Kanuma 2 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kanuma 2 mg/ml
KANUMA е показан за дългосрочна ензимна заместителна терапия (ЕЗТ) при пациенти от всички възрасти с дефицит на лизозомна кисела липаза (lysosomal acid lipase, LAL).
Лечението с KANUMA трябва да се провежда под наблюдението на медицински специалист, с опит в лечението на пациенти с LAL дефицит, други метаболитни нарушения или хронични чернодробни заболявания. KANUMA трябва да се прилага от обучен медицински специалист, който може да овладява спешни медицински случаи.
Дозировка
Важно е лечение да се започне възможно най-скоро след поставяне на диагноза LAL дефицит.
За указания относно превантивните мерки и наблюдението на реакциите на свръхчувствителност вижте точка 4.4. След възникване на реакция на свръхчувствителност трябва да се обмисли подходяща премедикация в съответствие със стандартните медицински грижи (вж. точка 4.4).
Пациенти с бързо прогресиращ дефицит на LAL с проява през първите 6 месеца от живота В зависимост от клиничното състояне на пациента препоръчителната начална доза при кърмачета (на възраст < 6 месеца) с бързо прогресиращ LAL дефицит е или 1 mg/kg, или
3 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия веднъж седмично. Трябва да се обмисли по-висока начална доза 3 mg/kg въз основа на тежестта и бързата прогресия на заболяването.
Трябва да се обмисли увеличаване на дозата въз основа на субоптимален отговор на клиничните и биохимичните критерии, включително напр. недостатъчен растеж (особено на обиколката в средата на мишницата (mid-upper arm circumference, MUAC)), влошаващи се биохимични маркери (напр. чернодробни трансаминази, феритин, C-реактивен протеин и параметри на коагулацията), персистираща или влошаваща се органомегалия, повишена честота на интеркурентни инфекции и персистиращо влошаване на други симптоми (напр. стомашно-чревни симптоми):
-
в случай на субоптимален клиничен отговор трябва да се обмисли повишение на дозата до 3 mg/kg;
-
в случай на персистиращ субоптимален клиничен отговор трябва да се обмисли допълнително повишение на дозата до 5 mg/kg.
По-нататъшни корекции на дозата, като понижение на дозата или удължаване на дозовия интервал, могат да бъдат направени на индивидуална основа в зависимост от постигането и поддържането на терапевтичните цели. В клиничните проучвания е направена оценка на дози, вариращи от 0,35 до 5 mg/kg веднъж седмично, като един пациент получава по-висока доза 7,5 mg/kg веднъж седмично. Не са проучвани дози по-високи от 7,5 mg/kg.
Педиатрични и възрастни пациенти с дефицит на LAL
Препоръчителната доза при деца и възрастни, които нямат бързо прогресиращ LAL дефицит преди 6-месечна възраст, е 1 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия през една седмица. Трябва да се има обмисли повишаване на дозата до 3 mg/kg през една седмица въз основа на субоптимален отговор според клинични биохимични критерии, включващи напр. изоставане в растежа, персистиращи абнормни или влошаващи се стойности на биохимични маркери (напр. показатели за чернодробно увреждане (ALT, AST), показатели за липидния метаболизъм (TC, LDL-c, HDL-c, TG), персистираща или влошаваща се органомегалия и персистиращо влошаване на другите симптоми (напр. стомашно-чревни симптоми).
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане въз основа на известните към момента данни за фармакокинетиката и фармакодинамиката на себелипаза алфа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане въз основа на известните към момента данни за фармакокинетиката и фармакодинамиката на себелипаза алфа (вж. точка 5.2).
Популация в старческа възраст (≥ 65 години)
Безопасността и ефикасността на себелипаза алфа при пациенти на възраст над 65 години не са оценени и не могат да се препоръчат алтернативни схеми на прилагане за тези пациенти (вж. точка 5.1).
Пациенти с наднормено тегло
Безопасността и ефикасността на себелипаза алфа при пациенти с наднормено тегло не са оценени докрай и поради това към момента не могат да се препоръчат алтернативни схеми на прилагане при тези пациенти.
Педиатрична популация
Приложението на себелипаза алфа при кърмачета с потвърдена полиорганна недостатъчност трябва да бъде по преценка на лекуващия лекар.
Начин на приложение
KANUMA е само за интравенозно (i.v.) приложение.
Общият обем на инфузията трябва да се приложи в продължение на приблизително 2 часа.
1-часова инфузия може да се обмисли при тези пациенти, които получават доза от 1 mg/kg, след като се установи поносимостта на пациента. (За препоръчителните инфузионни обеми вижте точка 6.6.) Периодът на инфузия може да се удължи в случай на повишение на дозата.
KANUMA трябва да се прилага през 0,2 μm филтър (вж. точка 6.6).
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Животозастрашаваща свръхчувствителност (анафилактична реакция) към активното вещество, когато опитите за възобновяване на приложението са неуспешни, към яйца или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия
Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, при пациенти, лекувани със себелипаза алфа; вижте точка 4.8. Поради това трябва да има подходяща медицинска помощ в готовност, когато се прилага себелипаза алфа. Ако възникнат тежки реакции, инфузията на себелипаза алфа трябва незабавно да се спре и да се започне подходящо лечение. Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от повторно прилагане на себелипаза алфа след тежка реакция.
