Excloza 100 mg tablets

Лечение на терапевтично резистентна шизофрения

Ексклоза е показан при пациенти с резистентна на лечение шизофрения и при пациенти с шизофрения, които имат тежки, неповлияващи се неврологични нежелани реакции към други антипсихотични средства, включително атипични антипсихотици.

Резистентност към лечение се дефинира като липса на задоволително клинично подобрение, независимо от прилагането на подходящи дози от най-малко две различни антипсихотични средства, включително атипичен антипсихотик, предписан за достатъчно продължителен период от време.

Психоза при болест на Паркинсон

Ексклоза е показан също при психотични нарушения, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е било неефективно.

Дозировката трябва да бъде определена индивидуално. Трябва да се прилага най-ниската ефективна доза при всеки пациент. Внимателно третиране и схема на дозиране са необходими за минимизиране на рисковете от хипотония, гърчове и седация.

Започването на лечението с Ексклоза трябва да бъде ограничено до пациентите с брой левкоцити ≥ 3500/mm³ (3,5 х 10⁹/l) и АБН ≥ 2000/mm³ (2,0 х 10⁹/l), които са в рамките на референтните стойности.

Коригиране на дозата е показано при пациенти, приемащи и лекарствени продукти, които показват фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия с Ексклоза, като бензодиазепини или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (вж. точка 4.5).

Преминаване от предхождаща терапия с антипсихотик към терапия с Ексклоза Обикновено се препоръчва Ексклоза да не се използва в комбинация с други антипсихотици. Когато трябва да се започне терапия с Ексклоза при пациенти, подложени на перорално лечение с антипсихотични лекарства се препоръчва първо да се прекрати приема на другите антипсихотици чрез постепенно намаляване на дозата.

Препоръчват се следните дози:

Пациенти с резистентна на лечение шизофрения

Начална терапия

Дозата е 12,5 mg веднъж или два пъти дневно през първия ден, последвана от една или две таблетки от 25 mg на втория ден. При добра поносимост дневната доза може да се повиши постепенно на стъпки от 25 до 50 mg, за да се постигне дозово ниво до 300 mg/ден в рамките на 2 до 3 седмици. След това, ако е необходимо, дневната доза може допълнително да се повиши с 50 до 100 mg през интервали от половин или, за предпочитане, една седмица.

Терапевтичен обхват на дозата

При повечето пациенти антипсихотичната ефикасност може да се очаква при доза от 200 до 450 mg/дневно, разделена в два приема. Общата дневна доза може да не бъде разделена на равни части, като по-голямата част се приема преди лягане.

Максимална доза

За да се постигне максимален терапевтичен ефект, малък брой пациенти могат да изискват по- високи дози. В този случай се допуска разумно повишаване на дозата (т.е. не повече от 100 mg) до 900 mg/ден. Трябва да се има предвид вероятността от увеличаване на нежеланите реакции (особено гърчове), възникващи при дози над 450 mg/ден.

Поддържаща доза

След постигане на максимален терапевтичен ефект много пациенти могат да останат на ефективна поддържаща терапия с по-ниски дози. Препоръчва се внимателно титриране за понижаване на дозата. Лечението трябва да се продължи най-малко 6 месеца. Ако дневната доза не превишава 200 mg може да бъде подходящо еднократното дневно приложение вечер.

Прекратяване на терапията

В случай на планирано прекратяване на терапията с Ексклоза се препоръчва постепенно намаляване на дозата за период от 1 до 2 седмици. Ако е необходимо внезапно прекъсване на приема на лекарството пациентът трябва да се наблюдава внимателно за възникване на симптоми на отнемането (вж. точка 4.4).

Повторно започване на терапията

При пациенти, при които интервалът от последния прием на Ексклоза е повече от 2 дни, лечението трябва да се възобнови с доза от 12,5 mg, дадена еднократно или двукратно през първия ден. Ако тази доза се понася добре, тя може да бъде титрирана до терапевтично ниво по-бързо, отколкото се препоръчва при започване на лечението. Въпреки това, при всеки пациент, който вече е изпитал респираторен или сърдечен арест с началната доза (вж. точка 4.4), но след това дозата е била успешно титрирана до терапевтичната, повторно титриране на дозата трябва да се извършва изключително внимателно.

Психотични разстройства, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е било неефективно

Начална терапия

Началната доза не трябва да надвишава 12,5 mg/дневно, приемана вечер. Последващите повишения на дозата трябва да бъдат със стъпки от 12,5 mg с максимум две повишения седмично до максимална доза от 50 mg, която не може да бъде достигната преди края на втората седмица. За предпочитане е цялото количество за деня да се прилага като еднократна доза вечер.

Терапевтичен обхват на дозата

Средната ефективна доза обикновено е между 25 и 37,5 mg/ден. В случай, че лечение с доза от 50 mg, продължило поне една седмица не даде задоволителен терапевтичен отговор, дозировката може внимателно да се повиши със стъпки от 12,5 mg/седмица.

Максимална доза

Дозата от 50 mg/ден трябва да бъде надвишавана само в изключителни случаи, а максималната доза от 100 mg/ден не трябва никога да бъде надвишавана.

Повишенията на дозата трябва да бъдат ограничени или отложени, ако се появят ортостатична хипотония, прекомерно седиране или обърканост. През първите седмици на лечението трябва да се следи кръвното налягане.

