Pluvicto 1000 MBq/ml - Solution for injection/infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pluvicto 1000 MBq/ml
Pluvicto в комбинация с андроген-депривационна терапия (ADT) със или без инхибиране на андроген-рецепторния (АR) път е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресивен, положителен за простатно-специфичен мембранен антиген (PSMA), резистентен на кастрация метастатичен рак на простатата (mCRPC), които са лекувани чрез инхибиране на АR пътя и химиотерапия, базирана на таксани (вж. точка 5.1).
Важни указания, свързани с безопасността
Pluvicto трябва да се прилага само от лица, упълномощени да боравят с радиофармацевтици, в предназначени за целта клинични условия (вж. точка 6.6) и след оценка на пациента от квалифициран лекар.
Радиофармацевтиците, включително Pluvicto, трябва да се използват от или под контрола на квалифицирани, специално обучени медицински специалисти с опит в безопасното използване и боравене с радиофармацевтици, чийто опит и обучение са одобрени от съответната държавна агенция, упълномощена да лицензира използването на радиофармацевтици.
Идентифициране на пациента
Пациентите трябва да бъдат идентифицирани за лечение чрез образно изследване за PSMA.
Дозировка
Препоръчителният режим на лечение с Pluvicto е 7 400 MBq интравенозно на всеки 6 седмици (±1 седмица) до общо 6 дози, освен ако има прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Медицинската кастрация с аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) трябва да бъде продължена по време на лечението при пациенти, които не са хирургично кастрирани.
Проследяване на лечението
Преди започване на лечението и по време на лечението с Pluvicto трябва да се извършват лабораторни изследвания. Може да се наложи коригиране на дозата въз основа на резултатите от изследванията (вж. Таблица 1).
-
Хематология (хемоглобин, брой левкоцити, абсолютен брой неутрофили, брой тромбоцити)
-
Бъбречна функция (серумен креатинин, изчислен креатининов клирънс [CLcr])
-
Чернодробна функция (аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, алкална фосфатаза, серумен албумин в кръвта, общ билирубин в кръвта)
Коригиране на дозата при нежелани реакции
Препоръчителните корекции на дозата Pluvicto при нежелани реакции са представени в Таблица 1. Овладяването на тежки или непоносими нежелани реакции може да наложи временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата или окончателно прекратяване на лечението с Pluvicto. Ако отлагането на лечението поради нежелана реакция продължава
>4 седмици, лечението с Pluvicto трябва да се прекрати. Дозата Pluvicto може да се намали еднократно с 20% до 5 900 MBq; дозата не трябва да се повишава отново. Ако пациентът има и други нежелани реакции, които изискват допълнително намаляване на дозата, лечението с Pluvicto трябва да се прекрати.
Таблица 1 Препоръчително коригиране на дозата Pluvicto при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежестa | Коригиране на дозата |
| Сухота в устата | Степен 3 | Намалете дозата Pluvicto с 20% до5 900 MBq. |
| Стомашно-чревна токсичност | Степен ≥3 (не се повлиява от медицинска интервенция) | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение до степен 2 или до изходно ниво.Намалете дозата Pluvicto с 20% до5 900 MBq. |
| Миелосупресия (анемия, тромбоцитопения, левкопения, неутропения, панцитопения) | Степен 2 | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение до степен 1 или до изходно ниво.Приложете подходящо лечение. Употребата на растежни фактори е позволена, но трябва да се прекрати веднага след подобрение до степен 1 или до изходно ниво. Препоръчва се да се проверяват нивата на желязо, B12 и фолати в кръвта и да се приложат добавки. Може да се приложикръвопреливане, ако е клинично показно. |
| Степен ≥3 | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение до степен 1 или до изходно ниво.Намалете дозата Pluvicto с 20% до5 900 MBq. | |
| Бъбречна токсичност | Дефинирана като:<50 ml/min; изчислен по формулата на Cockcroft-Gault сдействителното телесно тегло | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение. |
| Дефинирана като:≥40% от изходното нивоидействителното телесно тегло | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение или до възстановяване до изходното ниво.Намалете дозата Pluvicto с 20% до5 900 MBq. | |
| Повтаряща се бъбречна токсичност (степен ≥3) | Спрете окончателно Pluvicto. |
-
Потвърдено повишаване на серумния креатинин (степен ≥2)
-
Потвърден CLcr
-
Потвърдено повишаване на серумния креатинин
-
Потвърдено понижаване на CLcr с >40% от изходното ниво; изчислен по формулата на Cockcroft-Gault с
| Компресия на гръбначния мозък | Всяка | Прекъснете лечението с Pluvicto, докато компресията бъде подходящо лекувана и всички неврологични последици састабилизирани, и функционалното състояние по ECOG се стабилизира. |
| Фрактури на големите кости | Всяка | Прекъснете лечението с Pluvicto, докато фрактурата е подходящо стабилизирана/лекувана и функционалното състояние по ECOG сестабилизира. |
| Умора | Степен ≥3 | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение до степен 2 или до изходно ниво. |
| Електролитни илиметаболитни отклонения | Степен ≥2 | Прекъснете лечението с Pluvicto доподобрение до степен 1 или до изходно ниво. |
| Нехематологична токсичност (клинично значима, когато не епосочено друго) | Степен ≥2 | Прекъснете лечението с Pluvicto до подобрение до степен 1 или до изходно ниво. |
| Повишаване на AST или ALT | AST или ALT >5 пъти ГГН при липса на метастази в черния дроб | Спрете окончателно Pluvicto. |
| Съкращения: CLcr – креатининов клирънс; ECOG – Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group); AST – аспартатаминотрансфераза; ALT – аланинаминотрансфераза; ГГН – горна граница на нормата.Степен, съгласно настоящите общи терминологични критерии за нежелани реакции (CommonTerminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).a Същите прагове са приложими и за стойностите на изходно ниво към момента на започване на лечение с Pluvicto. | ||
Специални популации Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 години или повече.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека до умерено тежка степен на бъбречно увреждане с изходно ниво на CLcr ≥50 ml/min по Cockcroft-Gault. Не се препоръчва лечение с Pluvicto при пациенти с умерено тежка до тежка степен на бъбречно увреждане с CLcr <50 ml/min на изходно ниво или с терминална бъбречна недостатъчност, тъй като фармакокинетичният профил и безопасността на Pluvicto не са проучени при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Pluvicto не е проучен при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Pluvicto в педиатричната популация за показанието лечение на рак на простатата, експресиращ PSMA.
