Columvi 10 mg - Concentrate for solution for infusion

Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом, неопределен по друг начин (ДВЕКЛ NOS), които не са кандидати за трансплантация на автоложни стволови клетки (ASCT).

Columvi като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом (ДВЕКЛ) след две или повече линии на системна терапия.

Columvi трябва да се прилага само под наблюдението на медицински специалист с опит в диагностиката и лечението на пациенти с рак, при наличие на подходящи реанимационни условия за овладяване на тежки реакции, свързани със синдрома на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS) и синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Преди инфузията на Columvi в Цикли 1 и 2 трябва да има на разположение най-малко 1 доза тоцилизумаб за употреба в случай на CRS. Трябва да бъде осигурен достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа след използването на предходната доза тоцилизумаб (вж. точка 4.4).

Предварително лечение с обинутузумаб

Всички пациенти в проучване NP30179 и проучване GO41944 (STARGLO) получават единична доза 1 000 mg обинутузумаб като предварително лечение в Ден 1 на Цикъл 1 (7 дни преди започване на лечението с Columvi) за намаляване на В-клетките в циркулацията и лимфоидните тъкани (вж. Таблица 2 „Отложени или пропуснати дози“ и точка 5.1).

Обинутузумаб се прилага като интравенозна инфузия при 50 mg/час. Скоростта на инфузията се увеличава на всеки 30 минути на стъпки от 50 mg/час до максимум 400 mg/час.

Вижте кратката характеристика на обинутузумаб за пълна информация относно премедикацията, подготовката, приложението и овладяването на нежеланите реакции на обинутузумаб.

Премедикация и профилактика

Профилактика на синдрома на освобождаване на цитокини

Columvi трябва да се прилага при добре хидратирани пациенти. Препоръчителната премедикация при CRS (вж. точка 4.4) е описана в Таблица 1.

Таблица 1. Премедикация преди инфузия на Columvi

1 Ако пациентът е с непоносимост към дексаметазон или няма на разположение дексаметазон, приложете 100 mg преднизон/преднизолон или 80 mg метилпреднизолон.

2 Например 1 000 mg парацетамол.

3 Например 50 mg дифенхидрамин.

4 Да се приложи в допълнение на премедикацията, необходима при всички пациенти.

Профилактика на инфекция

Препоръчва се да се предприемат профилактични мерки за намаляване на риска от инфекция

(вж. точка 4.4).

При пациенти с повишен риск трябва да се обмисли профилактика на инфекции, причинявани от цитомегаловирус (CMV), херпес вирус, пневмония, причинявана от Pneumocystis jirovecii, и други опортюнистични инфекции (вж. точка 4.8).

Дозировка

Приложението на Columvi започва по схема на стъпаловидно повишаване на дозата (която е предназначена за намаляване на риска от CRS), водеща до препоръчителната доза от 30 mg.

Схема на стъпаловидно повишаване на дозата Columvi като монотерапия

Columvi трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия в съответствие със схемата на стъпаловидно повишаване на дозата, водеща до препоръчителната доза от 30 mg (както е показано в Таблица 2), след приключване на предварителното лечение с обинутузумаб в Цикъл 1 Ден 1. Всеки цикъл е 21 дни.

Таблица 2. Схема на стъпаловидно повишаване на дозата при монотерапия с Columvi при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ

¹ Вижте „Предварително лечение с обинутузумаб“, описано по-горе.

2 При пациенти, които са получили CRS при предишната си доза Columvi, продължителността на инфузията може да бъде удължена до 8 часа (вж. точка 4.4).

3 По преценка на лекуващия лекар, ако предишната инфузия е понесена добре. Ако пациентът е получил CRS при предишна доза, продължителността на инфузията трябва да се запази на 4 часа.

Схема на стъпаловидно повишаване на дозата Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин

Columvi трябва да се прилага като интравенозна инфузия в съответствие със схемата за стъпаловидно повишаване на дозата до достигане на препоръчителната доза 30 mg (както е посочено в Таблица 3) след завършване на предварителното лечение с обинутузумаб в ден 1 на Цикъл 1.

Columvi се прилага в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин в Цикли 1–8 и като монотерапия в Цикли 9–12. Всеки цикъл е 21 дни.

Таблица 3. Схема за стъпаловидно повишаване на дозата Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ

^a Отнася се за „Предварително лечение с обинутузумаб", описано по-горе.

б Цикли 1-8: Приложете гемцитабин преди оксалиплатин.

в При пациенти, получили CRS при предходната доза Columvi, времето на инфузията може да бъде удължено до 8 часа (вж. точка 4.4).

г Цикли 2-8: Приложете Columvi преди гемцитабин и оксалиплатин. Гемцитабин и оксалиплатин могат да се прилаган в Ден 1 или 2.

д Продължителността на инфузията може да бъде намалена до 2 часа по преценка на лекуващия лекар, ако при предходната инфузия поносимостта е била добра. Ако пациентът е получил CRS при предходна доза, продължителността на инфузията трябва да се поддържа на 4 часа.

Наблюдение на пациентите

• Когато Columvi се прилага като монотерапия, пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на потенциален CRS по време на всички инфузии Columvi и най- малко 10 часа след приключване на инфузията на първата доза Columvi (2,5 mg в Цикъл 1 Ден 8) (вж. точка 4.8).

• Когато Columvi се прилага в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин, пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на потенциален CRS по време на всички инфузии Columvi и в продължение на 4 часа след приключване на инфузията на първата доза Columvi (2,5 mg в Ден 8 на Цикъл 1) (вж. точка 4.8).

  Пациентите, които са получили CRS степен ≥ 2 при предишната си инфузия, трябва да бъдат наблюдавани след приключване на инфузията (вж. Таблица 4 в точка 4.2).

  Всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на CRS и синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (ICANS) след приложение на Columvi.