Поддържаща доза

Когато е налице пълна ремисия на психотичните симптоми за поне 2 седмици е възможно повишаване на дозите на антипаркинсоновите лекарства, ако е показано въз основа на моторния статус. Ако този подход води до повторна поява на психотичните симптоми, дозата Ексклоза може да се повиши постепенно със стъпки от 12,5 mg/седмица до максимум 100 mg/ден, приемани в една или две отделни дози (виж по-горе).

Приключване на терапията

Препоръчва се постепенно намаляване на дозата със стъпки от 12,5 mg за период от поне една седмица (за предпочитане две).

Лечението трябва да се прекрати незабавно в случай на неутропения или агранулоцитоза (вж. точка 4.4). В този случай от съществено значение е внимателното наблюдение на психичното състояние на пациента, тъй като симптомите могат бързо да рецидивират.

Спеииални групи пациенти

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане Ексклоза трябва да се прилага с повишено внимание заедно с редовно проследяване на чернодробните функции, (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Педиатрични изследвания не са провеждани. Безопасността и ефикасността при деца и подрастващи под 16 години не е установена. Не трябва да се използва в тази група преди да са налични допълнителни данни.

Пациенти на възраст на и над 60 години

Препоръчва се започване на лечението в особено ниска доза (12.5 mg еднократно първия ден) с последващи повишения на дозата, ограничени до 25 mg на ден.

Ексклоза таблетки са предназначени за перорално приложение.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Пациенти, които не могат да бъдат подложени на редовни кръвни изследвания. -Анамнеза за токсична или идиосинкразна гранулоцитопения/агранулоцитоза (с изключение на гранулоцитопения/агранулоцитоза от предхождаща химиотерапия). -Лечението с Ексклоза не трябва да бъде започвано едновременно с лекарства, кото имат известен значителен потенциал да предизвикат агранулоцитоза; не се препоръчва едновременната употреба на депо антипсихотици.

• Анамнеза за клозапин-индуцирана агранулоцитоза.

• Нарушена функция на костния мозък.

• Неконтролирана епилепсия.

• Алкохолна и друга токсична психоза, лекарствена интоксикация, коматозни състояния -Циркулаторен колапс и/или потискане на ЦНС по причини от всякакъв характер.

• Тежки бъбречни или сърдечни заболявалия (напр. миокардит).

• Активно чернодробно заболяване, свързано с гадене, анорексия или жълтеница; прогресивно заболяване на черния дроб, чернодробна недостатъчност.

• -Паралитичен илеус.

• -Лечението с ЕКСКЛОЗА не трябва да се започва едновременно с лекарства, за които е известно, че имат значителен потенциал да причиняват агранулоцитоза. Не се препоръчва едновременната употреба на антипсихотици с удължено освобождаване.

Агранулоцитоза

Ексклоза може да предизвика агранулоцитоза. Честотата на агранулоцитозата и смъртността сред развилите агранулоцитоза са намалели значително след въвеждане на проследяването на броя левкоцити и абсолютния брой неутрофили АБН. Следните предпазни мерки са задължителни и трябва да се извършват в съответствие с официалните препоръки.

Поради рисковете, свързани с употребата на Ексклоза, неговото приложение е ограничено до пациенти, които имат показания за лечение, посочени в точка 4.1, и

-които имат първоначално нормален брой левкоцити (брой левкоцити ≥ 3500/mm³ (3,5 х 10⁹/l) и АБН ≥ 2000/mm³ (2,0 х 10⁹/l) и

-при които може да се извършва редовно проследяване на броя на левкоцитите и АБН всяка седмица през първите 18 седмици, а след това поне на всеки 4 седмици.

Наблюдението трябва да продължи по време на лечението и 4 седмици след пълното спиране на приема на Ексклоза.

Ексклоза трябва да се прилага под строг медицински контрол в съответствие с официалните препоръки.

Преди започване на лечението с клозапин на пациентите трябва да се направи кръвен тест (вж. "агранулоцитоза”), да се снеме анамнеза и да се проведе физикален преглед. Пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване или абнормни сърдечни показатели, установени при физикалния преглед трябва да бъдат насочени към специалист за допълнителни изследвания, които могат да включват ЕКГ и пациентите трябва да бъдат лекувани, само ако очакваните ползи явно превишават рисковете (вж. точка 4.3). Лекуващият лекар трябва да обмисли извършването на ЕКГ преди лечението.

Мониториране на броя левкоцити и абсолютния брой неутрофили (АБН)

Броят левкоцити и диференциалната кръвна картина трябва да се следят в рамките на 10 дни преди започване на лечение с Ексклоза, за да се гарантира, че само пациенти с нормален брой левкоцити (брой левкоцити ≥ 3500/mm³ (3,5 х 10⁹/l) и АБН ≥ 2000/mm³ (2,0 х 10⁹/l) ще получат лекарството. След започване на лечението с Ексклоза всяка седмица през първите 18 седмици, а след това поне на всеки четири седмици, трябва да се извършва редовно изследване и мониториране на броят на левкоцитите и АБН.

Мониторирането трябва да продължи през целия курс на лечението и 4 седмици след пълното спиране на приема на Ексклоза или до възстановяване на хематологичните показатели (вж. по- долу „Намален брой левкоцити/АБН“).