След първата инфузия на себелипаза алфа, включително първата инфузия след повишение на дозата, пациентите трябва да се наблюдават в продължение на 1 час, за да се следи за всякакви признаци или симптоми на анафилаксия или тежка реакция на свръхчувствителност.
Лечението на реакциите на свръхчувствителност може да включва временно прекъсване на инфузията, намаляване на скоростта на инфузия и/или лечение с антихистамини, антипиретици и/или кортикостероиди. При пациенти, които са получили алергични реакции по време на инфузия, повторното прилагане трябва да се извършва с повишено внимание. Ако бъде прекъсната, инфузията може да се възобнови с по-ниска скорост, като се увеличава според поносимостта. Премедикацията с антипиретици и/или антихистамини може да предотврати следващи реакции в случаите, при които се е наложило симптоматично лечение.
В случаи на тежки реакции към инфузията и в случаи на липса или загуба на ефект, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на антитела.
Този лекарствен продукт може да съдържа следи от яйчен протеин. Пациенти, които имат известни алергии към яйца, са били изключвани от клиничните проучвания (вж. точка 4.3).
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. В клиничната програма за себелипаза алфа пациентите се изследват рутинно за антитела срещу лекарството (anti-drug antibodies, ADA) себелипаза алфа, за да се определи потенциала за имуногенност. Пациентите, които имат положителни резултати от тестовете за ADA, са изследвани и за инхибиторна активност на антителата. В клиничните проучвания се открива наличие на инхибиторна активност в някои времеви точки след изходното ниво (вж. точка 4.8). Като цяло не може да се направи заключение за връзката между развитието на ADA/NAb (неутрализиращи антитела, neutralising antibodies, NAb) и свързани реакции на свръхчувствителност или субоптимален клиничен отговор.
В клиничните проучвания 3 пациенти хомозиготни за делеция, засягаща и двата алела на гените за липаза A, лизозомна киселина [LIPA] и холестерол-25-хидроксилаза, развиват инхибиторна активност на антителата, свързана със субоптимален клиничен отговор. На тези пациенти е приложена имуномодулираща терапия или самостоятелно, или в комбинация с трансплантация на хематопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplant, HSCT), или трансплантация на костен мозък (bone marrow transplant, BMT), което довежда до подобрен клиничен отговор на себелипаза алфа.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 33 mg натрий на флакон, еквивалентни на 1,7% от препоръчителния максимален дневен прием на СЗО за възрастен. Прилага се в инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (вж. точка 6.6). Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Тъй като себелипаза алфа представлява рекомбинантен човешки протеин, той е малко вероятен кандидат за лекарствени взаимодействия, медиирани от цитохром P450 или други взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на себелипаза алфа при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на себелипаза алфа по време на бременност.
Кърмене
Липсват данни от проучвания при кърмещи жени. Не е известно дали себелипаза алфа се екскретира в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със себелипаза алфа, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефектите на себелипаза алфа върху фертилитета. Проучванията при животни не показват данни за нарушен фертилитет (вж. точка 5.3).
KANUMA повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При употребата на себелипаза алфа се съобщава като нежелано събитие замайване, което може да повлияе способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Описаните по-долу данни отразяват експозицията на себелипаза алфа при 125 пациенти в дози, вариращи от 0,35 mg/kg през седмица до 7,5 mg/kg веднъж седмично в клинични проучвания (вж. точка 5.1), с диапазон на продължителност на лечението от 1 ден до 60,5 месеца
(5 години).
От всичките106 деца и възрастни, включени в клиничните проучвания, 102 (96,2%) получават себелипаза алфа в доза 1 mg/kg веднъж през седмица с медиана на продължителност на експозицията 33 месеца (6,59 месеца). Медианата на продължителност на експозицията за 19-те кърмачета, включени в клиничните проучвания, е 35,5 месеца (от 1 ден до 60 месеца).
Най-сериозните нежелани реакции, възникнали при 4% от пациентите в клинични проучвания, са били признаци и симптоми, съответстващи на анафилаксия. Признаците и симптомите са включвали дискомфорт в гърдите, конюнктивална хиперемия, диспнея, хиперемия, оток на клепачите, ринорея, тежък респираторен дистрес, тахикардия, тахипнея, раздразнителност, зачервяване, пруритус, уртикария, стридор, хипоксия, бледост и диария.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Данните в Таблица 1 описват нежеланите реакции, съобщени при кърмачета, които са получавали себелипаза алфа в клинични проучвания. Данните в Таблица 2 описват нежелани реакции, съобщени при деца и възрастни пациенти, които са получавали себелипаза алфа в клинични проучвания.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота. Честотите са определени в съответствие със следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при кърмачета, получаващи себелипаза алфа (N = 19 пациенти)
| Системо-органен клас по MedDRA | Предпочитан термин по MedDRA | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителноста Анафилактична реакцияб | Много чести |
| Нарушения на очите | Едем на клепачите | Много чести |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | Много чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Респираторен дистрес | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ПовръщанеДиария | Много чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Макулопапулозен обрив | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | ПирексияХипертермия, | Много чести |
| Изследвания | Наличие на специфично за лекарството антитяло Повишена телесна температураПонижена кислородна сатурация Повишено кръвно налягане Повишена сърдечна честотаПовишена дихателна честота | Много чести |
а Може да включва: раздразнителност, ажитация, повръщане, уртикария, екзема, пруритус, бледост и лекарствена свръхчувствителност
б Възниква при 3 кърмачета, лекувани в клиничните проучвания. Въз основа на предпочитан термин „анафилактична реакция“ и приложение на критериите на Sampson за определяне на признаци/симптоми, съответстващи на анафилаксия.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при деца и възрастни, получаващи себелипаза алфа (N = 106 пациенти)
| Системо-органен клас поMedDRA | Предпочитан термин по MedDRA | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителностб | Много чести |
| Анафилактична реакцияа | Чести | |
| Нарушения на нервната система | Замайване | Много чести |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | Чести |
| Съдови нарушения | Хиперемия Хипотония | Чести |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Диспнея | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Болка в корема Диария | Много чести |
| Подуване на корема | Чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Папулозен обрив | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | УмораПирексия | Много чести |
| Дискомфорт в гърдитеРеакция на мястото на инфузиятав | Чести | |
| Изследвания | Повишена телесна температура | Чести |
а Възниква при 2 пациенти, лекувани в клиничните проучвания. Въз основа на предпочитан термин „анафилактична реакция“ и приложение на критериите на Sampson за определяне на признаци/симптоми, съответстващи на анафилаксия.