Начин на приложение
Pluvicto е готов за употреба инжекционен/инфузионен разтвор само за еднократно приложение.
Указания за приложение
Препоръчителната доза Pluvicto може да се приложи интравенозно като инжекция като се използва методът със спринцовка, като инфузия с използване на гравитационния метод или като инфузия с използване на метода с перисталтична помпа.
Когато се използва гравитационният метод или методът с перисталтична помпа, Pluvicto трябва да се приложи чрез инфузия директно от оригиналната опаковка.
Методът със спринцовка или методът с перисталтична помпа трябва да се използват, когато се прилага намалена доза Pluvicto след коригиране на дозата поради нежелана реакция. Когато се използва гравитационният метод за намалена доза, преди приложението дозата Pluvicto трябва да се коригира, за да се избегне прилагане на неправилен обем Pluvicto.
Преди приложение интравенозният катетър, който се използва единствено за приложение на
Pluvicto, трябва да се промие с ≥10 ml стерилен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се осигури проходимост и да се сведе до минимум рискът от екстравазация. Случаите на екстравазация трябва да се лекуват съгласно указанията на
здравното заведение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да бъдат добре хидратирани и да уринират често преди и след приложение на Pluvicto (вж. точка 4.4).
За указания относно метода на приготвяне и интравенозния метод на приложение вижте точка 12.
За подготовка на пациента вижте точка 4.4.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Индивидуална обосновка на съотношението полза/риск
За всеки пациент експозицията на радиация трябва да е обоснована от вероятната полза. Приложената радиоактивност във всеки случай трябва да бъде толкова ниска, колкото е най-разумно за получаването на необходимия терапевтичен ефект.
Риск от експозиция на радиация
Pluvicto допринася за обща продължителна кумулативна експозиция на радиация на пациента. Продължителната кумулативна експозиция на радиация се свързва с повишен риск от рак.
Експозицията на радиация на пациентите, медицинския персонал и на други хора трябва да бъдат сведени до минимум по време на и след лечение с Pluvicto в съответствие с одобрените добри практики на здравното заведение за радиационна безопасност, процедури за лечение на пациента и указания към пациента за последваща защита от радиация вкъщи.
Подготовка на пациента
Пациентите трябва да бъдат насърчавани да увеличат приема на течности и приканвани да уринират колкото може по-често, за да се намали радиацията в пикочния мехур, особено след висока активност, напр. при радионуклидна терапия.
След процедурата
Преди пациентът да бъде изписан, лекарят по нуклеарна медицина или медицинският специалист трябва да разясни необходимите предпазни мерки за радиационна защита, които пациентът трябва да спазва, за да се сведе до минимум експозицията на радиация на други хора.
След всяко приложение на Pluvicto може да се имат предвид следните общи препоръки за пациентите заедно с националните, местните и на здравното заведение процедури и регламенти.
-
Да ограничат близкия контакт (по-малко от 1 метър) с други хора за 2 дни или за 7 дни с деца и бременни жени.
-
Да се въздържат от сексуална активност за 7 дни.
-
Да спят в самостоятелна стая, отделно от други хора, за 3 дни, отделно от деца за 7 дни или от бременни жени за 15 дни.
Миелосупресия
В проучването VISION миелосупресия, включително случаи с летален изход, възниква по-често при пациенти, които получават Pluvicto плюс най-добрия стандарт за лечение (BSoC) в сравнение с пациенти, които получават само BSoC (вж. точка 4.8).
Преди и по време на лечението с Pluvicto трябва да се провеждат хематологични лабораторни изследвания, включващи хемоглобин, брой левкоцити, абсолютен брой на неутрофилите и брой на тромбоцитите. Pluvicto трябва временно да се спре, да се намали дозата или окончателно да се преустанови, а пациентите да бъдат подходящо клинично лекувани, въз основа на тежестта на миелосупресията (вж. точка 4.2).
