 mg софосбувир и 1 000-1 200 mg рибавирин дневно в продължение на максимум 24 седмици, удължено впоследствие до 48 седмици или до момента на чернодробната трансплантация, в зависимост кое събитие е настъпило първо. Направен е междинен анализ на 61 пациенти, които са получавали софосбувир и рибавирин; болшинството от пациентите са били с HCV генотип 1, 44 пациенти са били CPT клас А, а 17 пациенти са били CPT клас B. От тези 61 пациенти, 44 са били подложени на чернодробна трансплантация в рамките на 48 седмици след лечение със софосбувир и рибавирин; 41 са имали HCV РНК

< LLOQ към момента на трансплантацията. Честотата на вирусологичен отговор на тези

41 трансплантирани пациенти с HCV РНК < LLOQ е представена в Таблица 19. Продължителността на вирусната супресия преди трансплантация е била най-достоверният прогностичен фактор за посттрансплантационен ТВО (пт-ТВО) при тези, които са били с HCV РНК < LLOQ към момента на трансплантацията.

Таблица 19: Вирусологичен отговор след трансплантация при пациенти с HCV РНК

< LLOQ към момента на трансплантацията

а. Подлежащите на оценка пациенти са дефинирани като пациенти, които са достигнали определената времева точка към момента на междинния анализ.

б. пт-ТВО: посттрансплантационен вирусологичен отговор (HCV РНК < LLOQ 12 седмици след процедурата).

При пациенти, които са преустановили лечението в края на седмица 24 в съответствие с протокола, честотата на рецидивите е била 11/15.

Възрастни реципиенти на чернодробни транспланти - Проучване 0126

Софосбувир е проучен в отворено клинично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на 24-седмично лечение със софосбувир и рибавирин при реципиенти на чернодробни транспланти с хроничен хепатит С. Подходящи са били пациенти на възраст

≥ 18 години и след чернодробна трансплантация 6 до 150 месеца преди скрининга. Пациентите са имали HCV РНК ≥ 10⁴ IU/ml при скрининга и документирани данни за хронична HCV инфекция преди трансплантация. Началната доза рибавирин е била 400 mg дневно, прилагана в два отделни приема. Ако пациентите са поддържали стойности на хемоглобина ≥ 12 g/dl, дозата рибавирин е била повишавана на седмици 2, 4 и най-много на всеки 4 седмици до достигане на подходящата доза в зависимост от теглото (1 000 mg дневно при пациенти < 75 kg, 1 200 mg дневно при пациенти ≥ 75 kg). Средната доза рибавирин е била 600 mg-800 mg дневно на седмици 4-24.

Били са включени четиридесет пациенти (33 с HCV инфекция генотип 1; 6 с HCV инфекция генотип 3 и 1 с HCV инфекция генотип 4), 35 от които са имали предишно неуспешно лечение, на базата на интерферон, а 16 са имали цироза. При 28 от 40 (70%) пациенти е постигнат ТВО12: 22/33 (73%) при HCV инфекция генотип 1, 6/6 (100%) при HCV инфекция генотип 3 и 0/1 (0%) при HCV инфекция генотип 4. При всички пациенти, при които е постигнат ТВО12, е постигнат ТВО24 и ТВО48.

Обобщение на резултатите в зависимост от терапевтичната схема и продължителността на лечението - сравнение между проучванията

Следните таблици (Таблица 20 до Таблица 23) представят данни от проучвания фаза 2 и фаза 3 по отношение на дозировката, целящи да подпомогнат клиницистите в избора на най-добрата схема за всеки пациент.

Таблица 20: Резултати по терапевтична схема и продължителност на лечението -

сравнение между проучванията при инфекция с HCV генотип 1

n = брой пациенти с ТВО12 отговор; N = общ брой пациенти в група.