б Може да включва: втрисане, екзема, ларингеален едем, гадене, пруритус, уртикария.
в Включва: екстравазация на мястото на инфузията, болка на мястото на инфузията и уртикария на мястото на инфузията.
Описание на избрани нежелани реакции
Свръхчувствителност
Петима от 125 (4%) пациенти, лекувани със себелипаза алфа в клинични проучвания, включително 3 от 19 (16%) кърмачета и 2 от 106 (2%) деца и възрастни, са получили сериозни признаци и симптоми, съответстващи на анафилаксия към себелипаза алфа. Анафилаксия е възникнала по време на инфузията 1 година след започване на лечението.
В клинични проучвания 59 от 125 (47%) пациенти, лекувани със себелипаза алфа, включително 13 от 19 (68%) кърмачета и 46 от 106 (43%) деца и възрастни, са получили поне 1 реакция на свръхчувствителност (подбрани с използване на валидиран, предварително определен набор от термини, групирани за определяне на потенциални реакции на свръхчувствителност). Признаци
и симптоми, които съответстват на реакция на свръхчувствителност, или може да са свързани с такава, но не се ограничават до болка в корема, ажитация, бронхоспазъм, втрисане, диария, оток на клепачите, екзема, оток на лицето, хипертония, раздразнителност, ларингеален едем, оток на устните, гадене, едем, бледост, пруритус, пирексия/повишена телесна температура, обрив, тахикардия, уртикария и повръщане. Болшинството реакции са възникнали по време на инфузията или в рамките на 4 часа след завършването й.
Преходна хиперлипидемия
В съответствие с известния механизъм на действие на продукта, след започване на лечението е наблюдавано асимптоматично увеличение на циркулиращите холестерол и триглицериди. Като цяло, това увеличение е възникнало в рамките на първите 2 до 4 седмици и се е подобрило в рамките на следващите 8 седмици на лечение. Вижте точка 5.1.
Имуногенност
Съществува потенциал за имуногенност (вж. точка 4.4). Пациенти са развили антитела срещу лекарството себелипаза алфа (anti-drug antibodies, ADA). В сравнение с деца и възрастни в популацията кърмачета (10/19 пациенти) се наблюдава повишена честота на позитивност за ADA.
Сред 125 пациенти с LAL дефицит, включени в клиничните проучвания, 19/125 (15,0%) пациенти имат положителни изследвания за антитела срещу лекарството (ADA) в определен момент след започване на лечение със себелипаза алфа (9 деца и възрастни пациенти и
10 кърмачета). При децата и възрастните пациенти с LAL дефицит, позитивността за ADA е преходна, като се съобщават общо взето ниски титри за ADA. Персистиране на позитивността за ADA се наблюдава при всичките 10 кърмачета, а персистиране на ADA с по-високи титри се наблюдава при 3 от общо 10 кърмачета. Сред тези 19 пациенти 11 (58%) показват също наличие на инхибиторна активност на антителата (NAb) в определена времева точка след изходното ниво.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Kanuma 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, ензими; ATC код: A16AB14
Дефицит на лизозомна кисела липаза (LAL)
Дефицитът на LAL е рядко заболяване, свързано със значителна заболеваемост и смъртност, което засяга лица от детска до зряла възраст. Дефицитът на LAL при кърмачета представлява спешно медицинско състояние с бързо прогресиране на заболяването в рамките на седмици, което обикновено е с летален изход в рамките на първите 6 месеца от живота. Дефицитът на LAL е автозомно рецесивно лизозомно нарушение на натрупването, което се характеризира с
генетичен дефект, водещ до подчертано намаление или загуба на активност на ензима лизозомна кисела липаза (LAL).
Дефицитът на активност на ензима LAL води до лизозомно натрупване на холестерилови естери и триглицериди в различни клетъчни популации, органи и органни системи, сред които хепатоцити и макрофаги. В черния дроб това натрупване води до хепатомегалия, натрупване на липиди в клетките на черния дроб, повишение на трансаминазите, показващо хронично чернодробно увреждане, и прогресия до фиброза, цироза, както и усложнения на терминалната чернодробнa недостатъчност. В слезката, дефицитът на LAL води до спленомегалия, анемия и тромбоцитопения. Натрупването на липиди в чревните стени води до малабсорбция и липса на растеж. Дислипидемията е честа и се характеризира с повишени нива на холестерол в липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-С) и триглицериди, както и ниски нива на холестерол в липопротеините с висока плътност (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-С), свързани с натрупване на липиди в черния дроб и повишение на трансаминазите. В допълнение към чернодробното заболяване, при пациентите с LAL дефицит има повишен риск от сърдечно-съдово заболяване и ускорена атеросклероза.