Нисък брой левкоцити/АБН

Ако по време на лечение с Ексклоза настъпи понижение на броя левкоцитимежду 3500/mm³ (3,5 х 10⁹/l) и 3000/mm³ (3,0 х 10⁹/l) или на АБН между 2000/mm³ (2,0 х 10^,?/l) и 1500/mm³ (1,5 х 10⁹/l), следва да се извършват кръвни изследвания най-малко два пъти седмично, докато броят на левкоцити и АБН на пациента се стабилизират съответно в границите 3000-3500/mm³ (3,0-3,5 х 10⁹/l) и 1500-2000/mm³ (1,5-2,0 х 10⁹/l) или над тях.

Приемът на Ексклоза трябва незабавно да се прекъсне по време на лечението, ако броят левкоцити е под 3000/mm³ (3,0 х 10⁹/l) или АБН е под 1500/mm³ (1,5 х 10⁹/l). Броят левкоцитии диференциалната кръвна картина след това трябва да бъдат изследвани ежедневно и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани за грипоподобни симптоми или други симптоми, предполагащи инфекция. Препоръчва се потвърждение на стойностите на хематологичните показатели чрез провеждане на две кръвни изследвания в два последователни дни. Въпреки това приемът на Ексклоза трябва да се спре след първата кръвна картина.

След спиране на лечението с Ексклоза се изисква оценка на хематологичните показатели до настъпване на тяхното възстановяване.

Таблица 1

Ако след спирането на Ексклоза броят лвкоцити продължи да намалява под2000/mm³(2,0 х 10⁹/l) или АБН достигне стойности под1000/mm³(1,0 х 10⁹/l), лечението на това състояние трябва да се ръководи от опитен хематолог.

Прекъсване на лечението поради хематологични причини

Пациентите, при които лечението с Ексклоза е било прекъсвано поради нисък брой на левкоцитите или на АБН (виж по-горе) не трябва да приемат повторно Ексклоза.

Препоръчва се лекарите, предписващи лекарството да пазят досие с резултатите от кръвните изследвания на всички пациенти и да предприемат необходимите мерки за предпазване на тези пациенти случайно да получат лекарството в бъдеще.

Прекъсване на лечението поради други причини

Пациентите, които са получавали Ексклоза в продължение на повече от 18 седмици и лечението им е било прекъснато за повече от 3 дни, но по-малко от 4 седмици, трябва да следят броя на левкоцитите и АБН ежеседмично за още 6 седмици. Ако хематологичните показатели са нормални мониторирането може да се извършва отново на интервали не по-дълги от 4 седмици. Ако лечението с Ексклоза е било прекъснато за 4 или повече седмици е необходимо ежеседмично мониториране през следващите 18 седмици от лечението и дозата трябва да бъде повторно титрирана (вж. точка 4.2).

Други предпазни мерки

Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат.

Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, лактазен дефицит на Lapp или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Еозинофилия

В случай на еозинофилия се препоръчва спиране на Ексклоза, ако броят на еозинофилите се повиши над 3000/mm³ (3,0 х 10⁹/l), лечението трябва да бъде подновено само след като броят на еозинофилите спадне под 1000/mm³ (1,0 х 10⁹/l).

Тромбоцитопения

В случай на тромбоцитопения се препоръчва спиране на лечението с Ексклоза, ако броят на тромбоцитите спадне под 50 000/mm³ (50 х 10⁹/l).

Сърдечно-съдови нарушения

По време на лечението с Ексклоза може да възникне ортостатична хипотония със или без синкоп. В редки случаи колапсът може да бъде тежък и съпроводен от спиране на сърдечната дейност и/или дишането. По-вероятно е такива реакции да възникнат при едновременна употреба с бензодиазепин или друг психотропен агент (вж. точка 4.5) и по време на първоначалното титриране във връзка с бързо повишаване на дозата. В много редки случаи те могат да възникнат още след първата доза. Затова пациентите, които започват лечение с Ексклоза изискват внимателно медицинско наблюдение. При пациенти с болест на Паркинсон е необходимо мониториране на кръвното налягане в изправено и легнало положение през първите седмици от лечението.

Анализът на базите данни за безопасността показва, че приложението на клозапин е свързано с повишен риск от миокардит, особено по време, но не се ограничава до, първите два месеца от лечението. Някои от случаите на миокардит са били с летален изход. Съобщават се също случаи на перикардит/перикарден излив и кардиомиопатия във връзка с употреба на клозапин. Сред тези доклади има и случаи на фатален изход. Миокардит или кардиомиопатия трябва да се очаква при пациенти, които изпитват персистираща тахикардия в състояние на покой, особено през първите 2 месеца от лечението и/или палпитации, аритмии, болки в гърдите, както и други признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (напр. необяснима умора, диспнея, тахипнея) или симптоми, подобни на тези при инфаркт на миокарда. Други симптоми, които могат да присъстват в допълнение към горепосочените са грипоподобнитe симптоми. При съмнение за миокардит или кардиомиопатия лечението с Ексклоза трябва веднага да се прекрати и пациента да бъде насочен към кардиолог.