а. Няма данни за комбинацията на софосбувир, пегинтерферон алфа и рибавирин при лекувани в миналото пациенти с инфекция с HCV генотип 1. Трябва да се обмисли лечение на тези пациенти и евентуално удължаване на продължителността на терапията със софосбувир, пегинтерферон алфа и рибавирин над 12 седмици и до

24 седмици, особено за тези подгрупи, които имат един или повече фактори, анамнестично свързани с по-ниски честоти на отговор на лечение, базирано на схеми с интерферон (предходна терапия с пегинтерферон алфа и рибавирин, към която не е имало никакъв отговор, напреднала фиброза/цироза, високи изходни вирусни концентрации, негроидна раса, IL28b различен от CC генотип).

б. Това са експлораторни проучвания или проучвания фаза 2. Резултатите трябва да се интерпретират внимателно, понеже броят на пациенти е малък и е възможно честотите на ТВО да са повлияни от подбора на пациентите.

в. Обобщени данни от двете проучвания.

Таблица 21: Резултати по терапевтична схема и продължителност на лечението -

сравнение между проучванията при инфекция с HCV генотип 2

n = брой пациенти с ТВО12 отговор; N = общ брой пациенти в група. а. Това са предварителни данни.

б. Това са експлораторни проучвания или проучвания фаза 2. Резултатите трябва да се интерпретират внимателно, понеже броят на пациенти е малък и е възможно честотите на ТВО да са повлияни от подбора на пациентите.

При проучването ELECTRON (N = 11), продължителността на лечението с пегинтерферон алфа е варирала от

4-12 седмици в комбинация със софосбувир + рибавирин.

в. Всички пациенти при тези две проучвания са били без цироза.

Таблица 22: Резултати по терапевтична схема и продължителност на лечението -

сравнение между проучванията при инфекция с HCV генотип 3

n = брой пациенти с ТВО12 отговор; N = общ брой пациенти в група. а Това са предварителни данни.

б. Това са експлораторни проучвания или проучвания фаза 2. Резултатите трябва да се интерпретират внимателно, понеже броят на пациенти е малък и е възможно честотите на ТВО да са повлияни от подбора на пациентите.

При проучването ELECTRON (N = 11), продължителността на лечението с пегинтерферон алфа е варирала от

4-12 седмици в комбинация със софосбувир + рибавирин.

в. Всички пациенти при тези две проучвания са били без цироза.

Таблица 23: Резултати по терапевтична схема и продължителност на лечението -

сравнение между проучванията при инфекция с HCV генотип 4, 5 и 6

n = брой пациенти с ТВО12 отговор; N = общ брой пациенти в група.

Пациенти с бъбречно увреждане

Проучване 0154 е открито клинично проучване, което оценява безопасността и ефикасността на 24-седмично лечение със софосбувир в комбинация с рибавирин при 20 пациенти, инфектирани с HCV генотип 1 или 3, с тежко бъбречно увреждане, което не налага диализа. След лечение със софосбувир 200 mg или 400 mg в комбинация с рибавирин,честотата на SVR12 при пациенти с ТБН е била съответно 40% и 60%. Безопасността и ефикасността на 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир при 18 пациенти, инфектирани с HCV генотип 1, с тежко бъбречно увреждане, което не налага диализа, са изследвани и в проучване 0154. На изходно ниво двама пациенти са имали цироза и средната eGFR е била 24,9 ml/min (диапазон: 9,0-39,6). SVR12 е постигнат при 100% (18/18) от пациентите, лекувани с ледипасвир/софосбувир.

Проучване 4063 е открито проучване, което оценява комбинация с фиксирана доза на софосбувир и ледипасвир при 95 пациенти с HCV инфекция и ТБН, налагаща диализа. Честотите на SVR за групите на лечение с ледипасвир/софосбувир за 8, 12 и 24 седмици са съответно 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19). От седемте пациенти, които не са постигнали SVR12, никой не е имал вирусологичен неуспех или рецидив.

Проучване 4062 е открито проучване, което оценява комбинация с фиксирана доза на софосбувир и велпатасвир при 59 пациенти с HCV инфекция с ТБН, налагаща диализа. Честотата на SVR е 95% (56/59); от тримата пациенти, които не са постигнали SVR12, един е завършил лечението със софосбувир с велпатасвир и е имал рецидив.