Механизъм на действие
Себелипаза алфа е рекомбинантна човешка лизозомна кисела липаза (recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).
Себелипаза алфа се свързва с рецепторите на клетъчната повърхност посредством гликани, експресирани върху протеина, и впоследствие се интернализира в лизозомите. Себелипаза алфа катализира лизозомната хидролиза на холестерилови естери и триглицериди до свободен холестерол, глицерол и свободни мастни киселини. Заместването на активността на ензима LAL води до намаление на липидите в черния дроб и трансаминазите, и дава възможност за метаболизиране на холестериловите естери и триглицеридите в лизозомите, водещо до понижение на LDL-С и не-HDL-С, триглицеридите и до повишение на HDL-С. Като резултат от намаление на субстрата в червата се получава подобрение на растежа.
Клинични проучвания
Кърмачета, страдащи от LAL дефицит Проучване LAL-CL03
LAL-CL03 е многоцентрово, открито проучване на себелипаза алфа с едно рамо при 9 пациенти на възраст под 24 месеца с потвърдена диагноза LAL дефицит и с липса на растеж или с проява на заболяването преди 6-месечна възраст. Пациентите са имали също бързо прогресиращо чернодробно заболяване и тежка хепатоспленомегалия. Медианата на възрастта на пациентите при започване на приложението е 3 месеца (диапазон = 1 до 6 месеца). Медианата на продължителност на експозицията на себелипаза алфа е 55,6 месеца за пациент (диапазон =
1 ден до 60 месеца). Пациентите са получавали себелипаза алфа в доза 0,35 mg/kg веднъж седмично (qw) за първите 2 седмици, а след това 1 mg/kg веднъж седмично. Въз основа на клиничния отговор увеличение на дозата до 3 mg/kg веднъж седмично е направено след период от 1 месец до 20 месеца след започване на лечение с 1 mg/kg qw за 6 пациенти. Дозата на двама от тези 6 пациенти впоследствие е увеличена до 5 mg/kg веднъж седмично, както позволява протоколът на проучването.
Ефикасността е оценена чрез сравняване на опита по отношение на преживяемостта при пациенти, лекувани със себелипаза алфа, които са преживели след 12-месечна възраст в Проучване LAL-CL03 с историческа кохорта от нелекувани кърмачета, страдащи от LAL дефицит, с подобни клинични характеристики. В LAL-CL03 6 от 9 кърмачета, лекувани със себелипаза алфа, са преживели след 12 месеца (67% 12-месечна преживяемост, 95% CI: 30% до 93%). При продължаващо лечение до 48-месечна възраст още 1 пациент е починал на възраст
15 месеца. В историческата кохорта 0 от 21 кърмачета са преживели след 8-месечна възраст (0% 12-месечна преживяемост, 95% CI: 0% до 16%).
Себелипаза алфа е довел до подобрения на нивата на аланин аминотрансфераза (АЛАТ) / аспартат аминотрансфераза (АСАТ) (указващи намаляване на чернодробното увреждане) и до повишаване на теглото; подобрения се наблюдават в рамките на първите няколко седмици от лечението и се запазват до края на проучването. От изходното ниво до Седмица 240 (месец 60) средните понижения на АЛАТ и АСАТ са съответно -43,5 U/l и -45,25 U/l. От изходното ниво до Седмица 240 средният персентил тегло-за-възраст се подобрява от 12,74% на 43,17%, а средните нива на серумния албумин се повишават от 26,9 g/l до 31,98 g/l. Повишение на дозата до 3 mg/kg веднъж седмично е свързано с допълнителни подобрения в повишаването на теглото, лимфаденопатията и серумния албумин.
Проучване LAL-CL08
Проучване LAL-CL08 е многоцентрово, открито проучване на себелипаза алфа при
10 кърмачета ≤ 8-месечна възраст с потвърдена диагноза бързо прогресиращ LAL дефицит, което налага спешна интервенция, включително но не само силно подуване на корема и хепатомегалия, отклонения в растежа, нарушение на коагулацията, тежка анемия и/или брат или сестра с бързо прогресиращ LAL дефицит.
Медианата на възрастта на пациентите в проучването в деня на първата инфузия на себелипаза алфа е 3 месеца (диапазон: 0,5 до 4 месеца). Осем (80%) пациенти завършват проучването.
Медианата на продължителност на експозицията е 34 месеца (диапазон: 1 до 37 месеца). Двама (20%) пациенти се считат за преждевременно прекъснали поради смърт. Всичките 10 пациенти получават начална доза 1 mg/kg qw. Всеки от 9-те пациенти, които преживяват след Седмица 4, получава повишение на дозата до 3 mg/kg qw, а 7 от тези пациенти получават последващо повишение на дозата до 5 mg/kg qw, както се допуска от протокола на проучването. Един пациент получава допълнително повишение на дозата до 7,5 mg/kg qw. При двама пациенти има последващо понижение на дозата, което става след успешни процедури на трансплантация; единият пациент получава BMT, а другият пациент получава HSCT. Процентите (95% доверителни интервали [CI]) на пациентите, преживели до 12, 18, 24 и 36-месечна възраст, са съответно 90% (55,5%; 99,7%), 80% (44,4%; 97,5%), 80% (44,4%; 97,5%) и 75% (34,9%; 96,8%).