Бъбречна токсичност
В проучването VISION бъбречна токсичност възниква по-често при пациенти, които получават Pluvicto плюс BSoC в сравнение с пациенти, които получават само BSoC (вж. точка 4.8).
Преди и след приложение на Pluvicto, пациентите трябва да бъдат насърчавани да увеличат приема на течности и приканвани да уринират колкото може по-често, особено след висока активност, напр. при радионуклидна терапия. Лабораторни изследвания на бъбречната функция, включващи серумен креатинин и изчислен CLcr, трябва да се извършват преди и по време на лечението с Pluvicto. Pluvicto трябва временно да се спре, да се намали дозата или окончателно да се преустанови въз основа на тежестта на бъбречната токсичност (вж.
точка 4.2).
Бъбречно/чернодробно увреждане
Изисква се внимателна преценка на съотношението полза/риск при тези пациенти, тъй като е възможна повишена експозиция на радиация.
Очаква се експозицията (AUC) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан да се увеличава в зависимост от степента на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане може да са изложени на по-висок риск от токсичност. Бъбречната функция и нежеланите реакции трябва да бъдат проследявани често при пациенти с лека до умерено тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Не се препоръчва лечение с Pluvicto при пациенти с умерено тежка до тежка степен на бъбречно увреждане с CLcr
<50 ml/min на изходно ниво или с терминална бъбречна недостатъчност. Фертилитет
Радиацията от лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан може потенциално да има токсични ефекти върху мъжките полови жлези и сперматогенезата. Препоръчителната кумулативна доза
Pluvicto 44 400 MBq води до абсорбирана доза радиация в тестисите в диапазон, при който Pluvicto може да доведе до безплодие. Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след лечението. При пациентите от мъжки пол като вариант може да се обсъди криопрезервация на сперма преди лечението (вж. точка 4.6).
Контрацепция при мъже
Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат съветвани да не създават дете и да използват презерватив по време на полов акт по време на лечението с Pluvicto и за 14 седмици след последната доза (вж. точка 4.6).
Специални предупреждения
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа до 3,9 mmol (88,75 mg) натрий на флакон, които са еквивалентни на 4,4% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
За предпазни мерки по отношение опасността за околната среда вижте точка 6.6.
Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия.
Контрацепция при мъже
Поради потенциалните ефекти върху сперматогенезата, свързани с радиацията от лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан, на пациентите от мъжки пол се препоръчва да не създават дете и да използват презерватив при полов акт по време на лечението с Pluvicto и за 14 седмици след последната доза (вж. точка 4.4).
Бременност
Pluvicto не е предназначен за употреба при жени. Не са провеждани проучвания при животни с лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан, за да се оцени ефектът върху репродукцията при жени и ембриофеталното развитие. Въпреки това, всички радиоактивни емисии, включително тези от Pluvicto, могат да причинят увреждане на фетуса, когато се прилагат при бременни жени.
Кърмене
Pluvicto не е предназначен за употреба при жени. Липсват данни за наличието на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан в кърмата или за неговите ефекти върху кърменото новородено/кърмачето или върху лактацията.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за установяване на ефектите на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан върху фертилитета. Радиацията от лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан може потенциално да има токсични ефекти върху мъжките полови жлези и сперматогенезата.
Препоръчителната кумулативна доза Pluvicto 44 400 MBq води до абсорбирана доза радиация в тестисите в диапазон, при който Pluvicto може да доведе до безплодие. Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след лечението. При пациентите от мъжки пол като вариант може да се обсъди криопрезервация на сперма преди лечението (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Ако не е посочено друго, честотата на изброените нежелани реакции се базира на данни от проучването VISION, в което 529 пациенти са получили поне една доза 7 400 MBq (медианата на броя дози е пет).
Най-честите нежелани реакции включват: умора (48,0%), сухота в устата (39,3%), гадене
(35,7%), анемия (31,9%), намален апетит (21,4%) и констипация (20,2%). Най-честите нежелани
реакции степен 3 до 4 включват: анемия (12,9%), тромбоцитопения (7,9%), лимфопения (7,8%)
и умора (6,6%).
Към момента на окончателния анализ във VISION, след проследяване с медиана на продължителност 14,2 месеца (диапазон: 0,6 до 60,9 месеца), общият профил на безопасност остава в съответствие със съобщения по-рано.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции (Таблица 2) са изброени според системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Освен това съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000).