  Всички пациенти трябва да бъдат консултирани относно риска, признаците и симптомите на CRS и ICANS и да бъдат посъветвани да се свържат незабавно с медицински специалист, ако получат признаци и симптоми на CRS и/или ICANS по всяко време (вж. точка 4.4).

  Продължителност на лечението

  Препоръчва се лечение с Columvi като монотерапия за максимум 12 цикъла до прогресия на заболяването или до неконтролируема токсичност, което възникне първо. Всеки цикъл е 21 дни.

  Лечението с Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин се препоръчва за 8 цикъла, последвано от 4 цикъла на монотерапия с Columvi за максимум 12 цикъла с Columvi общо или до прогресия на заболяването или до неконтролируема токсичност, което от двете настъпи първо. Всеки цикъл е 21 дни.

  Отложени или пропуснати дози

  По време на приложението със стъпаловидно повишаване на дозата (седмично приложение):

• След предварителното лечение с обинутузумаб, ако дозата Columvi 2,5 mg се отложи с повече от 1 седмица, повторете предварителното лечение с обинутузумаб.

• Ако след прилагане на Columvi 2,5 mg или 10 mg има интервал без лечение от 2 до 6 седмици, тогава повторете последната поносима доза Columvi и възобновете планираното стъпаловидно повишаване на дозата.

• Ако след прилагане на Columvi 2,5 mg или 10 mg има интервал без лечение по-дълъг от 6 седмици, повторете предварителното лечение с обинутузумаб и стъпаловидното повишаване на дозата Columvi (вж. Цикъл 1 в Таблица 2 и Таблица 3).

  След Цикъл 2 (доза 30 mg):

• Ако между циклите има интервал без лечение с Columvi по-дълъг от 6 седмици, повторете предварителното лечение с обинутузумаб и приложението със стъпаловидно повишаване на дозата Columvi (вж. Цикъл 1 в Таблица 2 и Таблица 3), след което възобновете планирания цикъл на лечение (доза 30 mg).

Изменения на дозата

Не се препоръчва намаляване на дозата Columvi.

Овладяване на синдрома на освобождаване на цитокини

CRS трябва да се установи въз основа на клиничната картина (вж. точки 4.4 и 4.8). Пациентите трябва да се оценят за други причини за повишена температура, хипоксия и хипотония, като например инфекции или сепсис. Ако има съмнение за CRS, той трябва да се овладее в съответствие с препоръките за овладяване на CRS, основани на консенсусната класификация на Американското дружество по трансплантация и клетъчна терапия (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) в Таблица 4.

Таблица 4. Оценка на CRS по ASTCT и указания за овладяване на CRS

• Прекъснете инфузията и лекувайте симптомите

• Подновете инфузията при по-бавна скорост след отзвучаване на симптомите

• Ако симптомите се появят отново, преустановете текущата инфузия

• Лекувайте симптомите

• Обмислете прилагане на кортикостероиди³

• Обмислете прилагане на тоцилизумаб⁴

• Уверете се, че симптомите са отзвучали поне 72 часа преди следващата инфузия

• Обмислете по-бавна скорост на инфузия²

• Преустановете текущата инфузия и лекувайте симптомите

• Приложете кортикостероиди³

• Обмислете прилагане на тоцилизумаб⁴

• Лекувайте симптомите

• Приложете кортикостероиди³

• Обмислете прилагане на тоцилизумаб⁴

• Уверете се, че симптомите са отзвучали поне 72 часа преди следващата инфузия

• Обмислете по-бавна скорост на инфузия²

• Наблюдавайте пациентите след инфузията⁵

• Приложете първата доза тоцилизумаб⁴

• Ако няма подобрение в рамките на 8 часа, приложете втора доза тоцилизумаб⁴

• След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативна антицитокинова терапия и/или алтернативна имуносупресивна терапия

• Приложете само една доза тоцилизумаб⁴

• Ако няма подобрение в рамките на 8 часа, обмислете алтернативна антицитокинова терапия и/или алтернативна имуносупресивна терапия

• Преустановете текущата инфузия и лекувайте симптомите

• Приложете кортикостероиди³

• Обмислете прилагане на тоцилизумаб⁴

• Лекувайте симптомите

• Приложете кортикостероиди³

• Обмислете прилагане на тоцилизумаб⁴

• Уверете се, че симптомите са отзвучали поне 72 часа преди следващата инфузия

• Обмислете по-бавна скорост на инфузия²

• Наблюдавайте пациентите след инфузията ^5,

• Ако CRS Степен ≥ 3 се повтори при следваща инфузия, незабавно спрете инфузията и окончателно преустановете приложението на

• Трайно преустановете Columvi и лекувайте симптомите

• Приложете кортикостероиди³

• Приложете тоцилизумаб⁴

• Приложете първата доза тоцилизумаб⁴

• Ако няма подобрение в рамките на 8 часа или при бърза прогресия на CRS, приложете втора доза тоцилизумаб⁴

• След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативна антицитокинова терапия и/или алтернативна имуносупресивна терапия

• Приложете само една доза тоцилизумаб⁴

• Ако няма подобрение в рамките на 8 часа или при бърза прогресия на CRS, обмислете алтернативна антицитокинова терапия и/или алтернативна имуносупресивна терапия

1 Консенсусни критерии на класификацията на ASTCT (Lee 2019).

2 Продължителността на инфузията може да бъде удължена до 8 часа, както е подходящо за съответния цикъл (вж. Таблица 2).

3 Кортикостероиди (напр. 10 mg интравенозен дексаметазон, 100 mg интравенозен преднизолон, 1-2 mg/kg интравенозен метилпреднизолон на ден или еквивалент).

4 Тоцилизумаб 8 mg/kg интравенозно (да не се надвишава 800 mg), както е прилаган в Проучване

NP30179.