Двама пациенти са на възраст < 36 месеца в момента на завършване на проучването и са изключени от анализа за преживяемост до 36 месеца. В общата популация на проучването се наблюдават понижения на АСАТ, гама глутамилтрансферазата (GGT) и общия билирубин и повишения на серумния албумин с медиана на промените от изходното ниво до последната оценка съответно -34 5 U/l; -66,67 U/l; -63,64 μmol/l и 33,33 g/l.
Ръстът и теглото се увеличават постепенно. Медианата на промените от изходното ниво на Z-скора на индекса тегло за ръст (weight for height, WFH) е понижение до Седмица 4. Налице са трайни подобрения, като се започне от Седмица 24. На Седмица 144 медианата на промяна (диапазон) на Z-скора за WFH е 3,07 (-1,0; 5,3) от изходното ниво.
Деца и възрастни с LAL дефицит Проучване LAL-CL02
Проучване LAL-CL02 е многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 66 деца и възрастни с LAL дефицит. Пациентите са били рандомизирани да получават себелипаза алфа в доза 1 mg/kg (n = 36) или плацебо (n = 30) през една седмица (qow), в продължение на 20 седмици в периода на двойносляпо лечение. Средният възрастов диапазон
при рандомизиране е 16,5 години, диапазон 4 - 58 години (36% са на възраст <12 години, а 71% са на възраст < 18 години). За включване в проучването пациентите е трябвало да имат нива на АЛАТ ≥ 1,5 X горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN). Болшинството от пациентите (58%) са имали LDL-холестерол > 190 mg/dl при включване в проучването, а 24% от пациентите с LDL-холестерол > 190 mg/dl са на лечение с лекарствени продукти,
намаляващи липидите. От 32-мата пациенти, на които е направена чернодробна биопсия при включване в проучването, 100% са имали фиброза, а 31% - цироза. Възрастовият диапазон на пациентите с доказана чрез биопсия цироза е 4 - 21 години.
Оценени са следните крайни точки: нормализиране на АЛАТ, понижение на LDL-холестерола, понижение на не-HDL-холестерола, нормализиране на АСАТ, понижение на триглицеридите, повишение на HDL-холестерола, понижение на съдържанието на липиди в черния дроб, оценено чрез образно изследване с мултиехо градиентен ядрено-магнитен резонанс (multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging, MEGE-MRI) и подобрение на чернодробната стеатоза, измерена чрез морфометрия.
Статистически значимо подобрение в няколко крайни точки е наблюдавано в групата на лечение със себелипаза алфа, в сравнение с групата на плацебо, при завършването на 20-седмичния двойносляп период от проучването, както е показано в Таблица 3. Абсолютното намаление на нивото на АЛАТ е -57,9 U/l (-53%) в групата на лечение със себелипаза алфа и -6,7 U/l (-6%) в групата на плацебо.
Таблица 3: Първични и вторични крайни точки за ефикасност в LAL-CL02
| Крайна точка | Себелипаза алфа(n = 36) | Плацебо (n = 30) | P-стойностг |
| Първична крайна точка | |||
| Нормализиране на АЛАТа | 31% | 7% | 0,0271 |
| Вторични крайни точки | |||
| LDL-холестерол, средна промяна в % от изходното ниво | -28% | -6% | < 0,0001 |
| Не-HDL-холестерол, средна промяна в % отизходното ниво | -28% | -7% | < 0,0001 |
| Нормализиране на АСАТб | 42% | 3% | 0,0003 |
| Триглицериди, средна промяна в % от изходно ниво | -25% | -11% | 0,0375 |
| HDL-холестерол, средна промяна в % от изходното ниво | 20% | -0,3% | < 0,0001 |
| Съдържание на масти в черния дроб в, средна промяна в % от изходното ниво | -32% | -4% | < 0,0001 |
а Процент пациенти, постигнали нормализиране, определено като 34 или 43 U/l, в зависимост от възрастта и пола.
б Процент пациенти, постигнали нормализиране, определено като 34-59 U/l, в зависимост от възрастта и пола. Оценен при пациенти с отклонения от нормалните стойности на изходното ниво (n = 36 за себелипаза алфа; n = 29 за плацебо).
в Оценен при пациенти, изследвани чрез MEGE-MRI (n = 32 за себелипаза алфа; n = 25 за плацебо).
г P-стойностите са получени от тест за точност на Fisher за крайни точки на нормализиране и тест на ранговите суми на Wilcoxon за всички други крайни точки.
Двойки чернодробни биопсии на изходно ниво и седмица 20 са налични при една подгрупа пациенти (n = 26). От пациентите с двойки чернодробни биопсии 63% (10/16) от пациентите, лекувани със себелипаза алфа, са имали подобрение на чернодробната стеатоза (най-малко
≥ 5% намаление), измерено чрез морфометрия, в сравнение с 40% (4/10) от пациентите, приемали плацебо. Тази разлика не е статистически значима.