Таблица 2 Нежелани реакции, които възникват с по-висока честота при пациенти, получаващи Pluvicto плюс BSoC в сравнение със само BSoC във VISIONa
| Системо-органен клас Нежелана реакция | Категория по честота | Всички степениn(%) | Степен3 до 4б n (%) |
| Инфекции и инфестации | |||
| Орална гъбична инфекцияв | Чести | 13 (2,5) | 0 (0,0) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Анемия | Много чести | 169 (31,9) | 68 (12,9) |
| Тромбоцитопения | Много чести | 91 (17,2) | 42 (7,9) |
| Левкопенияг | Много чести | 83 (15,7) | 22 (4,2) |
| Лимфопения | Много чести | 75 (14,2) | 41 (7,8) |
| Панцитопенияд | Чести | 9 (1,7) | 7 (1,3)б |
| Костномозъчна недостатъчност | Нечести | 1 (0,2) | 1 (0,2)б |
| Нарушения на нервната система | |||
| Замаяност | Чести | 44 (8,3) | 5 (0,9) |
| Главоболие | Чести | 37 (7,0) | 4 (0,8) |
| Дисгеузияе | Чести | 37 (7,0) | 0 (0,0) |
| Нарушения на очите | |||
| Сухо око | Чести | 16 (3,0) | 0 (0,0) |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |||
| Вертиго | Чести | 11 (2,1) | 0 (0,0) |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Сухота в устатаж | Много чести | 208 (39,3) | 0 (0,0) |
| Гадене | Много чести | 189 (35,7) | 7 (1,3) |
| Констипация | Много чести | 107 (20,2) | 6 (1,1) |
| Повръщанез | Много чести | 101 (19,1) | 5 (0,9) |
| Диария | Много чести | 101 (19,1) | 4 (0,8) |
| Болка в коремаи | Много чести | 61 (11,5) | 7 (1,3) |
| Заболяване на хранопроводай | Чести | 18 (3,4) | 1 (0,2) |
| Стоматит | Чести | 9 (1,7) | 1 (0,2) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Суха кожак | Чести | 8 (1,5) | 0 (0,0) |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Инфекция на пикочните пътищал | Много чести | 63 (11,9) | 20 (3,8) |
| Остро бъбречно уврежданем | Чести | 48 (9,1) | 18 (3,4) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Уморан | Много чести | 254 (48,0) | 35 (6,6) |
| Намален апетит | Много чести | 113 (21,4) | 10 (1,9) |
| Понижаване на телесното тегло | Много чести | 58 (11,0) | 2 (0,4) |
| Периферен отоко | Много чести | 53 (10,0) | 2 (0,4) |
| Пирексия | Чести | 37 (7,0) | 2 (0,4) |
| Съкращения: BSoC - най-добър стандарт за лечение.a Общи терминологични критерии за нежелани събития на националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) версия 5.0.б Включва само нежелани реакции степен 3 до 4 с изключение на панцитопения и костномозъчна недостатъчност. Съобщена е панцитопения степен 5 (с летален изход) при 2-ма пациенти, които са получавали Pluvicto плюс BSoC. Съобщена е костномозъчна недостатъчност степен 5 (с летален изход) при 1 пациент, който е получавал Pluvicto плюс BSoC.в Орална гъбична инфекция включва орална кандидоза, кандидозна инфекция, орална гъбична инфекция, гъбичен орофарингит и гъбична инфекция на езика.г Левкопения включва левкопения и неутропения.д Панцитопения включва панцитопения и бицитопения.е Дисгеузия включва дисгеузия и нарушение на вкуса.ж Сухота в устата включва сухота в устата, сухи устни, хипосаливация и сухо гърло.з Повръщане включва повръщане и гадене.и Болка в корема включва болка в корема, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт, болка в долната част на корема, чувствителност на корема и стомашно-чревна болка.й Заболяване на хранопровода включва гастроезофагеална рефлуксна болест, дисфагия и езофагит.к Суха кожа включва суха кожа и ксеродерма.л Инфекция на пикочните пътища включва инфекция на пикочните пътища, цистит и бактериален цистит.м Остро бъбречно увреждане включва повишен креатинин в кръвта, остро бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и повишена урея в кръвта.н Умора включва умора и астения.о Периферен оток включва периферен оток, задръжка на течности и хиперволемия. | |||
Описание на избрани нежелани реакции
Миелосупресия
В проучването VISION миелосупресия възниква по-често при пациенти, които получават Pluvicto плюс BSoC в сравнение с пациенти, които получават само BSoC (всички степени/степен ≥3): анемия (31,9%/12,9%) спрямо (13,2%/4,9%); тромбоцитопения (17,2%/7,9%) спрямо (4,4%/1,0%); левкопения (12,5%/2,5%) спрямо (2,0%/0,5%); лимфопения (14,2%/7,8%) спрямо (3,9%/0,5%); неутропения (8,5%/3,4%) спрямо (1,5%/0,5%); панцитопения (1,5%/1,1%) спрямо (0%/0%), включително две събития на панцитопения с летален изход при пациенти, получавали Pluvicto плюс BSoC; бицитопения (0,2%/0,2%) спрямо (0%/0%) и костномозъчна недостатъчност (0,2%/0,2%) спрямо (0%/0%), включително едно събитие с летален изход при пациент, който е получавал Pluvicto плюс BSoC.
Нежеланите реакции на миелосупресия, водещи до окончателно прекратяване на лечението при
≥0,5% от пациентите, които получават Pluvicto плюс BSoC, включват: анемия (2,8%), тромбоцитопения (2,8%), левкопения (1,3%), неутропения (0,8%) и панцитопения (0,6%). Нежеланите реакции на миелосупресия, водещи до прекъсване на лечението/намаляване на дозата при ≥0,5% от пациентите, които получават Pluvicto плюс BSoC, включват: анемия (5,1%/1,3%), тромбоцитопения (3,6%/1,9%), левкопения (1,5%/0,6%) и неутропения (0,8%/0,6%).