5 Вижте точка 4.8 за честотата и времето до поява на CRS степен ≥ 2 след приложение на дози Columvi

10 mg и 30 mg.

Лечение на синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (ICANS) При първия признак на ICANS, въз основа на вида и тежестта, обмислете поддържаща терапия, неврологична оценка и спиране на Columvi (вж. Таблица 5). Трябва да се изключат други причини за неврологични симптоми. Ако има съмнение за ICANS, той следва да се овладява в съответствие с препоръките в Таблица 5.

Таблица 5. Степени на ICANS и указания за лечението му

• Овладяване на CRS съгласно Таблица 4.

• Наблюдавайте неврологичните симптоми и обмислете консултация и оценка от невролог, по преценка на

• Наблюдавайте неврологичните симптоми и обмислете консултация и оценка от невролог, по преценка на лекаря.

• Прилагайте тоцилизумаб съгласно Таблица 4

• Ако няма подобрение след започване на лечение с тоцилизумаб, прилагайте дексаметазон⁵ 10 mg интравенозно на всеки 6 часа, ако

• Прилагайте дексаметазон⁵ 10 mg интравенозно на всеки 6 часа.

• Продължете да използвате дексаметазон до овладяване на симптомите до степен 1 или по- малка, след което намалете постепенно дозата.

• всеки клиничен гърч, фокален или генерализиран, който отзвучава бързо, или

• неконвулсивни припадъци на електроенцефалограма (ЕЕГ), които отзвучават с интервенция,

• Прилагайте тоцилизумаб съгласно Таблица 4 за лечение на CRS.

• В допълнение прилагайте дексаметазон⁵ 10 mg интравенозно с първата доза тоцилизумаб и

• Прилагайте дексаметазон⁵ 10 mg интравенозно на всеки 6 часа.

• Продължете да използвате дексаметазон до овладяване на симптомите до степен 1 или по- малка, след което намалете постепенно дозата.

• пациентът не реагира или са необходими енергични или многократни тактилни стимули, за да реагира, или

• ступор или кома;

• животозастрашаващ продължителен гърч (> 5 минути), или

• многократни клинични или установени чрез ЕЕГ гърчове без връщане към изходното ниво между тях;

• дълбока фокална моторна слабост, като напр. хемипареза или парапареза;

• дифузен мозъчен оток при образно изследване на нервната система, или

• децеребрационна или декортикационна поза, или

• парализа на черепномозъчен нерв VI, или

• оток на папилата или

• триада на Cushing

• Прилагайте тоцилизумаб съгласно Таблица 4 за лечение на CRS.

• Както по-горе, или обмислете приложението на метилпреднизолон 1 000 mg дневно интравенозно с първата доза тоцилизумаб и продължете с метилпреднизолон 1 000 mg дневно интравенозно в продължение на 2 или повече дни.

• Прилагайте дексаметазон⁵ 10 mg интравенозно на всеки 6 часа.

• Продължете да използвате дексаметазон до отзвучаване на симптомите до степен 1 или по- малка, след което намалете постепенно дозата.

• Като алтернатива, обмислете прилагането на метилпреднизоло н 1 000 mg дневно интравенозно в продължение на 3 дни; ако симптомите се подобрят, тогава лекувайте, както е посочено по-горе

1 консенсусни критерии за определяне на ASTCT при ICANS (Lee 2019).

2 Лечението се определя от най-тежкото събитие, което не може да се отдаде на друга причина.

³ Ако пациентът реагира и може да бъде подложен на теста за енцефалопатия, свързана с имунните ефекторни клетки (ICE), оценете:

4 Не се дължи на никаква друга причина.

5 Всички препратки за приложение на дексаметазон се отнасят за дексаметазон или еквивалент.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 или повече години (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > горната граница на нормата [ULN] до ≤ 1,5 х ULN или аспартат трансаминаза [AST] > ULN). Columvi не е проучван при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (CrCL 30 до < 90 ml/min). Columvi не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Columvi при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Columvi е само за интравенозно приложение.

Преди да се приложи интравенозно, Columvi трябва да се разреди от медицински специалист, като се използва асептична техника. Той трябва да се прилага като интравенозна инфузия чрез отделна инфузионна система.

Columvi не трябва да се прилага интравенозно струйно или като болус инжекция. За указания относно разреждането на Columvi преди приложение вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество, към обинутузумаб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

За специфичните противопоказания на обинутузумаб, моля, вижте информацията за предписване на обинутузумаб.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

CD20-отрицателно заболяване

Има ограничени налични данни за пациенти с CD20-отрицателен ДВЕКЛ, лекувани с Columvi, и е възможно пациентите с CD20-отрицателен ДВЕКЛ да имат по-малка полза в сравнение с пациентите с CD20-положителен ДВЕКЛ. Трябва да се имат предвид потенциалните рискове и ползи, свързани с лечението на пациенти с CD20-отрицателен ДВЕКЛ с Columvi.

Синдром на освобождаване на цитокини

CRS, включително животозастрашаващи реакции, се съобщават при пациенти, получаващи Columvi (вж. точка 4.8).

Най-честите прояви на CRS са пирексия, тахикардия, хипотония, студени тръпки и хипоксия. Свързаните с инфузията реакции може да бъдат клинично неразличими от проявите на CRS.

Повечето събития на CRS възникват след първата доза Columvi. След употребата на Columvi се съобщават случаи на повишени стойности на чернодробните функционални показатели (AST и аланин трансаминаза [ALT] > 3 х ULN и/или общ билирубин > 2 х ULN) съпътстващо с CRS (вж. точка 4.8).

Пациентите в проучвания NP30179 и GO41944 (STARGLO) са лекувани предварително с обинутузумаб за намаляване на В-клетките в циркулацията и лимфоидните тъкани, 7 дни преди започване на терапията с Columvi. Всички пациенти е трябвало да получат премедикация с антипиретик, антихистамин и глюкокортикоид (вж. Таблица 1).