Открит период
Пациенти, които са участвали в Проучване LAL-CL02, са допустими да продължат лечението в откритите периоди на проучването. Шестдесет и шест пациенти са се включили през първия открит период на лечение (до 130 седмици) при доза на себелипаза алфа 1 mg/kg през една
седмица. При пациенти, които са получавали себелипаза алфа по време на двойнослепия период, понижението на нивата на АЛАТ по време на първите 20 седмици от лечението се е поддържало и са наблюдавани по-нататъшни подобрения на липидните показатели, включително на нивата на LDL-холестерол, и HDL-холестерол. Дванадесет (12) от 66 пациенти в открития период на лечение са подложени на повишение на дозата до 3 mg/kg през една седмица, на база на клиничния отговор.
Пациентите, приемали плацебо, са имали трайно повишени серумни трансаминази и отклонения от нормалните стойности на серумни липиди по време на двойнослепия период. Започването на лечение със себелипаза алфа по време на открития период на лечение е довело до бързо подобрение на нивата на АЛАТ и на липидните показатели, включително на нивата на LDL-холестерол и HDL-холестерол, съответстващи на наблюденията при пациентите, лекувани със себелипаза алфа по време на двойнослепия период,
Подобрения в нивата на АЛАТ и липидните показатели (нивата на LDL-холестерол и HDL-холестерол) се запазват по време на открития разширен период на лечение за максимум 256 седмици (5 години) с обща средна продължителност на лечението 42,5 месеца.
Проучване LAL-CL01/LAL-CL04
В отделно открито проучване (LAL-CL01/LAL-CL04) при възрастни пациенти с LAL дефицит, подобренията на нивата на серумните трансаминази и на липидите се задържат през
260-седмичния период на лечение. Осем от девет пациенти преминават от Проучване LAL-CL01 след 4 седмици лечение (0,35 mg/kg qw, 1 mg/kg qw или 3 mg/kg qw) в Проучване LAL-CL04 (1 mg/kg qow или 3 mg/kg qow), като 5 пациенти получават доза 1 mg/kg qow, а
3 пациенти получават доза 3 mg/kg qow. В периода, през който пациентите не приемат лечение със себелипаза алфа, се наблюдава повишение на серумните трансаминази и LDL-холестерола и понижение на HDL-холестерола.
Проучване LAL-CL06
LAL-CL06 е многоцентрово, открито проучване при 31 деца и възрастни с LAL дефицит и е предназначено да включва пациенти, които може да не са били допуснати в предишни клинични проучвания поради възраст, прогресия на заболяването, предходно лечение с хематопоетични стволови клетки или чернодробна трансплантация, по-редки прояви на заболяването или характеристики на заболяването, които не позволяват участие в контролирано с плацебо проучване. Изисква се най-малко 4 пациенти в проучването да са на възраст между
2 и 4 години. Проучването се състои от период на скрининг до 45 дни, период на лечение до максимум 96 седмици и разширен период на лечение до максимум 48 седмици (общо максимум 144 седмици лечение). Медианата на продължителност на експозицията на себелипаза алфа е 33 месеца (диапазон: 14 до 33,5 месеца).
Двадесет и осем от всичките 31 пациенти завършват 96-седмичния период на лечение
(1 пациент спира лечението на седмица 61 поради оттегляне на съгласието, 1 пациентка на седмица 64 поради бременност и 1 пациент на седмица 76 поради преминаване на общоприета терапия). Двадесет и пет от 28-те пациенти, които завършват 96-седмичния период на лечение, продължават да получават лечение със себелипаза алфа по време на разширения период на лечение. Всичките 31 пациенти получават себелипаза алфа в начална доза 1 mg/kg qow.
Тринадесет от общо 31 пациенти получават повишение на дозата, както се допуска от протокола на проучването. Единадесет от тези 13 пациенти имат начално повишение на дозата от 1 mg/kg qow до 3 mg/kg qow, а 4 от тях имат допълнително повишение на дозата до
3 mg/kg qw.
Серумните трансаминази (АЛАТ/АСАТ) са повишени на изходното ниво при приблизително 75% от пациентите, а приблизително половината от пациентите имат нива > 1,5 x ULN. Пониженията на АЛАТ и АСАТ се проявяват до седмица 4 и се запазват по време на
дългосрочното лечение със себелипаза алфа със средни промени от изходното ниво до седмица 144 от съответно -40,3 U/l (-32,0%) и -42,2 U/l (34,2%).
Преходни повишения на общия холестерол, не-HDL-C и LDL-C се наблюдават скоро след започване на лечението (седмица 4), а след това до следващата оценка на седмица 8 нивата спадат под изходното ниво. Това наблюдение съответства на мобилизация на кумулирани липидни субстрати от засегнатите тъкани и се констатира и при предишни клинични проучвания на себелипаза алфа. Продължаващата дългосрочна терапия със себелипаза алфа довежда до подобрение на серумния липиден профил със средни промени от изходното ниво до седмица 144 в LDL-C, триглицеридите и не-HDL-C от съответно -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl и -63,7 mg/dl и средни процентни промени от съответно -31,2%, -19,1% и -30,3%. Наблюдава се повишение в нивата на HDL-C със средно повишение от изходното ниво до седмица 144 от 10,2 mg/dl и средно процентно повишение от 39,7%.
Данни от чернодробна биопсия при популацията деца и възрастни
Чернодробната биопсия е приетият стандарт за хистологична оценка на активността на чернодробно заболяване и фиброза, въпреки ограничения като вариабилност на пробите, потенциални усложнения при инвазивна техника и субективност при точкуването.