Бъбречна токсичност
В проучването VISION бъбречна токсичност възниква по-често при пациенти, които получават Pluvicto плюс BSoC, в сравнение с пациенти, които получават само BSoC (всички
степени/степен 3 до 4): повишаване на креатинина в кръвта (5,7%/0,2%) спрямо (2,4%/0,5%); остро бъбречно увреждане (3,8%/3,2%) спрямо (3,9%/2,4%); бъбречна недостатъчност (0,2%/0%) спрямо (0%/0%) и повишена урея в кръвта (0,2%/0%) спрямо (0%/0%).
Нежеланите реакции, свързани с бъбречната функция, водещи до окончателно прекратяване на лечението при ≥0,2% от пациентите, които получават Pluvicto плюс BSoC, включват: повишаване на креатинина в кръвта (0,2%). Нежеланите реакции, свързани с бъбречната функция, водещи до прекъсване на лечението/намаляване на дозата при ≥0,2% от пациентите, които получават Pluvicto плюс BSoC, включват: повишаване на креатинина в кръвта (0,2%/0,4%) и остро бъбречно увреждане (0,2%/0%).
Вторични злокачествени новообразувания
Експозицията на йонизираща радиация се свързва с индуциране на ракови заболявания и потенциал за развитие на наследствени дефекти. Дозата радиация от терапевтична експозиция може да доведе до по-висока честота на рак и мутации. Във всички случаи е необходимо да се потвърди, че рисковете от излагането на радиация са по-малки от тези от самото заболяване. Тъй като Pluvicto допринася за обща продължителна експозиция на радиация на пациента, която се свързва с повишен риск от рак (вж. точка 4.4), за радиофармацевтици като Pluvicto не може да се изключи потенциален риск от вторични злокачествени новообразувания. По време на първичния анализ във VISION (дата на заключване на данните 27 януари 2021 г.) при пациенти, които получават Pluvicto плюс BSoC, са съобщени случаи на сквамозноклетъчен карцином (4 пациенти; 0,8%) и базалноклетъчен карцином, злокачествен меланом и сквамозноклетъчен карцином на кожата (1 пациент за всеки; 0,2% за всеки).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на приложение на свръхдоза радиация с Pluvicto, абсорбираната доза от пациента трябва да се намали, когато е възможно, като се увеличи елиминирането на радионуклида от организма чрез често уриниране или чрез форсирана диуреза и често изпразване на пикочния мехур. Може да е полезно да се изчисли ефективната доза, която е приложена.
Фармакологични свойства - Pluvicto 1000 MBq/ml
Фармакотерапевтична група: Терапевтични радиофармацевтични средства, Други терапевтични радиофармацевтични средства, ATC код: V10XX05
Механизъм на действие
Активната част на Pluvicto е радионуклидът лутеций-177, който се свързва към малка молекула, лиганд, която таргетира и се свързва с голям афинитет към PSMA, трансмембранен протеин с висока експресия при рак на простатата, включително mCRPC. След свързването на Pluvicto към PSMA-експресиращите ракови клетки, бета-минус емисията от лутеций-177 доставя терапевтична радиация на таргетните клетки, както и на околните клетки, и индуцира ДНК увреждане, което може да доведе до клетъчна смърт.
Фармакодинамични ефекти
Випивотид тетраксетан няма фармакодинамична активност. Клинична ефикасност и безопасност
VISION
Ефикасността на Pluvicto при пациенти с прогресивен, PSMA-позитивен mCRPC е оценена в проучването VISION - рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза III. Осемстотин тридесет и един (N=831) възрастни пациенти са рандомизирани (2:1) да получават или Pluvicto 7 400 MBq на всеки 6 седмици до общо 6 дози плюс най-добрия стандарт за лечение (BSoC) (N=551), или само BSoC (N=280). Пациентите, получили 4 дози Pluvicto, са оценени повторно за доказателства за отговор, признаци на остатъчно заболяване и поносимост, и според преценката на лекаря са могли да получат до 2 допълнителни дози.
За поддържане на състояние на кастрация, всички пациенти продължават да получават GnRH аналог или имат предшестваща билатерална орхиектомия. Подходящи за включване в проучването са пациенти с прогресивен, PSMA-позитивен mCRPC, функционален статус (performance status, PS) 0 до 2 по Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), с поне една метастатична лезия, видима на образ от компютърна томография (КТ), ядрено магнитен резонанс (ЯМР) или образ от костно сканиране, и с адекватна бъбречна, чернодробна и хематологична функция.
Подходящите пациенти също така трябва да са получили поне един инхибитор на AR пътя, като абиратеронов ацетат или ензалутамид, и 1 или 2 предшестващи химиотерапевтични режима, базирани на таксани (с режим, определен като минимална експозиция 2 цикъла на лечение с таксан). Пациенти, лекувани само с 1 предшестваща химиотерапия, базирана на таксани, се считат за подходящи, ако пациентът не желае или ако лекарят е преценил, че пациентът не е подходящ да получи втори режим на лечение. Пациенти с нестабилни симптоматични метастази в централната нервна система или симптоматични, или с клинична/радиологична заплаха от компресия на гръбначния мозък, са неподходящи за включване в проучването. На пациентите е направена позитронно-емисионна томография (PET) с галиев (68Ga) гозетотид, за да се оцени експресията на PSMA в лезиите, определена по централни критерии за разчитане. При подходящите пациенти се изисква да имат
PSMA-позитивен mCRPC, определен като наличие на поне една туморна лезия с ъптейк на галиев (68Ga) гозетотид, по-висок от този в нормален черен дроб. Пациентите са изключени от проучването, ако някоя лезия, надвишаваща критерия за размер по късата ос (органи ≥1 cm, лимфни възли ≥2,5 cm, кости [костен мозък] ≥1 cm), има ъптейк, по-малък или равен на този в нормален черен дроб.