При пациенти, при които е диагностицирана кардиомиопатия по време на лечението с Ексклоза, има вероятност да се развие инсуфициенция на митралната клапа. Митрална клапна инсуфициенция е докладвана в случаи на кардиомиопатия, свързани с лечението с клозапин. Тези случаи на митрална клапна инсуфициенция са отчетени като лека или умерена митрална регургитация при провеждане на двумерна ехокардиография (2DEcho) (вж. точка 4,8).

Пациентите с миокардит или кардиомиопатия, причинени от клозапин не трябва да приемат повторно Ексклоза.

Инфаркт на миокарда

В допълнение, има докладвани постмаркетингови съобщения за инфаркт на миокарда, включително фатални случаи. Поради сериозно предшестващо сърдечно заболяване и приемливи алтернативни причини в по-голямата част от тези случаи оценката на причинно следствената връзка е била трудна.

Удължаване на ОТ интервала

Подобно на останалите антипсихотици се препоръчва повишено внимание при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване или фамилна анамнеза за удължаване наQTинтервала.

Подобно на останалите антипсихотици се препоръчва повишено внимание при приложение на клозапин с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTc интервала.

Цереброваскуларни нежелани събития

При рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания на пациенти с деменция, лекувани с някои атипични антипсихотици, се наблюдава се приблизително трикратно повишение на риска от церебро-васкуларни нежелани събития. Механизмът за този повишен риск не е известен. Повишен риск не може да се изключи за други антипсихотици или други популации пациенти. Клозапин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.

Риск от тромбоемболизъм

Тъй като приложението на клозапин може да бъде асоциирано с тромбоемболизъм, трябва да се избягва обездвижването на пациентите. Докладвани са случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при лечение с антипсихотици. Тъй като при пациентите, лекувани с антипсихотици, често са налице придобити рискови фактори за ВТЕ, всички възможни рискови фактори за ВТЕ трябва да бъдат идентифицирани преди и по време на лечението с Ексклоза и да бъдат предприети превантивни мерки.

Гърчове

Пациентите с анамнеза за епилепсия трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението с Ексклоза, тъй като има съобщения за дозозависими гърчове. В такива случаи дозата трябва да се намали (вж. точка 4.2) и, ако е необходимо, да се започне антиконвулсивно лечение.

Антихолинергичен ефект

Ексклоза оказва антихолинергично действие, което може да предизвика нежелани лекарствени реакции в целия организъм. Препоръчва се внимателно наблюдение при наличието на уголемяване на простатата и тесноъгьлна глаукома. Вероятно поради неговите антихолинергични свойства клозапин е свързан с различни по степен увреждания на чревната перисталтика, които варират от констипация до чревна непроходимост, задържане на фекални и паралитичен илеус, мегаколон и чревен ннфаркт/исхемия (вж. точка 4.8). Рядко тези случаи са били с фатален изход. Особено внимание е необходимо при пациенти, които получават съпътстващи лекарства, за които е известно, че причиняват констипация (особено тези с антихолинергични свойства, като напр. някои антипсихотици, антидепресанти и антипаркинсонови лекарства), имат анамнеза за заболяване на дебелото черво или за операция в долните етажи на корема, тъй като те могат да усложнят ситуацията. Изключително важно е констипацията да бъде разпозната и активно лекувана.

Повишение на температурата

По време на лечение с Ексклоза пациентите могат да получат преходни повишения на температурата над 38°С, най-често през първите три седмици от лечението. Този фебрилитет обикновено е доброкачествен. В някои случаи той може да е свързан с повишение или намаление на броя на левкоцитите. Пациенти с фебрилитет трябва внимателно да се оценяват, за да се изключи възможността за подлежаща инфекция или развитие на агранулоцитоза. При наличие на висока температура, трябва да се разгледа възможността за невролептичен малнгнен синдром (НМС). Ако диагнозата за МНС бъде потвърдена, приема на Ексклоза трябва незабавно да се преустанови и да се предприемат необходимите мерки за лечение.

Падания

Ексклоза може да причини пристъпи, сънливост, постурална хипотония, двигателна и сензорна нестабилност, което може да доведе до падане и в следствие на това, до фрактури или други наранявания. При пациенти страдащи от заболявания, състояния или приемащи лекарства, които биха могли да изострят тези ефекти, трябва да се направи оценка на риска от падане при започване на антипсихотично лечение и периодично при пациенти на дългосрочна антипсихотична терапия.

Метаболитни промени

Атипичните антипсихотичяи лекарства, включително Ексклоза, са свързани с метаболитни промени, които могат да повишат сърдечно-съдовия/мозъчно-съдовия риск. Тези метаболитни промени могат да включват хипергликемия, дислипадемия и увеличаване на теглото. Атипичните антипсихотични лекарства могат да доведат до някои метаболитни промени, но всяко лекарство в този клас има свой собствен специфичен профил на риска.