Педиатрична популация

Ефикасността на софосбувир при инфектирани с HCV пациенти на и над 3 години е оценена в открито клинично проучване фаза 2, в което са включени 106 пациенти с хронична HCV инфекция с генотип 2 (n = 31) или генотип 3 (n = 75). Пациентите с HCV инфекция генотип 2 или 3 в проучването са лекувани със софосбувир с рибавирин за съответно 12 или 24 седмици.

Пациенти на възраст от 12 до < 18 години:

Ефикасността на софосбувир е оценена при 52 пациенти на възраст от 12 до <18 години с HCV инфекция с генотип 2 (n = 13) или генотип 3 (n = 39). Медианата на възрастта е 15 години (диапазон: от 12 до 17); 40% от пациентите са жени; 90% са бели, 4% са чернокожи, 2% са азиатци; 4% са испано- или латиноамериканци; средното тегло е 60,4 kg (диапазон:от 29,6 до 75,6 kg); 17% са лекувани преди това; 65% са с изходни нива на HCV РНК, по-високи или равни на 800 000 IU/ml; няма пациенти с известна цироза. Повечето от пациентите (69%) са инфектирани чрез вертикално предаване на инфекцията.

Честотата на SVR12 е общо 98% (100% [13/13]) при пациентите с генотип 2 и 97% [38/39]) при пациентите с генотип 3. При никой от пациентите не се наблюдава вирусологичен неуспех или рецидив по време на лечението; един пациент с HCV инфекция генотип 3 постига SVR4, но пациентът не извършва посещението за SVR12.

Пациенти на възраст от 6 до < 12 одини:

Софосбувир е оценен при 41 пациенти с инфекция с HCV на възраст от 6 до < 12 години с генотип 2 (n = 13) или генотип 3 (n = 28). Медианата на възрастта е 9 години (диапазон:

от 6 до 11); 73% от пациентите са жени; 71% са бели, а 20% са азиатци; 15% са испано- или латиноамериканци; средното тегло е 33,7 kg (диапазон:от 15,1 до 80,0 kg); 98% са лекувани преди това; 46% са с изходни нива на HCV РНК, по-високи или равни на 800.000 IU/ml; няма

пациенти с известна цироза. Повечето от пациентите (98%) са инфектирани чрез вертикално предаване на инфекцията.

Честотата на SVR12 е общо 100% (100% [13/13]) при пациентите с генотип 2 и 100% [28/28] при пациентите с генотип 3. При никой от пациентите не се наблюдава вирусологичен неуспех или рецидив по време на лечението.

Пациенти на възраст от 3 до < 6 години:

Софосбувир е оценен при 13 пациенти с инфекция с HCV на възраст от 3 до < 6 години с генотип 2 (n = 5) или генотип 3 (n = 8). Медианата на възрастта е 4 години (диапазон: от 3 до 5); 77% от пациентите са жени; 69% са бели, 8% са чернокожи, 8% са азиатци; 8% са испано- или латиноамериканци; средното тегло е 16,8 kg (диапазон:от 13,0 до 19,2 kg); 100% са лекувани преди това; 23% са с изходни нива на HCV РНК, по-високи или равни на 800 000 IU/ml; няма пациенти с известна цироза. Повечето от пациентите (85%) са инфектирани чрез вертикално предаване на инфекцията.

Честотата на SVR12 е общо 92% (80% [4/5] при пациентите с генотип 2 и 100% [8/8]) при пациентите с генотип 3). При никой от пациентите не се наблюдава вирусологичен неуспех или рецидив по време на лечението; един пациент с HCV инфекция генотип 2 прекратява преждевременно лечението по проучването поради необичаен вкус на лекарството и не извършва посещението след лечение в седмица 12.

Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което се метаболизира във висока степен. Активният метаболит се образува в хепатоцитите и не се установявa в плазмата.