Чернодробни биопсии от 59 пациенти, включени в Проучвания LAL-CL02 и LAL-CL06, са оценени от независим патолог в централна лаборатория при заслепяване за времевата точка на оценката и принадлежността към групата за лечение. Всички биопсии са оценени полуколичествено за хистологични характеристики като скор за фиброза на Ishak, портално възпаление, лобуларно възпаление, макровезикуларна стеатоза и микровезикуларна стеатоза. Използвана е компютърна морфометрия за количествено определяне на процента на стеатозата, фиброгенните клетки, колагена и макрофагите.
Чернодробните биопсии са оценени за скорове за фиброза на Ishak при 59 пациенти на изходното ниво и 38 пациенти на Месец 12 (т.е. 12 месеца след експозицията на себелипаза алфа). Тридесет и шест (36) пациенти имат скор на Ishak и на изходното ниво, и на Месец 12.
На изходното ниво 3 от 59 пациенти (5%) имат скор на Ishak 0 (липса на фиброза), а
15 (25%) пациенти имат скор на Ishak 6, което показва установена или напреднала цироза. Скорът на Ishak се подобрява до Месец 12, когато 9 от 38 пациенти (24%) имат скор на Ishak 0, а 7 пациенти (18%) имат скор на Ishak 6. Като цяло 31 от 36 пациенти (86,1%) имат скор на Ishak, който е подобрен или не е прогресирал на Месец 12. Десет пациенти (28%) имат ≥ 2 пункта понижение на скора на Ishak от изходното ниво до Месец 12, включително промени от стадий 2 до стадий 0, от стадий 3 до стадии 1 и 0, от стадий 5 до стадий 0 (> 3 пункта понижение) и от стадий 6 до стадии 4 и 3. Като цяло тези 10 пациенти с ≥ 2 пункта понижение на скора на Ishak за различните стадии също имат значителни подобрения при други свързани с проучването оценки като понижение на АЛАТ, LDL-C, HDL-C и не-HDL-C за същия времеви период.
Въз основа на критериите за допустимост пациентите в Проучване LAL-CL06 се очаква да имат общо взето повече цироза и непроследимо заболяване отколкото пациентите в Проучване
LAL-CL02, поради по-напреднало чернодробно заболяване на изходното ниво. Находките от чернодробните биопсии в Проучвания LAL-CL02 и LAL-CL06 съответствaт помежду си. На изходното ниво и при двете проучвания мнозинството пациенти имат микровезикуларна стеатоза (57 от 59,97%), включително 45 от 59 пациенти (76%) със скор 4 (скала 0-4, като тежка се дефинира като 4 и еквивалентно на > 66% участие/заместване на хепатоцити), както се очаква при подлежащото заболяване. На месец 12 процентът на пациентите с тежка микровезикуларна стеатоза се понижава, като 17 от 38 пациенти (45%) имат > 66% участие/заместване на хепатоцити (скор 4).
Педиатрична популация
Осемдесет и осем от 125 пациенти (70%), които са получавали себелипаза алфа по време на клиничните проучвания, са били в педиатричната и юношеската възрастови групи (от 1 месец до 18 години) по времето на първата доза. Наличните понастоящем данни са описани в
Регистър за LAL дефицит
Медицинските или здравните специалисти се насърчават да участват и да записват всички пациенти, диагностицирани с LAL дефицит, в регистъра за LAL дефицит.
Фармакокинетиката на себелипаза алфа при деца и възрастни е определена с помощта на популационен фармакокинетичен анализ на 102 пациенти с LAL дефицит, които са получавали интравенозни инфузии на себелипаза алфа в 4 клинични проучвания LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 и LAL-CL06 (Таблица 4).
Прогнозните параметри на фармакокинетиката и експозицията на себелипаза алфа от клиничните изпитвания са представени по възрастови групи в Таблица 4.
Таблица 4: Средни (SD) прогнозни параметри на фармакокинетиката и експозицията след многократно прилагане на 1 mg/kg себелипаза алфа при пациенти с LAL дефицит по възрастови групи
| Параметър | Възраст < 4години (N = 5) | Възраст 4 до < 12 години(N = 32) | Възраст 12 до < 18 години(N = 34) | ≥ 18 години(N = 31) |
| CL (l/h) | 17,2 (7,07) | 22,8 (11,2) | 32,7 (10,8) | 37,6 (13,8) |
| Q (l/h) | 1,96 (0,963) | 1,41 (0,633) | 1,61 (0,551) | 1,54 (0,594) |
| Vc (l) | 2,06 (1,22) | 2,72 (1,43) | 4,06 (2,01) | 6,01 (5,43) |
| Vss (l) | 6,13 (1,22) | 6,79 (1,43) | 8,13 (2,01) | 10,1 (5,43) |
| t½β (h) | 1,88 (0,69) | 2,71 (1,63) | 2,18 (1,28) | 2,24 (1,05) |
| AUCss (ng × h/ml) | 521 (174) | 1410 (774) | 1610 (658) | 2060 (793) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 247 (80,6) | 679 (370) | 786 (315) | 997 (367) |
Бележка: Изчисленията са получени от данни от Проучвания LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 и LAL-CL06.