Преди инфузията на Columvi в Цикли 1 и 2 трябва да има на разположение най-малко 1 доза тоцилизумаб за употреба в случай на CRS. Трябва да бъде осигурен достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа след използването на предходната доза тоцилизумаб.

Когато Columvi се прилага като монотерапия, пациентите трябва да се наблюдават по време на всички инфузии на Columvi и в продължение на най-малко 10 часа след приключване на първата инфузия.

Когато Columvi се прилага в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин, пациентите трябва да се наблюдават по време на всички инфузии Columvi и в продължение на 4 часа след завършване на първата инфузия.

За пълна информация относно наблюдението вижте точка 4.2. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако по което и да е време се появят признаци или симптоми на CRS (вж. Карта на пациента по-долу).

Пациентите трябва да се оценяват за други причини за повишена температура, хипоксия и хипотония, като например инфекции или сепсис. CRS трябва да се лекува въз основа на клиничната картина на пациента и в съответствие с указанията за лечение на CRS, представени в Таблица 4 (точка 4.2).

Синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки

Сериозни случаи на синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (ICANS), които биха могли да бъдат животозастрашаващи или летални, са настъпили след лечение с Columvi (вж. точка 4.8).

Първата поява на ICANS може да бъде едновременно с CRS, след отшумяване на CRS или при липса на CRS. Клиничните признаци и симптоми на ICANS могат да включват, но не се ограничават до обърканост, потиснато ниво на съзнание, дезориентация, гърч, афазия и дисграфия.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на ICANS след приложение на Columvi и да се лекуват незабавно. Пациентите трябва да бъдат съветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако по което и да е време се появят признаци или симптоми (вж. карта на пациента по-долу).

При първите признаци или симптоми на ICANS, предприемайте действия съгласно указанията за лечение на ICANS, предоставени в Таблица 5. Лечението с Columvi трябва да бъде спряно или окончателно преустановено съобразно препоръките.

Карта на пациента

Предписващият лекар трябва да информира пациента за риска от CRS и ICANS и за признаците и симптомите на CRS и ICANS. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат признаци и симптоми на CRS и ICANS. На пациентите трябва да се предостави картата на пациента и да бъдат инструктирани да я носят винаги със себе си. В тази карта са описани симптомите на CRS и ICANS, при появата на които пациентът трябва да потърси незабавно медицинска помощ.

Взаимодействие със субстрати на CYP450

Първоначалното освобождаване на цитокини, свързано с началото на лечението с Columvi, може да потисне ензимите CYP450 и да доведе до колебания в концентрацията на съпътстващо прилаганите лекарства. При започване на терапията с Columvi, пациентите, лекувани със субстрати на CYP450 с тесен терапевтичен индекс, трябва да се наблюдават, тъй като колебанията в концентрацията на съпътстващите лекарства могат да доведат до токсичност, загуба на ефект или нежелани реакции (вж. точка 4.5).

Сериозни инфекции

При пациентите, лекувани с Columvi, са възникнали сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. точка 4.8).

Columvi не трябва да се прилага при пациенти с активна инфекция. Трябва да се внимава, когато се обмисля употребата на Columvi при пациенти с анамнеза за хронична или рецидивираща инфекция, при пациенти с основни заболявания, които могат да ги предразположат към инфекции, или при пациенти, които са имали значително предшестващо имуносупресивно лечение. Приложете профилактично антимикробни средства според необходимостта. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани преди и по време на лечението с Columvi за поява на възможни бактериални, микотични и нови или реактивирани вирусни инфекции и да бъдат лекувани по подходящ начин.

При наличие на активна инфекция Columvi трябва временно да се преустанови, докато инфекцията отзвучи. Пациентите трябва да се инструктират да се обърнат към лекар, ако се появят признаци или симптоми, предполагащи инфекция.

По време на лечение с Columvi се съобщава за фебрилна неутропения. Пациентите с фебрилна неутропения трябва да бъдат оценени за инфекция и лекувани незабавно.

Активизиране на тумора

При пациенти, получаващи Columvi, се съобщава за активизиране на тумора (вж. точка 4.8). Проявите включват локална болка и оток.

В съответствие с механизма на действие на Columvi активизирането на тумора вероятно се дължи на притока на Т-клетки в местата на тумора след приложението на Columvi и може да имитира прогресия на заболяването. Активизирането на тумора не означава неуспех на лечението или прогресия на тумора.

Не са установени специфични рискови фактори за активизиране на тумора, но при пациенти с много големи тумори, разположени в непосредствена близост до дихателните пътища и/или жизненоважен орган, съществува повишен риск от компрометиране и заболяемост, дължащи се на ефект на масата вследствие на активизирането на тумора. При пациенти, лекувани с Columvi, се препоръчва проследяване и оценка на активизирането на тумора на критични анатомични места, като лечението се извършва според клиничните показания. Трябва да се обмисли използването на кортикостероиди и аналгетици за лечение на активизирането на тумора.

Синдром на туморен лизис

Синдром на туморен лизис (Tumour lysis syndrome, TLS) се съобщава при пациенти, получаващи Columvi (вж. точка 4.8). Пациентите с голям туморен товар бързо пролифериращи тумори, с бъбречна дисфункция или дехидратация са изложени на по-голям риск от синдром на туморен лизис.

Рисковите пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани чрез подходящи лабораторни и клинични изследвания на електролитния статус, хидратацията и бъбречната функция. Преди предварителното лечение с обинутузумаб и преди инфузията на Columvi трябва да се обмислят подходящи профилактични мерки с антихиперурикемични средства (напр. алопуринол или расбурикас) и адекватна хидратация.