Преобладаващият (> 90%) метаболит, GS-331007, е неактивен. Той се образува чрез последващи и успоредни на образуването на активния метаболит метаболитни пътища.

Абсорбция

Фармакокинетичните свойства на софосбувир и на основния циркулиращ метаболит GS-331007 са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти с хроничен хепатит C. След перорално приложение, софосбувир се абсорбира бързо и пикова плазмена концентрация се наблюдава ~0,5-2 часа след приема на дозата, независимо от дозовото ниво. Пикова плазмена концентрация на GS-331007 се наблюдава между 2 до 4 часа след приема на дозата. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с инфекция с HCV генотип 1 до 6

(n = 986), AUC^0-24 в стационарно състояние за софосбувир и GS-331007 е съответно

1 010 ng•h/ml и 7 200 ng•h/ml. В сравнение със здрави пациенти (n = 284), AUC^0-24 за софосбувир и GS-331007 e съответно 57% по-висока и 39% по-ниска при инфектирани с HCV пациенти.

Влияние на храната

В сравнение с приема на гладно, прилагането на единична доза софосбувир със стандартизирана, богата на мазнини храна забавя скоростта на абсорбция на софосбувир. Степента на абсорбция на софосбувир е увеличена приблизително 1,8 пъти с минимален ефект върху пиковата плазмена концентрация. Експозицията на GS-331007 не се променя при наличие на богата на мазнини храна.

Разпределение

Софосбувир не е субстрат на транспортерите на чернодробното захващане, транспортиращия органични аниони полипептид (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортера на органични катиони (ОКТ) 1. Когато е подложен на активна тубулна секреция, GS-331007 не е субстрат на бъбречните транспортери, включително на транспортера на органични анийони (OAT) 1 или 3, ОКТ2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори на

лекарствените транспортери P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OКT1. GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OКT2 и MATE1.

Софосбувир се свързва приблизително 85% с човешките плазмени протеини (ex vivo данни) и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 1 μg/ml до

20 μg/ml.Свързването с протеините на GS-331007 е минимално в човешката плазма. След единична доза от 400 mg [¹⁴C]-софосбувир при здрави доброволци, съотношението на ¹⁴C- радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е приблизително 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир се метаболизира основно в черния дроб до получаване на фармакологично активния нуклеозиден аналог трифосфат GS-461203. Пътят на метаболитно активиране включва последваща хидролиза на карбоксилната естерна група, която се катализира от човешки катепсин A (CatA) или карбоксилестераза 1 (CES1), и фосфорамидатнo разцепване чрез хистидин триаден нуклеотид-свързващ протеин 1 (HINT1), последвано от фосфорилиране посредством пиримидин-нуклеотидния път на биосинтеза. Дефосфорилирането води до образуване на нуклеозиден метаболит GS-331007, който не може да бъде ефективно рефосфорилиран и не притежава анти-HCV активност in vitro. Софосбувир и GS-331007 не са субстрати или инхибитори на UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 ензимите.

След единична перорална доза 400 mg [¹⁴C]-софосбувир, на софосбувир и GS-331007 се падат съответно по около 4% и > 90% от свързаната с лекарството (сбор от коригирани за молекулно тегло AUC на софосбувир и неговите метаболити) системна експозиция.

Елиминиране

След единична перорална доза 400 mg [¹⁴C]-софосбувир, средното цялостно елиминиране на дозата е над 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% са излъчени съответно с урината, фекалиите и издишания въздух. По-голямата част от дозата софосбувир в урината е GS-331007 (78%), докато само 3,5% са излъчени под формата на софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на GS-331007, като голяма част от него е активна секреция. Медианата на терминалните полуживоти на софосбувир и GS-331007 е съответно 0,4 и 27 часа.

Линейност/нелинейност

Линейността на дозата софосбувир и на неговия основен метаболит GS-331007 е оценена при здрави доброволци на гладно. AUC на софосбувир и GS-331007 са почти пропорционални на дозата в интервала 200 mg до 400 mg.