Хипергликемия

Рядко са съобщавани случаи на нарушен глюкозен толеранс и/или развитие или влошаване на захарен диабет по време на лечението с клозапин. Все още не е известен механизма за тази възможна асоциация. Много рядко са съобщавани случаи на тежка хипергликемия с кетоацидоза или хиперосмоларна кома при пациенти без анамнеза за хипергликемия, някои от които са били с фатален изход. Данните за проследяването показват, че спирането на приема на клозапин води най-вече до отшумяване на нарушения глюкозен толеранс, а при повторно въвеждане на лекарството до неговото възобновяване. Пациенти с поставена диагноза захарен диабет, които са започнали лечение с атипични антипсихотици трябва да се наблюдават редовно за влошаване на глюкозния контрол. Пациенти с рискови фактори за захарен диабет (напр. затлъстяване, фамилна анамнеза за диабет), които започват лечение с атипични антипсихотици трябва да бъдат подложени на изследване на глюкозата в кръвта на гладно в началото на лечението и периодично по време на лечението. Пациенти, които развиват симптоми на хипергликемия по време на лечението с атипични антипсихотици трябва да бъдат подложени на изследване на глюкозата в кръвта на гладно. В някои случаи, хипергликемията отшумява след преустановяване на лечението с атипични антипсихотици, но при други пациенти се налага започване на антидиабетно лечение, въпреки спиране на лекарството. При пациенти, при които активното лекарствено лечение на хипергликемията е било неуспешно трябва да се обмисли прекратяване на лечението с клозапин.

Дислипидемия

Наблюдавани са нежелани промени в липидните показатели при пациенти, лекувани с атипични антипсихотици, включително и клозапин. Препоръчва се клинично наблюдение, включително изходни и последващи периодични оценки на липидните показатели при пациенти, приемащи клозапин.

Увеличаване на теглото

Увеличаване на теглото е наблюдавано при употреба на атипични антипсихотични лекарства, включително клозапин. Препоръчва се клинично наблюдение на теглото.

Рибаунд, ефекти на отнемане

Съобщават се остри реакции на отнемане след рязко прекъсване на приема на клозапин, поради което се препоръчва постепенното му спиране. Ако е необходимо внезапно спиране (напр. поради левкопения) пациентът трябва да се наблюдава внимателно за повторна поява на психотични симптоми и симптоми, свързани с холинергичен-rebound, като например обилно потене, главоболие, гадене, повръщане и диария.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Пациенти със стабилни предхождащи заболявания могат да получават лечение с Ексклоза, но са необходими редовни изследвания на чернодробната функция. Изследванията на чернодробната функция трябва да се извършват при пациентите, при които по време на лечението с Ексклоза се развиват симптоми на възможно нарушение на чернодробната функция като гадене, повръщане, и/или безапетитие. Ако повишението на стойностите е клинично значимо (повече от 3 пъти над горната референтна граница) или се появят симптоми на жълтеница, лечението с Ексклоза трябва да се прекрати. То може да се възобнови (вж. „Повторно започване на терапия“ в точка 4.2) единствено, ако резултатите от тестовете за чернодробна функция са нормални. В такива случаи чернодробната функция трябва да се проследява внимателно след повторното включване на Ексклоза.

Пациенти на възраст на и над 60 години

Препоръчва се лечението на пациенти на възраст на и над 60 години да започва с по-ниска доза (вж. точка 4.2).

При лечение с Ексклоза може да се развие ортостатична хипотония и има съобщения за случаи на тахикардия, която може да бъде продължителна. Пациентите на възраст 60 години и по- възрастни, особено тези с нарушена сърдечно-съдова функция, могат да бъдат по-податливи на тези ефекти.

Пациентите на възраст 60 години и по-възрастни могат да бъдат особено податливи на антихолинергичните ефекти на Ексклоза, като задръжка на урина и констипация.

Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с деменция

Данните от две големи наблюдателни проучвания показват, че при пациенти в старческа възраст с деменция, които са лекувани с антипсихотици са изложени на незначително по-висок риск от смърт в сравнение с нелекуваните. Няма достатъчно данни, за да се направи твърдо заключение относно точното определяне на степента на риска и причината за повишения риск е неизвестна.

Ексклоза не е одобрен за лечение на свързани с деменцията поведенчески нарушения.

Противопоказания за едновременно приложение

Лекарства, за които е известно, че имат значителен потенциал да потиснат функцията на костния мозък не трябва да се използват заедно с Ексклоза (вж. точка 4.4).

Антипсихотици с удължено освобождаване (които притежават миелосупресивен потенциал) не трябва да се използват едновременно с Ексклоза, тъй като те не могат да бъдат бързо елиминирани от организма в случаите, когато това може да е необходимо, напр. неутропения (вж. точка 4.4).

Алкохол не трябва да се употребява заедно с Ексклоза поради възможно потенциране на седативния ефект.

Предпазни мерки, включително коригиране на дозата

Ексклоза може да засили централните ефекти на лекарствата, потискащи ЦНС, като наркотици, антихистамини и бензодиазепини. Препоръчва се особено внимание при започване на лечение с Ексклоза при пациенти, които приемат бензодиазепин или друго психотропно лекарство. Тези пациенти са с повишен риск от циркулаторен колапс, който в редки случаи може да бъде тежък и да доведе до сърдечен и/или респираторен арест. Не е известно дали сърдечният или респираторният колапс могат да бъдат предотвратени чрез коригиране на дозата.

При едновременно прилагане на лекарства, притежаващи антихолинергичен, хипотензивен или потискащ дишането ефект повишеното внимание е от съществено значение поради възможността от адитивни ефекти.