AUCss = площ под кривата плазмена концентрация-време в стационарно състояние; CL = клирънс; Cmax,ss
= максимална наблюдавана серумна концентрация в условия на стационарно състояние;
PK = фармакокинетика; Q = периферен клирънс; t½β = терминален елиминационен полуживот; Vc = централен обем на разпределение; Vss = Обем на разпределение в стационарно състояние
Линейност/нелинейност
Не могат да се направят заключения за линейността на фармакокинетиката на себелипаза алфа поради ограничените данни при по-висока експозиция. Не се наблюдава кумулиране на лекарството след доза 1 mg/kg или 3 mg/kg през седмица, въпреки че наблюденията за кумулиране на лекарството при 3 mg/kg през седмица се основават на ограничен брой пациенти. Не се очаква кумулиране след приложение веднъж седмично поради относително бърз лекарствен клирънс.
Специални популации
По време на ковариационния анализ на популационния фармакокинетичен модел за себелипаза алфа е установено, че възрастта, полът и ензимната матурация не оказват съществено влияние върху CL (лекарствен клирънс) и Vc (централен обем на разпределение) на себелипаза алфа.
Телесното тегло и телесната повърхност са значими ковариати за CL. Себелипаза алфа не е изследван при пациенти на възраст 65 или повече години.
Има ограничена информация за фармакокинетиката на себелипаза алфа при пациенти, които не принадлежат към бялата раса.
Себелипаза алфа е протеин и се очаква да се разгражда метаболитно чрез пептидна хидролиза. В резултат на това, нарушената чернодробна функция не се очаква да засегне фармакокинетиката на себелипаза алфа. Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Бъбречното елиминиране на себелипаза алфа се счита за второстепенен път на клирънс. Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане.
Имуногенност
Както с всички терапевтични протеини, съществува потенциал за развитие на имуногенност (вж. точка 4.8).
Фармацевтични данни - Kanuma 2 mg/ml
Натриев цитрат
Лимонена киселина монохидрат Човешки серумен албумин Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворени флакони: 2 години
След разреждане: Доказана е химическа и физична стабилност по време на употреба за период до 24 часа при 2°C до 8°C или до 12 часа при под 25 °C.
От микробиологична гледна точка, разреденият разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба на разтвора са
отговорност на потребителя и нормално не трябва да превишават 24 часа при 2 °C до 8 °C, или до 12 часа при под 25 °C, освен ако разреждането е направено при контролирани и одобрени асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Прозрачен стъклен флакон (тип I) със запушалка от силиконизирана бутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 10 ml концентрат.
Вид опаковка: 1 флакон.
Всеки флакон KANUMA е само за еднократна употреба. KANUMA трябва да се разреди с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), като се използва асептична техника. Разреденият разтвор трябва да се прилага на пациенти, като се използва инфузионна система с ниско свързване на протеини, оборудван с филтър с ниско свързване на протеини 0,2 μm, с площ на повърхността по-голяма от 4,5 cm2, с цел предотвратяване на запушване на филтъра.
Подготовка на инфузията със себелипаза алфа
KANUMA трябва да се подготви и използва в съответствие със следните стъпки. Трябва да се използва асептична техника.
-
Трябва да се определи броят на флаконите, които трябва да се разредят за инфузията, въз основа на теглото и предписаната доза за пациента.
-
Препоръчва се флаконите с KANUMA да се оставят да достигнат температура между 15 ºC и 25 ºC преди разреждане, за да се сведе до минимум възможността за образуване на частици от протеина себелипаза алфа в разтвора. Флаконите не трябва да се оставят извън хладилника за повече от 24 часа преди разреждане за инфузия. Флаконите не трябва да се замразяват, нагряват или поставят в микровълнова печка, и трябва да се предпазват от светлина.
-
Флаконите не трябва да се разклащат. Преди разреждане, концентратът във флаконите трябва да се огледа; концентратът трябва да бъде бистър до леко опалесцентен, безцветен до леко оцветен (жълт). Поради протеинния характер на лекарствения продукт може да има лека флокулация (напр. тънки полупрозрачни фибри) в концентрата във флакона и той да е приемлив за употреба.
-
Не използвайте концентрата, ако той е мътен или ако има видими частици.
-
Бавно трябва да се изтеглят до 10 ml концентрат от всеки флакон и да се разредят с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Вижте Таблица 5 за препоръчителните общи инфузионни обеми според диапазона на теглото. Разтворът трябва да се смеси внимателно и да не се разклаща.
Таблица 5: Препоръчителни инфузионни обеми *
| Диапазон на теглото (kg) | Доза 1 mg/kg | Доза 3 mg/kg | Доза 5 mg/kg** |
| Общ обем наинфузия (ml) | Общ обем на инфузия (ml) | Общ обем на инфузия (ml) | |
| 1-2,9 | 4 | 8 | 12 |
| 3-5,9 | 6 | 12 | 20 |
| 6-10,9 | 10 | 25 | 50 |
| 11-24,9 | 25 | 50 | 150 |
| 25-49,9 | 50 | 100 | 250 |
| 50-99,9 | 100 | 250 | 500 |
| 100-120,9 | 250 | 500 | 600 |
* Обемът за инфузия трябва да се базира на предписаната доза и трябва да се приготви до крайна концентрация на себелипаза алфа 0,1 - 1,5 mg/ml.
** За пациенти с LAL дефицит, проявен в рамките на първите 6 месеца oт живота, които не постигат оптимален клиничен отговор с доза 3 mg/kg.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.