Фармакокинетика при специални популации

Пол и раса

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за софосбувир и GS-331007, които да са свързани с пола или расата.

Старческа възраст

Популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че в рамките на изследваната възрастова група (от 19 до 75 години), възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и GS-331007. Клиничните проучвания на софосбувир обхващат 65 пациенти на възраст 65 и повече години. Честотата на отговор, наблюдавана при пациенти над 65-годишна възраст е сходна с тази при по-млади пациенти във всички терапевтични групи.

Бъбречно увреждане

Обобщение на ефекта на различните степени на бъбречно увреждане (БУ) върху експозициите на софосбувир и GS-331007 в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, описани в текста по-долу, е представено в таблица 24.

Таблица 24: Ефект на различните степени на бъбречно увреждане върху експозициите (AUC) на софосбувир и GS-331007 в сравнение с участници с нормална бъбречна функция

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена при пациенти без HCV с леко (eGFR ≥ 50 и

< 80 ml/min/1,73 m²), умерено (eGFR ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m²) и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), и при пациенти с ТБН, налагаща хемодиализа, след прилагане на единична доза от 400 mg софосбувир в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 се отстранява ефикасно чрез хемодиализа с коефициент на екстрахиране приблизително 53%. След единична доза 400 mg софосбувир, една 4-часова хемодиализа отстранява 18% от приложената доза софосбувир.

При възрастни пациенти, инфектирани с HCV, с тежко бъбречно увреждане, лекувани със софосбувир 200 mg с рибавирин (n = 10) или софосбувир 400 mg с рибавирин (n = 10) за 24 седмици,или ледипасвир/софосбувир 90/400 mg (n = 18) за 12 седмици, фармакокинетиката на софосбувир и GS-331007 съответства на наблюдаваната при възрастни пациенти с отрицателни резултати за HCV с тежко бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на софосбувир и GS-331007 е проучена при възрастни пациенти, инфектирани с HCV,с ТБН, налагаща диализа, лекувани с ледипасвир/софосбувир (n = 94) за 8, 12 или 24 седмици, или със софосбувир/велпатасвир (n = 59) за 12 седмици, и е сравнена с тази при пациенти без бъбречно увреждане в проучванията фаза 2/3 на ледипасвир/софосбувир и софосбувир/велпатасвир (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена след 7-дневно приложение на 400 mg софосбувир при инфектирани с HCV възрастни пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (CPТ клас B и C). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция AUC^0-24 за софосбувир е 126% и 143% по-висока при умерено и тежко чернодробно увреждане, докато AUC^0-24 за GS-331007 е съответно 18% и 9% по-висока. Фармакокинетичният популационен анализ при инфектирани с HCV възрастни пациенти показва, че цирозата няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и GS-331007. Не се препоръчва корекция на дозата на софосбувир за пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане

(вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Експозициите на софосбувир и GS-331007 при педиатрични пациенти на и над 3 години са подобни на тези при възрастни от проучвания фаза 2/3 след приложение на софосбувир.

Фармакокинетиката на софосбувир и GS-331007 не е установена при педиатрични пациенти на възраст < 3 години (вж. точка 4.2).

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

Установено е, че ефикасността по отношение на бърз вирусологичен отговор, корелира с експозицията на софосбувир, както и на GS-331007. За нито един от тях обаче няма доказателства да е основен сурогатен маркер за ефикасност (SVR12) при терапевтичната доза от 400 mg.

Ядро на гранулата

Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Хидроксипропилцелулоза

Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев стеарилфумарат

Филмово покритие

Хипромелоза Макрогол 400

Аминометакрилатен съполимер Талк

Стеаринова киселина Натриев лаурилсулфат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Sovaldi перорални гранули 150 mg и 200 mg се предлагат в сашета, състоящи се от полиестерно/алуминиево/полиетиленово фолио в картонени опаковки. Всяка опаковка съдържа 28 сашета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.