Благодарение на своите анти-а-адренергични свойства Ексклоза може да намали повишаващия кръвното налягане ефект на норадреналина или на други, предимно α-адренергични лекарствени агенти, както и да противодейства на пресорния ефект на епинефрина.

Едновременното приложение на лекарства, за които е известно, че инхибират активността на някои цитохром Р450 изоензими може да повиши нивата на клозапин и да се наложи намаляване на дозата на клозапин, за да се предотвратят нежеланите лекарствени реакции. Това е по-важно за инхибиторите на CYP1А2, като кофеин (виж по-долу), перазин и селективния инхибитор на обратното захващане на серотонина - флувоксамин. Някои други инхибитори на обратното захващане на серотонина, като напр. флуоксетин, пароксетин и в по-малка степен сертралин са инхибитори на CYP 2D6 и в резултат на това са по-малко вероятни значими фармакокинетични взаимодействия с клозапин. По същия начин фармакокинетични взаимодействия с инхибитори на CYP ЗА4, като азолови антимикотици, циметидин, еритромицин и протеазни инхибитори са малко вероятни, въпреки че такива са съобщавани. Хормоналните контрацептиви (включително комбинации от естроген и прогестерон или прогестерон самостоятелно) са инхибитори на CYP1А2, CYP3A4 и CYP2C19. Следователно започването или прекратяването на приема на хормонални контрацептиви може да изисква корекция на дозата на клозапин според индивидуалната медицинска необходимост. Тъй като плазмената концентрация на клозапин се повишава от приема на кофеин и се понижава с близо 50 % след 5-дневен безкофеинов период, може да се наложат промени в дозата на клозапин при промяна в навика за прием на напитки, съдържащи кофеин. В случай на внезапно спиране на тютюнопушенето плазмената концентрация на клозапин може да се повиши, в резултат на което да нараснат нежеланите реакции.

Съобщени са случаи на взаимодействие между циталопрам и клозапин, което може да повиши риска от нежелани реакции, свързани с клозапин. Естеството на това взаимодействие не е напълно изяснено.

Едновременното приложение на лекарства, за които е известно, че индуцират цитохром Р450 ензимите може да понижи плазмените нива на клозапин, което води до намалена ефикасност. Лекарства, за които е известно, че индуцират активността на цитохром Р450 ензимите, и за които има съобщения за взаимодействия с клозапин включват, напр. карбамазепин (не трябва да се използва едновременно с клозапин, поради миелосупресивен потенциал), фенитоин и рифампицин. Известни индуктори на CYP1А2, като омепразол, могат да доведат до понижаване нивата на клозапин. Потенциалът за понижаване на ефикасността на клозапин трябва да се има предвид, когато се използва в комбинация с тези лекарства.

Други

Едновременната употреба на литий или други ЦНС-активни лекарства може да повиши риска от развитие на невролептичен малигнен синдром (НМС).

Съобщават се случаи на редки, но тежки гърчове, включително поява на гърчове при пациенти без епилепсия и отделни случаи на делир, когато клозапин е прилаган едновременно с валпроева киселина. Тези ефекти вероятно се дължат на фармакодинамично взаимодействие, чийто механизъм не е изяснен.

Необходимо е повишено внимание при пациенти, получаващи съпътстващо лечение с други лекарства, които са или инхибитори, или индуктори на цитохром Р450 изоензимите. До този момент не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с трициклични антидепресанти, фенотиазини и тип IC антиаритмични лекарства, за които е известно, че се свързват с цитохром Р450 2D6.

Както и при другите антипсихотици трябва да се внимава, когато с клозапин се предписват лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала или причиняват електролитен дисбаланс.

Кратко описание на считаните за най-важни лекарствени взаимодействия с клозапин е дадено в Таблица 2 по-долу. Списъкът не е изчерпателен.

Таблица 2:Справка за най-честите лекарствени взаимодействия с Ексклоза

Има само ограничени клинични данни за приложението на клозапин при бременни. Проучванията при животни не показват пряко или косвено вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). На бременни жени трябва да се предписва с повишено внимание.

При новородени, изложени на антипсихотични лекарствени продукти (включително Ексклоза) през третия триместър от бременността съществува риск от нежелани лекарствени реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Съобщени са случаи на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или хранително разстройство. Затова, новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Проучванията при животни показват, че клозапин се екскретира в кърмата и влияе върху кърмачето. Затова майките, които приемат Ексклоза не трябва да кърмят.

Ограничените данни за ефектите на клозапин върху фертилитета при хората са неубедителни. При мъжки и женски плъхове, клозапин не повлиява фертилитета, когато се прилагат до 40 mg/kg, съответстващи на еквивалентна доза от 6,4 mg/kg при хората или приблизително една трета от максимално допустимата доза за възрастен човек.

Жени с детероден потенциал

Може да настъпи възстановяване на нормалната менструация в резултат на преминаване от други антипсихотици към Екслоза. Поради това е необходимо да се осигури подходящ контрацептивен метод при жените с детероден потенциал.

Поради способността на Ексклоза да предизвиква седиране и да понижава гърчовия праг трябва да се избягват дейности като шофиране или работа с машини, особено през първите седмици от лечението.