BSoC, прилаган по преценка на лекаря, включва: поддържащи мерки, включително контрол на болката, хидратиране, кръвопреливане и др.; кетоконазол; лъчетерапия (включително под формата на имплантати или друго лъчелечение с външен източник [включително стереотактична радиотерапия на тялото и палиативно облъчване]) на локализиран рак на простатата; таргетирани към костите средства, включващи золендронова киселина, денозумаб и някакъв бисфосфонат; средства, понижаващи андрогените, включително GnRH аналози, някакъв кортикостероид и инхибитори на 5-алфа редуктазата; инхибитори на AR пътя. BSoC не включва изследователски продукти, цитотоксична химиотерапия, имунотерапия, други радиофармацевтици за системно приложение и лъчелечение на едната половина на тялото.
Пациентите продължават рандомизираното лечение до доказателство за прогресия на тумора (въз основа на оценката на изследователя по критериите на работната група за простатен карцином 3 (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])), неприемлива токсичност, употреба на забранено лечение, непридържане към лечението или спиране на лечението, или липса на клинична полза.
Първичните крайни точки за ефикасност са обща преживяемост (overall survival, OS) и преживяемост без радиографска прогресия (radiographic progression-free survival, rPFS), определено чрез заслепено независимо централно оценяване (blinded independent central review, BICR) по критериите на PCWG3. Сред вторичните крайни точки за ефикасност са честота на общ отговор (overall response rate, ORR), определено чрез BICR, съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 и времето до първо симптоматично скелетно събитие (first symptomatic skeletal event, SSE), определено като първа нова симптоматична патологична костна фрактура, компресия на гръбначния мозък, ортопедична хирургична интервенция, свързана с тумора, необходимост от лъчетерапия за облекчаване на костната болка или смърт поради всякаква причина, което от изброените възникне първо. Образно изследване за оценка на тумора (КТ с контраст/ЯМР и сканиране на костите) се провежда на всеки 8 седмици (±4 дни) след първата доза през първите 24 седмици (независимо от отлагане на дози), след това на всеки 12 седмици (±4 дни).
Демографските показатели, както и характеристиките на заболяването на изходно ниво, са балансирани между терапевтичните рамена. Медианата на възрастта е 71 години (диапазон: 40 до 94 години); 86,8% бели; 6,6% чернокожи или афро-американци; 2,4% от азиатски произход; 92,4% имат ECOG PS0-1; 7,6% имат ECOG PS2. Рандомизирането е стратифицирано съгласно изходното ниво на лактат дехидрогеназа (LDH ≤260 IU/l спрямо >260 IU/l), наличие на метастази в черния дроб (да спрямо не), ECOG PS скор (0 или 1 спрямо 2) и включване на инхибитор на AR пътя като част от BSoC по време на рандомизирането (да спрямо не). Към момента на рандомизирането всички пациенти (100,0%) са получавали поне един предшестващ режим химиотерапия, базирана на таксан, а 41,2% от пациентите са получавали два режима; 97,1% от пациентите са получавали доцетаксел, а 38,0% от пациентите са получавали кабазитаксел. При рандомизирането 51,3% от пациентите са получавали предходно един инхибитор на AR пътя, 41,0% от пациентите са получавали 2, а 7,7% от пациентите са получавали 3 или повече. По време на периода на рандомизирано лечение 52,6% от пациентите в рамото на Pluvicto плюс BSoC и 67,8% от пациентите в рамото само на BSoC получават поне един инхибитор на AR пътя.
Резултатите за ефикасност от проучването VISION са представени в Таблица 3 и Фигури 1 и 2. Окончателните анализи за OS и rPFS са базирани на събития и са проведени след настъпване съответно на 530 смъртни случая и 347 събития.