Лечението на TLS може да включва агресивна хидратация, корекция на електролитните нарушения, антихиперурикемична терапия и поддържащи грижи.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи ваксини по време на или след терапия с Columvi не е проучена. Имунизация с живи ваксини не се препоръчва по време на терапия с Columvi.

Полисорбати

Този лекарствен продукт съдържа 1,25 mg полисорбат 20 във всеки флакон с 2,5 ml и 5 mg полисорбат 20 във всеки флакон с 10 ml, което е еквивалентно на 0,5 mg/ml.

Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Не се очакват взаимодействия с Columvi чрез ензимите цитохром Р450, други метаболизиращи ензими или транспортери.

Първоначалното освобождаване на цитокини, свързано със започването на лечението с Columvi, може да потисне ензимите CYP450. Най-висок риск от взаимодействия от типа лекарство-лекарство има в периода от една седмица след всяка от първите 2 дози Columvi (т.е. Ден 8 и 15 от Цикъл 1) при пациенти, които получават съпътстващо субстрати на CYP450 с тесен терапевтичен индекс (напр. варфарин, циклоспорин). При започване на терапия с Columvi пациентите, които се лекуват със субстрати на CYP450 с тесен терапевтичен индекс, трябва да бъдат наблюдавани.

Фармакокинетиката (ФK) на глофитамаб не се влияе от едновременното приложение с гемцитабин или оксалиплатин.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция

Пациентките с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечението с Columvi и най-малко 2 месеца след последната доза.

Бременност

Няма данни за употребата на Columvi при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност при животни (вж. точка 5.3).

Глофитамаб е имуноглобулин G (IgG). Известно е, че IgG преминава през плацентата. Въз основа на механизма му на действие има вероятност глофитамаб да причини В-клетъчно изчерпване на фетуса, когато се прилага на бременна жена.

Columvi не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Пациентките, получаващи Columvi, трябва да бъдат уведомени за потенциалното увреждане на фетуса. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекуващия лекар, ако настъпи бременност.

Кърмене

Не е известно дали глофитамаб се екскретира в кърмата. Не са провеждани проучвания за оценка на влиянието на глофитамаб върху лактогенезата или наличието му в кърмата. Известно е, че в човешката кърма се съдържа човешки IgG. Потенциалът за абсорбция на глофитамаб и възможността за нежелани реакции при кърмачето не са известни. Жените трябва да бъдат посъветвани да преустановят кърменето по време на лечението с Columvi и в продължение на 2 месеца след последната доза.

Фертилитет

Липсват данни за фертилитета при хора. Не са извършвани оценки на фертилитета при животни, за да се оцени ефектът на глофитамаб върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Columvi повлиява значително способността за шофиране и работа с машини.

Поради вероятността от поява на ICANS, пациентите, получаващи Columvi, са изложени на риск от потиснато ниво на съзнание (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да избягват шофиране и работа с машини в продължение на 48 часа след всяка от първите две дози по време на фазата на стъпаловидно повишаване на дозата и в случай на поява на нови симптоми на ICANS (обърканост, дезориентация, потиснато ниво на съзнание) и/или CRS (пирексия, тахикардия, хипотония, студени тръпки, хипоксия) до овладяване на симптомите (вж. точки 4.4 и 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Columvi като монотерапия

Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 20%) са синдром на освобождаване на цитокини, неутропения, анемия, тромбоцитопения и обрив.

Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщени при ≥ 2% от пациентите, са синдром на освобождаване на цитокини (22,1%), сепсис (4,1%), COVID-19 (3,4%), активизиране на тумора (3,4%), COVID-19 пневмония (2,8%), фебрилна неутропения (2,1%), неутропения (2,1%) и

плеврален излив (2,1%).

Окончателно преустановяване на Columvi поради нежелана реакция се наблюдава при 5,5% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до окончателно преустановяване на приложението на Columvi, са COVID-19 (1,4%) и неутропения (1,4%).

Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин

Най-честите нежелани реакции (≥ 20 %) са тромбоцитопения, синдром на освобождаване на цитокини, неутропения, анемия, гадене, периферна невропатия, диария, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена аланин аминотрансфераза, обрив, лимфопения, пирексия и повръщане.

Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщени при ≥ 2% от пациентите, са синдром на освобождаване на цитокини (20,3%), пирексия (6,4%), пневмония (5,8%), COVID-19 (5,8%), тромбоцитопения (4,7%), инфекция на дихателните пътища (3,5%), сепсис (2,3%), фебрилна неутропения (2,3%) и диария (2,3%).

Окончателно прекратяване на Columvi поради нежелана реакция се наблюдава при 20,9% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на Columvi, са COVID-19 (11,6%), сепсис (1,2%) и пневмонит (1,2%).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, възникнали при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ, лекувани с монотерапия с Columvi (n=145) в проучване NP30179, са изброени в Таблица 6. Пациентите са получили лечение с Columvi с медиана 5 цикъла (диапазон: 1 до 13 цикъла).

Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ, лекувани с Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин (n = 172) в проучване GO41944

(STARGLO), са представени в Таблица 7. Медианата на циклите на лечение на пациентите с Columvi е 11 цикъла (диапазон: от 1 до 13 цикъла).

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по категории по честота. Използвани са следните категории по честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до

<1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6. Нежелани реакции, съобщени при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ, лекувани с монотерапия с Columvi

* Съобщават се реакции степен 5. Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“.

** Не са съобщени събития степен 3-4.

1 Включва COVID-19, COVID-19 пневмония, херпес зостер, грип и офталмологичен херпес зостер.

² Включва инфекция на изделие за съдов достъп, бактериална инфекция, инфекция с кампилобактер, бактериална инфекция на жлъчните пътища, бактериална инфекция на пикочните пътища, инфекция с Clostridium difficile, инфекция с ешерихия и перитонит.

3 Включва инфекция на горните дихателни пътища, синуит, назофарингит, хроничен синуит и ринит.