Обобщение на профила, на безопасност

В по-голямата си част профила на нежеланите реакции на клозапин е предсказуем на базата на фармакологичните му свойства. Важно изключение е неговата склонност да причинява агранулоцитоза (вж. точка 4.4). Поради този риск, неговата употреба се ограничава до случаи на резистентна на лечение шизофрения и психози, настъпили в хода на болестта на Паркинсон, когато стандартното лечение е било неефективно. Докато изследването на кръвната картина е съществена част от грижата за пациентите, приемащи клозапин, лекарят трябва да се запознае с други редки, но сериозни нежелани реакции, които могат да се диагностицират в ранен стадий само чрез внимателно наблюдение и разпитване на пациента с цел предотвратяване на заболеваемост и смъртност.

Най-сериозните нежелани реакции при клозапин са агранулоцитоза, гърчове, сърдечно-съдови ефекти и втрисане. Най-честите странични ефекти са сънливост/седация, замаяност, тахикардия, констипация и хиперсаливация.

Данните от клиничните изпитвания показват вариращ процент на пациенти, лекувани с клозапин, които са прекъснали клиничните изпитвания поради нежелано събитие (от 7,1% до 15,6%), като са включени само тези, които логично могат да се свържат с клозапин. По-честите събития, смятани за причина за прекъсване участието в изпитванията са били левкопения, сънливост, замаяност (изключвайки вертиго) и психотично разстройство.

Кръв и лимфна система

Развитие на гранулоцитопения и агранулоцитоза е риск, присъщ за лечението с Ексклоза. Въпреки че обикновено е обратима при прекъсване на лечението, агранулоцитозата може да доведе до сепсис и да се окаже фатална. Поради необходимостта от незабавно спиране на лекарството, за да се предотврати развитието на животозастрашаваща агранулоцитоза, мониторирането на броя на левкоцитите е задължително (вж. точка 4.4). Таблица 3 по-долу обобщава изчислената честота на агранулоцитоза за всеки период от лечението с клозапин.

Таблица 3: Изчислена честота на агранулоцитоза

'По данни на доживотния регистър на UK Clozapine Patient Monitoring Service между 1989 г. и 2001 г. ²Пациенто-време е сумата от отделните времеви единици, през които пациентите от регистъра са получавали клозапин преди да развият агранулоцитоза. Например 100 000 пациенто-седмици могат да се наблюдават при 1000 пациенти, които са били в регистъра за 100 седмици (100*1000 = 100 000) или при 200 пациенти, които са били в регистъра в продължение на 500 седмици (200*500 = 100 000) преди да развият агранулоцитоза.

Кумулативната честота на агранулоцитозата по данни на доживотния регистър UK Clozapine Patient Monitoring Service (0-11,6 години между 1989 г. и 2001 г.) е 0,78 %. Повечето от случаите (приблизително 70 %) възникват през първите 18 седмици от лечението.

Нарушения на метаболизма и храненето

Рядко са съобщавани случаи на нарушен глюкозен толеранс и/или развитие или влошаване на захарен диабет по време на лечението с клозапин. В много редки случаи се съобщава за тежка хипергликемия, понякога водеща до кетоацидоза/хиперосмоларна кома, при пациенти на лечение с клозапин без предхождаща анамнеза за хипергликемия. При повечето пациенти след спиране приема на клозапин нивата на глюкозата се нормализират, като в някои случаи хипергликемията се появява отново след възобновяване на лечението. Въпреки че повечето пациенти са имали рискови фактори за неинсулин-зависим захарен диабет, случаи на хипергликемия са съобщени и при пациенти без известни рискови фактори (вж. точка 4.4).

Нарушения на нервната система

Най-честите наблюдавани нежелани реакции включват сънливост/седиране и замаяност.

Клозапин може да предизвика ЕЕГ промени, включително появата на комплекси на зъбци и вълни. Той понижава гърчовия праг в зависимост от дозата и може да предизвика миоклонични или генерализирани гърчове. По-вероятно е тези симптоми да възникнат при бързо повишаване на дозата и при пациенти с предхождаща епилепсия. В такива случаи дозата трябва да се намали и, ако е необходимо, да се започне антиконвулсивно лечение. Карбамазепин трябва да се избягва поради потенциала си да потиска функцията на костния мозък и, както при другите антиконвулсанти, трябва да се вземе предвид възможността за фармакокинетични взаимодействия. В редки случаи пациентите, лекувани с клозапин може да изпаднат в делир.

Много рядко е наблюдавана късна дискинезия при пациенти, приемащи клозапин, които са били лекувани с други антипсихотични средства. Пациентите, при които се е развила късна дискинезия при лечението с други антипсихотици са се подобрили от приема на клозапин.

Сърдечни нарушения

Възможна е появата на тахикардия и постурална хипотония със или без синкоп, особено в първите седмици на лечението. Честотата и тежестта на хипотонията се влияят от скоростта и стъпката на титриране на дозата. Съобщават се случаи на циркулаторен колапс в резултат на тежка хипотония, по-специално свързани с агресивно титриране на дозата, с възможни тежки последици от сърдечен или белодробен арест при лечение с клозапин.

При малка част от пациентите, лекувани с клозапин се регистрират ЕКГ промени, сходни с тези, наблюдавани при други антипсихотични лекарства, включително депресия на ST сегмента и изравняване или инверсия на Т вълните, които се нормализират след спиране приема на Екслоза. Клиничната значимост на тези промени е неясна. Въпреки това, такива аномалии са наблюдавани при пациенти с миокардит, поради което трябва да бъдат взети под внимание.