Таблица 3 Резултати за ефикасност във VISION
| Параметри за ефикасност | Pluvicto плюс BSoC | BSoC |
Алтернативни първични крайни точки за ефикасност
| Обща преживяемост (OS)a | N=551 | N=280 |
| Смърт, n (%) | 343 (62,3%) | 187 (66,8%) |
| Медиана, месеци (95% ДИ)б | 15,3 (14,2; 16,9) | 11,3 (9,8; 13,5) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)в | 0,62 (0,52; 0,74) | |
| P-стойностг | <0,001 | |
| Преживяемост без радиографска прогресия(rPFS)д,е | N=385 | N=196 |
| Събития (прогресия или смърт), n (%) | 254 (66,0%) | 93 (47,4%) |
| Радиографска прогресия, n (%) | 171 (44,4%) | 59 (30,1%) |
| Смърт, n (%) | 83 (21,6%) | 34 (17,3%) |
| Медиана, месеци (99,2% ДИ)б | 8,7 (7,9; 10,8) | 3,4 (2,4; 4,0) |
| Коефициент на риск (99,2% ДИ)в | 0,40 (0,29; 0,57) | |
| P-стойностг | <0,001 | |
Вторични крайни точки за ефикасност
| Време до първо симптоматично скелетно събитие (SSE)е | N=385 | N=196 |
| Събития (SSE или смърт), n (%) | 256 (66,5%) | 137 (69,9%) |
| SSE, n (%) | 60 (15,6%) | 34 (17,3%) |
| Смърт, n (%) | 196 (50,9%) | 103 (52,6%) |
| Медиана, месеци (95% ДИ)б | 11,5 (10,3; 13,2) | 6,8 (5,2; 8,5) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)в | 0,50 (0,40; 0,62) | |
| P-стойностж | <0,001 | |
| Най-добър общ отговор (Best overall response, BOR) | ||
| Пациенти с оценимо заболяване на изходно ниво | N=319 | N=120 |
| Пълен отговор (CR), n (%) | 18 (5,6%) | 0 (0%) |
| Частичен отговор (PR), n (%) | 77 (24,1%) | 2 (1,7%) |
| Честота на общ отговор (ORR)з,и | 95 (29,8%) | 2 (1,7%) |
| P-стойностй | <0,001 | |
| Продължителност на отговора (Duration of response, DOR)з | ||
| Медиана, месеци (95% ДИ)б | 9,8 (9,1; 11,7) | 10,6 (NE; NE)к |
BSoC: най-добър стандарт за лечение; ДИ: Доверителен интервал; NE: Не може да се оцени; BICR: Заслепена независима централна оценка; PCWG3: Работна група за простатен карцином 3; RECIST: Критерии за оценка на отговора при солидни тумори.
a Анализирани на база intent-to-treat (ITT) при всички рандомизирани пациенти.
б Според изчисления по Kaplan-Meier.
в Коефициент на риск въз основа на стратифициран PH модел на Cox. Коефициент на риск <1 е в полза на Pluvicto плюс BSoC.
г Стратифициран логаритмичен рангов тест с едностранна p-стойност.
д По BICR съгласно критериите на PCWG3. Първичният анализ на rPFS включва цензуриране на пациенти, които имат ≥2 последователно пропуснати оценки на тумора непосредствено преди прогресия или смърт. Резултатите за rPFS, със и без цензуриране поради пропуснати оценки, са подобни.
е Анализирани на база ITT при всички пациенти, рандомизирани на или след 05 март 2019 г., когато са предприети действия за ограничаване на ранното отпадане от рамото на BSoC.
ж Стратифициран логаритмичен рангов тест с двустранна p-стойност.
з По BICR съгласно RECIST v1.1.
и ORR: CR+PR. Потвърден отговор за CR и PR.
й Стратифициран тест на Wald (хи-квадрати) с двустранна p-стойност.
к Медианата на DOR в рамото само с BSoC не е надеждна, тъй като само 1 от 2-мата пациенти, които
са отговорили, е имал радиографска прогресия или смърт съгласно RECIST v1.1.
Брой пациенти все още с риск
Време от рандомизирането (месеци)
Време на цензуриране
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
само BSoC
Вероятност за липса на събитие (%)
Фигура 1 Диаграма по Kaplan-Meier за OS във VISION
Стратифициран логаритмичен рангов тест и стратифициран модел на Cox с използване на страти, определени чрез Interactive Response Technology (IRT) според LDH ниво, наличие на метастази в черния дроб, ECOG скор и включване на инхибитор на AR пътя при BSoC към момента на рандомизирането. n/N: Брой събития/брой пациенти в терапевтичното рамо.
Брой пациенти все още с риск
Време от рандомизирането (месеци)
Време на цензуриране
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
само BSoC
Вероятност за липса на събитие (%)
Фигура 2 Диаграма по Kaplan-Meier на rPFS, оценена чрез BICR във VISION
Стратифициран логаритмичeн рангов тест и стратифициран модел на Cox с използване на страти, определени чрез IRT според LDH ниво, наличие на метастази в черния дроб, ECOG скор и включване на инхибитор на AR пътя при BSoC към момента на рандомизирането.
n/N: Брой събития/брой пациенти в терапевтичното рамо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pluvicto във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на рак на простатата, експресиращ PSMA (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан е характеризирана при
30 пациенти в подпроучване на VISION фаза III.
Абсорбция
Pluvicto се прилага интравенозно като се постига незабавна и пълна бионаличност.
Геометричната средна експозиция в кръвта (площ под кривата концентрация-време [AUCinf]) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан при препоръчителната доза е 52,3 ng.h/ml (геометричен среден коефициент на вариация [CV] 31,4%). Геометричната средна максимална концентрация в кръвта (Cmax) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан при препоръчителната доза е
6,58 ng/ml (CV 43,5%).
Разпределение
Геометричният среден обем на разпределение (Vz) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан е
123 l (CV 78,1%).
И випивотид тетраксетан, и нерадиоактивният лутециев (175Lu) випивотид тетраксетан се свързват 60% до 70% с човешките плазмени протеини.