4 Включва сепсис и септичен шок.

5 Включва инфекция на долните дихателни пътища и бронхит.

6 Включва инфекция на пикочните пътища и инфекция на пикочните пътища, причинена от ешерихия.

7 Включва езофагеална кандидоза и орална кандидоза.

8 Включва фебрилна неутропения и неутропенична инфекция.

9 Въз основа на консенсусната класификация на ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS въз основа на Lee 2019, включващ сънливост, когнитивно разстройство, състояние на обърканост, делириум и дезориентация.

11Миелит, възникнал съпътсващо с CRS.

12 Включва стомашно-чревен кръвоизлив, кръвоизлив в дебелото черво и стомашен кръвоизлив.

13 Включва обрив, сърбящ обрив, макулопапулозен обрив, дерматит, акнеиформен дерматит, ексфолиативен дерматит, еритем, палмарен еритем, сърбеж и еритематозен обрив.

Таблица 7. Нежелани реакции, съобщени при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ДВЕКЛ, лекувани с Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплатин

* Съобщени реакции Степен 5. Вижте Описание на избраните нежелани реакции.

** Не се съобщава за събития Степен 3–4.

1 Включва положителни резултати от тестове за COVID-19, COVID-19 пневмония и SARS-CoV-2.

2 Включва инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на долните дихателни пътища, инфекция на дихателните пътища и бактериална инфекция на дихателните пътища.

3 Включва пневмония, бактериална пневмония и пневмококова пневмония.

4 Нова поява или реактивация. Включва цитомегаловирусна инфекция, положителен резултат при теста за цитомегаловирус, реактивация на цитомегаловирусна инфекция и цитомегаловирусна виремия.

5 Нова поява или реактивация. Включва херпес зостер и херпес вирус инфекция.

6 Включва инфекция на пикочните пътища и уросепсис.

7 Включва сепсис, стрептококов сепсис, септичен шок и ентерококов сепсис.

8 Включва орална кандидоза и инфекция с кандида.

9 Включва активизиране на тумора и туморна болка.

10 Въз основа на консенсусната класификация на ASTCT (Lee 2019).

11 Включва невропатия, периферна сензорна невропатия, дисестезия, парестезия, хипестезия, периферна моторна невропатия и полиневропатия.

12 Включва състояние на обърканост, делириум и ICANS.

13 Включва коремна болка, стомашно-чревен дискомфорт, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема и стомашно-чревна болка.

14 Включва колит, исхемичен колит и ентероколит.

15 Включва панкреатит и остър панкреатит.

16 Включва обрив, сърбящ обрив, макулопапулозен обрив, еритем, еритематозен обрив, уртикария и еритема мултиформе.

17 Включва артралгия, мускулно-скелетна болка, болка в гърба, болка в костите, болка във врата, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка в гръдния кош и несърдечна гръдна болка.

18 Включва повишен билирубин в кръвта и хипербилирубинемия.

Описание на избрани нежелани реакции

Описанията по-долу отразяват информация за значими нежелани реакции при монотерапия и/или комбинирана терапия с Columvi. Подробности за значимите нежелани реакции на Columvi, когато се прилага в комбинация, са представени отделно, ако са наблюдавани клинично значими разлики в сравнение с монотерапията с Columvi.

Синдром на освобождаване на цитокини Columvi като монотерапия

При 67,6% от пациентите, които получават Columvi като монотерапия, се наблюдава CRS от всяка степен (по критериите на ASTCT), като CRS Степен 1 се съобщава при 50,3% от пациентите, CRS Степен 2 - при 13,1% от пациентите, CRS Степен 3 - при 2,8 % от пациентите и CRS Степен 4 - при 1,4% от пациентите. CRS е възникнал повече от веднъж при 32,4% (47/145) от пациентите. При 36/47 пациенти са наблюдавани множество събития на CRS само от Степен 1. Не са наблюдавани летални случаи на CRS. CRS е отзвучал при всички пациенти с изключение на един. Един пациент е преустановил лечението поради CRS.

При пациентите с CRS най-честите прояви включват пирексия (99,0%), тахикардия (25,5%), хипотония (23,5%), втрисане (14,3%) и хипоксия (12,2%). Събитията от Степен 3 или по- висока, свързани с CRS, включват хипотония (3,1%), хипоксия (3,1%), пирексия (2,0%) и тахикардия (2,0%).

CRS от всякаква степен възниква при 54,5% от пациентите след първата доза Columvi 2,5 mg в Ден 8 на Цикъл 1 с медиана на времето до появата (от началото на инфузията) 12,6 часа (диапазон: 5,2 до 50,8 часа) и медиана на продължителността 31,8 часа (диапазон: 0,5 до 316,7 часа), при 33,3% от пациентите след доза 10 mg в Ден 15 на Цикъл 1 с медиана на времето до появата 26,8 часа (диапазон: 6,7 до 125,0 часа) и медиана на продължителността 16,5 часа (диапазон: 0,3 до 109,2 часа) и при 26,8% от пациентите след доза 30 mg в Цикъл 2 с медиана на времето до появата 28,2 часа (диапазон: 15,0 до 44,2 часа) и медиана на продължителността 18,9 часа (диапазон: 1,0 до 180,5 часа). CRS се съобщава при 0,9% от пациентите в Цикъл 3 и при 2% от пациентите след Цикъл 3.

При 12,4% от пациентите след първата доза Columvi (2,5 mg) се появява CRS Степен ≥2 със медиана на времето до появата 9,7 часа (диапазон: 5,2 до 19,1 часа) и медиана на продължителността 50,4 часа (диапазон: 6,5 до 316,7 часа). След приложение на Columvi 10 mg на Ден 15 от Цикъл 1 честотата на CRS Степен ≥ 2 намалява до 5,2% от пациентите с медиана на времето до появата 26,2 часа (диапазон: 6,7 до 144,2 часа) и медиана на продължителността 30,9 часа (диапазон: 3,7 до 227,2 часа). CRS Степен ≥ 2 след Columvi 30 mg в Ден 1 от Цикъл 2 е настъпил при един пациент (0,8%) с време до появата 15,0 часа и продължителност 44,8 часа.