Съобщават се отделни случаи на сърдечна аритмия, перикардит/перикарден излив и миокардит, някои от които са били с фатален изход. Повечето случаи на миокардит възникват през първите 2 месеца от започване на лечението с клозапин. Кардиомиопатия обикновено се появява по- късно в хода на лечението.

Има съобщения за еозинофилия при някои случаи на миокардит (около 14 %) и перикардит/перикарден излив, като не е известно дали еозинофилията е надежден предиктор за кардит.

Признаците и симптомите на миокардит или кардиомиопатия включват персистираща тахикардия в покой, палпитации, аритмия, болки в гърдите и други признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (напр. необяснима умора, диспнея, тахипнея) или симптоми, които наподобяват миокарден инфаркт. Други симптоми, които могат да присъстват в допълнение към горепосочените са грипоподобните симптоми.

Известни са случаи на внезапна, необяснима смърт сред пациентите с психични заболявания, които приемат конвенционални антипсихотични лекарства, но също така и сред нелекуваните. Такива смъртни случаи се съобщават много рядко при пациенти, приемащи клозапин.

Съдови нарушения

Съобщават се редки случаи на тромбоемболизъм.

Дихателна система

Много рядко се появява потискане или спиране на дишането, с или без циркулаторен колапс (вж. точки 4.4 и 4.5).

Гастро-интестинален тракт

Много често се наблюдават запек и хиперсаливация, а гадене и повръщане- често. Много рядко може да се развие илеус (вж. точка 4.4). Рядко лечението с ЕКСКЛОЗА може да бъде свързано с дисфагия. Аспирация на приетата храна може да настъпи при пациенти с дисфагия или вследствие на остро предозиране.

Хепато-билиарни нарушения

Възможно е да се появи преходно, безсимптомно повишение на чернодробните ензими и рядко хепатит и холестатична жълтеница. В много редки случаи се съобщава за фулминантна чернодробна некроза. При развитие на жълтеница приема на клозапин трябва да бъде преустановен (вж. точка 4.4). В редки случаи се съобщава за остър панкреатит.

Бъбречни нарушения

Съобщават се изолирани случаи на остър интерстициален нефрит при лечение с клозапин.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Получени са много редки съобщения за приапизъм.

Общи нарушения

Съобщават се случаи на невролептичен малигнен синдром (НМС) при пациенти, приемащи клозапин самостоятелно или в комбинация с литий, или други ЦНС-активни лекарства.

Съобщават се остри реакции на отнемане (вж. точка 4.4).

Табличен списък иа нежеланите реакции

В таблицата по-долу (Таблица 4) са обобщени нежеланите реакции, докладвани в спонтанни съобщения и по време на клинични проучвания.

Таблица 4: Изчислени честоти на възникващи при лечението нежелани реакции от спонтанни съобщения и доклади от клинични изпитвания.

Нежеланите лекарствени реакции са групирани според честота при прилагането на следната класификация: Много чести (≥ 1/10), Чести (≥ 1/100 до < 1/10), Нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), Много редки (< 1/10 000), С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

* Нежелани лекарствени реакции, получени от пост-маркетингов опит чрез спонтанни съобщения и литературни данни,

**Тези нежелани лекарствени реакции понякога са били фатални.

Наблюдавани са много редки случаи на камерна тахикардия и удължаване на QT интервала, които могат да бъдат свързани с Torsades De Pointes, въпреки че няма убедителна причинно- следствена връзка с употребата на това лекарство.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg

В случаите на остро преднамерено или случайно предозиране с клозапин, за които е налице информация за изхода, смъртността към момента е около 12 %. Повечето от фаталните случаи са свързани със сърдечна недостатъчност или пневмония, причинена от аспирация и възникват при дози над 2000 mg. Има съобщения за пациенти, които се възстановяват от предозиране с над 10 000 mg. Все пак, при малък брой възрастни лица, предимно тези, които преди това не са получавали клозапин, приемането на дози по-ниски от 400 mg е довело до животозастрашаващи коматозни състояния, а в един случай до смърт. При малки деца приемането на 50 до 200 mg води до силно седиране или кома, която не е летална.

Признаци и симптоми

Сънливост, летаргия, арефлексия, кома, объркване, халюцинации, ажитираност, делир, екстрапирамидни симптоми, хиперрефлексия, гърчове; хиперсаливация, мидриаза, замъглено зрение, термолабилност; хипотония, колапс, тахикардия, сърдечни аритмии, аспирационна пневмония, диспнея, потискане на дишането или дихателна недостатъчност.

Лечение

Няма специфични антидоти на клозапин.

Стомашен лаваж и/или приложение на медицински въглен в рамките на първите 6 часа след поглъщането на лекарството. Малко вероятно е перитонеалната диализа и хемодиализата да бъдат ефективни. Симптоматично лечение при непрекъснато мониториране на сърдечната дейност, дишането, електролитите и алкално-киселинното равновесие. Трябва да се избягва употребата на епинефрин при лечението на хипотония поради възможността за "обратен епинефринов" ефект.

Необходимо е внимателно медицинско наблюдение в продължение на най-малко 5 дни, поради възможността за късни реакции.