Ъптейк в органите
Биоразпределението на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан показва първичен ъптейк в слъзните жлези, слюнчените жлези, бъбреците, стената на пикочния мехур, черния дроб, тънките черва и дебелото черво (ляв и десен колон).
Елиминиране
Геометричният среден клирънс (CL) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан е 2.04 l/h (CV 31,5%).
Лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан се елиминира предимно чрез бъбреците. Полуживот
Pluvicto показва биекспоненциално елиминиране с геометричен среден терминален елиминационен полуживот (t½) 41,6 часа (CV 68,8%).
Биотрансформация
Лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан не се метаболизира в черния дроб или бъбреците.
In vitro оценка на потенциала за лекарствени взаимодействия
CYP450 изоензими
Випивотид тетраксетан не е субстрат на цитохром P450 (CYP450) изоензимите. Той не индуцира цитохром P450 (CYP) 1A2, 2B6 или 3A4 и не инхибира цитохром P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5 in vitro.
Транспортери
Випивотид тетраксетан не е субстрат на BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 или
OCT2, и не е инхибитор на BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1,
OATP1B3, OCT1 или OCT2 in vitro.
Специални популации
Ефекти на възрастта и телесното тегло
Не са идентифицирани клинично значими ефекти върху фармакокинетичните параметри на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан при следните ковариати, оценени при 30 пациенти в подпроучването на VISION фаза III: възраст (медиана: 67 години; диапазон: 52 до 80 години) и телесно тегло (медиана: 88,8 kg; диапазон: 63,8 до 143,0 kg).
Бъбречно увреждане
Експозицията (AUC) на лутециев (177Lu) випивотид тетраксетан се повишава с 20% при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане в сравнение с нормална бъбречна функция. Полуживотът при бъбречна дозиметрия също се повишава при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане в сравнение с нормална бъбречна функция, съответно 51 часа спрямо 37 часа. Пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане може да са
изложени на по-висок риск от токсичност (вж. точка 4.4). Няма фармакокинетични данни при
пациенти с умерено тежка до тежка степен на бъбречно увреждане с CLcr <50 ml/min на изходно ниво или с терминална бъбречна недостатъчност.
Фармацевтични данни - Pluvicto 1000 MBq/ml
Оцетна киселина Натриев ацетат Гентизинова киселина Натриев аскорбат Пентетинова киселина Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 4.2 и 12.
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка за предпазване от йонизираща радиация (оловна защита).
Съхранението на радиофармацевтиците трябва да се осъществява съгласно националните разпоредби относно радиоактивните материали.
Прозрачен, безцветен флакон от стъкло тип I, затворен с бромобутилова гумена запушалка и запечатан с алуминиева обкатка.
Всеки флакон съдържа обем разтвор, който може да варира от 7,5 ml до 12,5 ml, съответстващ на радиоактивност 7 400 MBq ±10% към датата и часа на приложение.
Флаконът е поставен в оловен контейнер за защитно екраниране.
Общо предупреждение
Радиофармацевтиците трябва да се получават, използват и прилагат само от оторизирани лица, в определени клинични условия. Тяхното получаване, съхранение, използване, прехвърляне и изхвърляне са предмет на съответните наредби и/или лицензиране от компетентна официална организация.
Радиофармацевтиците трябва да се приготвят по начин, който отговаря на изискванията за радиационна безопасност и за фармацевтично качество. Трябва да се вземат подходящи асептични предпазни мерки.
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 12.
Ако в даден момент от приготвянето на този лекарствен продукт целостта на оловния контейнер или на флакона бъде нарушена, той не трябва да се използва.
Процедурите за приложение трябва да се провеждат така, че да се сведе до минимум рискът от контаминация на лекарствения продукт и от облъчване на операторите. Адекватното екраниране е задължително.
Приложението на радиофармацевтиците създава рискове за други хора от външно облъчване или контаминация от разливане на урина, повръщане и др. Поради това трябва да се вземат предпазни мерки за защита от радиацията съгласно националните разпоредби.
Този препарат е вероятно да доведе до относително висока радиационна доза при повечето пациенти. Приложението на Pluvicto може да доведе до значителен риск за околната среда. Това може да засегне членовете на семейството на хората, подложени на лечението, или обществеността, в зависимост от нивото на приложената активност. Трябва да се предприемат подходящи предпазни мерки съгласно националните разпоредби относно активността, елиминирана от пациентите, за да се избегне каквато и да е контаминация.
Лутеций-177 за Pluvicto може да се приготви като се използват два различни източника на стабилни нуклиди (или лутеций-176, или итербий-176). Лутеций-177 за Pluvicto, приготвен с използване на стабилния изотоп лутеций-176 („с добавен носител“) изисква специално внимание по отношение начина на изхвърляне на отпадъка, поради наличието на дълготрайния метастабилен примес лутеций-177 (177mLu) с полуживот 160,4 дни. Лутеций-177 за Pluvicto се приготвя с използване на итербий-176 („без добавен носител“), освен ако не е посочено друго в сертификата за освобождаване на партидата на продукта. Потребителят трябва да се запознае с предоставения сертификат за освобождаване на партидата на продукта, преди да използва Pluvicto, за да осигури подходящ начин на изхвърляне на отпадъка.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.