Не се съобщава за CRS Степен ≥ 2 след Цикъл 2.

От 145 пациенти 7 пациенти (4,8%) имат повишени стойности на чернодробните функционални показатели (AST и ALT > 3 х ULN и/или общ билирубин > 2 х ULN), съобщени съпътсващо с CRS (n=6), или имат прогресия на заболяването (n=1).

Сред 25-те пациенти, получили CRS Степен ≥ 2 след Columvi, 22 (88,0%) са получили тоцилизумаб, 15 (60,0%) - кортикостероиди, а 14 (56,0%) - съпътсващо тоцилизумаб и кортикостероиди. Десет пациенти (40,0%) са получавали кислород. Всички 6 пациенти (24,0%) с CRS Степен 3 или 4 са получили един вазопресор.

Хоспитализация поради развитие на CRS при пациенти след приложение на Columvi се наложила при 22,1% от пациентите, а съобщената средна продължителност на хоспитализация е 4 дни (диапазон: от 2 до 15 дни).

Columvi в комбинация с гемцитабин и оксалиплантин

CRS от всякаква степен (по критерии на ASTCT) се наблюдава при 44,2% от пациентите, получили Columvi с гемцитабин и оксалиплатин, като CRS Степен 1 се съобщава при 31,4% от пациентите, CRS Степен 2 – при 10,5% от пациентите и CRS Степен 3 – при 2,3% от пациентите. CRS се наблюдава повече от веднъж при 21,5% (37/172) от пациенти;

30/37 пациенти са получили няколко CRS събития, само от Степен 1. Няма CRS Степен 4 или летални случаи. CRS отшумява при всички пациенти с изключение на един. При един пациент лечението е преустановено поради CRS.

При пациенти с CRS най-честите прояви на CRS включват пирексия (98,7%), хипотония (22,4%), втрисане (17,1%) и хипоксия (14,5%). Събития Степен 3 или по-високи, свързани със CRS, включват хипотония (6,6 %), хипоксия (5,3 %), пирексия (3,9 %), втрисане (1,3 %) и диария (1,3 %).

CRS от каквато и да е степен настъпва при 34,9% от пациентите след първата доза Columvi 2,5 mg в Ден 8 от Цикъл 1 с медиана на времето до поява (от началото на инфузията) 12,6 часа (диапазон: 4,4 до 54,7 часа) и медиана на продължителността 19,8 часа (диапазон: 2,0 до

168,0 часа); при 14,4% от пациентите след доза 10 mg в Ден 15 на Цикъл 1 с медиана на времето до поява 22,8 часа (диапазон: 7,4 до 81,2 часа) и медиана на продължителността 10,6 часа (диапазон: 1,0 до 248,5 часа); и при 9,3% от пациентите след доза 30 mg в Цикъл 2 с медиана на времето до поява 23,5 часа (диапазон: 14,7 до 33,4 часа) и медиана на продължителността

18,4 часа (диапазон: 8,3 до 137,0 часа). CRS се съобщава при 6,7% от пациентите в Цикъл 3 и при 11,0% от пациентите след Цикъл 3.

CRS Степен ≥ 2 настъпва при 10,5% от пациентите след първата доза Columvi (2,5 mg) с медиана на времето до поява 12,0 часа (диапазон: 4,4 до 30,5 часа) и медиана на продължителността 42,3 часа (диапазон: 3,5 до 143,7 часа). При по-голямата част (14/18) от пациентите със CRS Степен ≥ 2, появата на CRS е в рамките на 8 часа от началото на първата доза Columvi (2,5 mg) или се наблюдава повишена температура ≥ 1,5 часа преди появата на други симптоми на CRS Степен ≥ 2. След доза 10 mg Columvi в Цикъл 1 Ден 15 честотата на CRS Степен≥ 2 намалява до 1,8% от пациентите с медиана на времето до поява 22,3 часа (диапазон: 7,4 до 22,8 часа) и медиана на продължителността 37,0 часа (диапазон: 34,8 до 248,5 часа). Не са наблюдавани събития на CRS Степен ≥ 2 след прилагане на доза Columvi 30 mg в Цикъл 2 Ден 1. Трима пациенти (2,0%) са със CRS Степен ≥ 2 след Цикъл 2 (всичките са събития Степен 2).

От 172-та пациенти при 2 пациенти (1,2%) се наблюдават повишени чернодробни функционални показатели (AST и ALT > 3 ✕ ULN), съобщени едновременно с CRS.

От 76-мата пациенти с каквато и да е степен CRS 28 пациенти (36,8%) са лекувани с тоцилизумаб, 39 пациенти (51,3%) са лекувани с кортикостероиди, а 18 пациенти (23,7%) са получили както тоцилизумаб, така и кортикостероиди.

При 22-та пациенти със CRS Степен ≥ 2 след приложение на Columvi 16 (72,7%) получават тоцилизумаб, 15 (68,2%) получават кортикостероиди, а 12 (54,5%) получават както тоцилизумаб, така и кортикостероиди. Единадесет пациенти (50,0%) получават кислород. Всичките 4-ма пациенти (18,2%) със CRS Степен 3 получават вазопресор.

Хоспитализация поради CRS след приложение на Columvi се наблюдава при 19,8 % от пациентите и съобщената медиана на продължителност на хоспитализацията е 5 дни (диапазон: 2 до 85 дни).

Синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки

ICANS, включително степен 3 и по-висока, са съобщени при клинични изпитвания и след пускане на пазара. Най-честите клинични прояви на ICANS са обърканост, потиснато ниво на

съзнание, дезориентация, гърчове, афазия и дисграфия. Въз основа на наличните данни в повечето случаи първата поява на неврологичната токсичност е съпътствана от CRS.

Наблюдаваното време до началото на по-голямата част от случаите с ICANS е 1 - 7 дни с медиана 2 дни след последната доза. Съобщава се само за няколко събития, настъпили повече от един месец след започване на лечението с Columvi.

Сериозни инфекции

Сериозни инфекции се съобщават при 15,9% от пациентите, които получават Columvi като монотерапия. Най-честите сериозни инфекции, съобщени при ≥ 2% от пациентите, са сепсис (4,1%), COVID-19 (3,4%) и COVID-19 пневмония (2,8%). При 4,8% от пациентите се съобщава за смъртни случаи, свързани с инфекции (поради сепсис, COVID-19 пневмония и COVID-19). При четирима пациенти (2,8%) са наблюдавани сериозни инфекции съпътсващо с неутропения Степен 3 или 4.

Съобщава се за сериозни инфекции при 22,7% от пациентите, които са получили Columvi с гемцитабин и оксалиплатин. Най-честите сериозни инфекции, съобщени при ≥ 2% от пациентите, са пневмония (5,8%), COVID-19 (4,7%) и инфекция на долните дихателни пътища (2,9%). Смъртни случаи, свързани с инфекция, се съобщават при 3,5% от пациентите (поради COVID-19, пневмония, инфекция на дихателните пътища и септичен шок). При един пациент (0,6%) настъпва сериозна инфекция (пневмония), едновременно с неутропения Степен 3.

Пневмонит

Събития, свързани с пневмонит (с изключение на пневмония с инфекциозна етиология), се съобщават при 2 пациенти (1,2%), получили Columvi с гемцитабин и оксалиплатин, като и двете са събития с летален изход. Медианата на времето до поява на пневмонит от първата доза Columvi е 168 дни (диапазон: 102 до 255 дни).

Колит

Колит (Степен 4) се съобщава при 1 пациент (0,7%), който получава монотерапия с Columvi, като времето до появата от първата доза Columvi е 104 дни.

Събития, свързани с колит (с изключение на инфекциозна етиология), се съобщават при

4/172 пациенти (2,3%), получили Columvi с гемцитабин и оксалиплатин. При двама пациенти (1,2%) събитията са Степен 3. Медианата на времето до поява на колит от първата доза Columvi е 154 дни (диапазон: 115 до 187 дни).

Опортюнистични инфекции

Събитията, свързани с CMV, се съобщават при 6/467 пациенти (1,3%), получили монотерапия с Columvi, като при 1 пациент (0,2%) се наблюдава хориоретинит Степен 3, причинен от CMV. Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, се съобщава при 4/467 пациенти (0,9%), като при 3 от тези пациенти (0,6%) се наблюдават събития Степен 3.

Събития, свързани с CMV, се съобщават при 11 пациенти (6,4%), получили Columvi с гемцитабин и оксалиплатин, като 1 пациент (0,6%) получава CMV виремия Степен 3. Орална кандидоза се съобщава при 3 пациенти (1,7%), като всичките събития са Степен 1–2.

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (Степен 3), се съобщава при 1 пациент (0,6%), същият пациент, който е с CMV виремия Степен 3. Менингит, причинен от Borellia (Степен 2), се съобщава при 1 пациент (0,6%).

Неутропения

Неутропения (включително намаляване на броя на неутрофилите) се съобщава при 40,0% от пациентите, а тежка неутропения (Степен 3 или 4) се съобщава при 29,0% от пациентите, които получават Columvi като монотерапия. Медианата на времето до появата на първия случай на неутропения е 29 дни (диапазон: 1 до 203 дни). Продължителна неутропения (с продължителност повече от 30 дни) възниква при 11,7% от пациентите. По-голямата част от

пациентите с неутропения (79,3%) са лекувани с G-CSF. Фебрилна неутропения се съобщава при 3,4% от пациентите.

Активизиране на тумора

При 11,7% от пациентите се съобщава за активизиране на тумора, включително активизиране на тумора Степен 2 при 4,8% от пациентите и активизиране на тумора Степен 3 при 2,8% от пациентите, които получават Columvi като монотерапия. Съобщава се за активизиране на тумора, засягащо лимфните възли на главата и шията, което се проявява с болка, и за засягане на лимфни възли в гръдния кош със симптоми на задух поради развитие на плеврален излив. Повечето случаи на активизиране на тумора (16/17) възникват по време на Цикъл 1 като не се съобщава за активизиране на тумора след Цикъл 2. Медианата на времето до появата на активизиране на тумора от която и да е степен е 2 дни (диапазон: 1 до 16 дни), а медианата на продължителността е 3,5 дни (диапазон: 1 до 35 дни).

Сред 11-те пациенти с активизиране на тумора Степен ≥ 2 двама пациенти (18,2%) са получавали аналгетици, 6 пациенти (54,5 %) са получавали кортикостероиди и аналгетици, включително морфинови производни, 1 пациент (9,1 %) е получавал кортикостероиди и антиеметици, а 2 пациенти (18,2 %) не са имали нужда от лечение. Всички събития, свързани с активизирането на тумора, са отзвучали с изключение на това при един пациент със събитие Степен ≥ 2. Нито един пациент не е прекъснал лечението поради активизиране на тумора.

Синдром на туморен лизис

TLS се съобщава при 2 пациенти (1,4 %), които получават Columvi като монотерапия, като и в двата случая тежестта му е Степен 3. Медианата на времето до появата на TLS е 2 дни, а медианата на продължителността е 4 дни (диапазон: 3 до 5 дни).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма опит с предозиране в клиничните изпитвания. В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се предприеме подходящо симптоматично лечение.