Reblozyl 75 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Reblozyl 75 mg
Reblozyl е показан при възрастни за лечението на трансфузионно зависима анемия поради много нискорискови, нискорискови и среднорискови миелодиспластични синдроми (МДС) (вж. точка 5.1).
Reblozyl е показан при възрастни за лечението на анемия, свързана с трансфузионно зависима и трансфузионно независима бета-таласемия (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания.
Дозировка
Преди всяко приложение на Reblozyl трябва да се оценява нивото на хемоглобина (Hb) на пациентите. В случай на трансфузия на еритроцитен концентрат (RBC), направена преди прилагането на дозата, за целите на дозирането трябва да се има предвид нивото на Hb преди трансфузията.
Препоръчителната начална доза Reblozyl е 1 mg/kg, прилагана веднъж на всеки
3 седмици.
-
Миелодиспластични синдроми
Диапазонът на препоръчителната желана концентрация на Hb е между 10 g/dl и 12 g/dl. Увеличаването на дозата при недостатъчен отговор е представено по-долу.
Таблица 1: Увеличаване на дозата при недостатъчен отговор
Доза от 1 mg/kg Увеличаване на дозата Ако след поне 2 последователни дози от 1 mg/kgпациентът:≥ 10 g/dl и повишението на Hb е < 1 g/dl Доза 1,33 mg/kg Увеличаване на дозата Ако след поне 2 последователни дози от 1,33 mg/kg пациентът:≥ 10 g/dl и повишението на Hb е < 1 g/dl -
не е без трансфузии на RBC или
-
не достигне концентрация на Hb
-
Дозата трябва да се увеличи до 1,33 mg/kg
-
не е без трансфузии на RBC или
-
не достигне концентрация на Hb
-
Дозата трябва да се увеличи до 1,75 mg/kg
Увеличаването на дозата не трябва да става на интервал, по-малък от 6 седмици
(2 приложения), и не трябва да се надвишава максималната доза 1,75 mg/kg на всеки
3 седмици. Дозата не трябва да се увеличава незабавно след отлагане на дозата.
При пациенти с ниво на Hb > 9 g/dl преди приложението на дозата и все още непостигнали независимост от трансфузия, по преценка на лекаря може да се наложи увеличаване на дозата; рискът от повишаване на Hb над целевия праг при съпътстваща трансфузия не може да се изключи.
При загуба на отговор (т.е. независимост от трансфузия) при пациента, дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво (вж. Таблица 2).
-
-
Трансфузионно зависима β-таласемия
При пациенти, които не постигат отговор, дефиниран като намаляване на нуждата от трансфузии на RBC поне с една трета след ≥ 2 последователни дози (6 седмици), при началната доза 1 mg/kg, дозата трябва да се увеличи до 1,25 mg/kg. Дозата не трябва да се увеличава над максималната доза 1,25 mg/kg на всеки 3 седмици.
Ако пациентът загуби отговор (ако нуждата от трансфузии на RBC се повиши отново след първоначалния отговор), дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво (вж.
Таблица 3).
-
Трансфузионно независима β-таласемия
При пациенти, които не постигат или не поддържат отговор, дефиниран като увеличение от изходното ниво на Hb с ≥ 1 g/dl спрямо изходното ниво преди приложението след ≥ 2 последователни дози (6 седмици) при същото дозово ниво (при отсъствие на трансфузии, т.е. поне 3 седмици след последната трансфузия), дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво (вж. Таблица 3). Не трябва да се превишава максималната доза 1,25 mg/kg на всеки 3 седмици.
Увеличаване до следващото дозово ниво
Увеличаването до следващото дозово ниво въз основа на настоящата доза е дадено по-долу.
Таблица 2: Увеличаване до следващото дозово ниво при МДС
Настояща доза Увеличена доза 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1,75 mg/kg Таблица 3: Увеличаване до следващото дозово ниво при β-таласемия
Настояща доза Увеличена доза 0,6 mg/kg* 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg * Приложимо само при трансфузионно независима β-таласемия.
Намаляване на дозата и отлагане на дозата
В случай на повишаване на Hb > 2 g/dl в рамките на 3 седмици при отсъствието на трансфузия в сравнение със стойността на Hb при предишната доза, дозата на Reblozyl трябва да се намали с едно дозово ниво.
Ако Hb е ≥ 12 g/dl при отсъствието на трансфузия в рамките на поне 3 седмици, дозата трябва да се отложи, докато Hb стане ≤ 11 g/dl. Ако има също така съпътстващо бързо повишаване на Hb спрямо стойността на Hb при предишната доза (> 2 g/dl в рамките на 3 седмици при отсъствието на трансфузия), трябва да се обмисли намаляване на дозата с една стъпка след отлагането на дозата.
Дозата не трябва да се намалява под 0,8 mg/kg (при МДС или трансфузионно зависима β-таласемия) и под 0,6 mg/kg (при трансфузионно независима β-таласемия).
По-долу са дадени намалените дози по време на лечение с луспатерцепт.
Таблица 4: Намалена доза при МДС
Настояща доза Намалена доза 1,75 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg Таблица 5: Намалена доза при β-таласемия
Настояща доза Намалена доза 1,25 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 0,6 mg/kg* * Приложимо само при трансфузионно независима β-таласемия.
Промяна на дозата поради нежелани реакции
Указания за прекъсване или намаляване на дозата при нежелани реакции, свързани с лечението с луспатерцепт, са дадени в Таблица 6.
Таблица 6: Указания за промяна на дозата
Свързани с лечението нежелани реакции* Указания по отношение на дозата Нежелани реакции степен 2 (вж. точка 4.8), включително хипертония степен 2 (вж. точка 4.4 и 4.8) -
Прекъснете лечението
-
Подновете с предишната доза при подобряване на нежеланата реакция или връщане до изходното ниво
Свързани с лечението нежелани реакции* Указания по отношение на дозата Хипертония степен ≥ 3 (вж. точка 4.4 и 4.8) Други персистиращи нежелани реакции степен ≥ 3 (вж. точка 4.8) Екстрамедуларни хематопоетични (EMХ) образувания, причиняващи сериозни усложнения (вж. точка 4.4 и 4.8) -
Прекъснете лечението
-
Подновете с намалената доза след овладяване на кръвното налягане според насоките за намаляване на дозата
-
Прекъснете лечението
-
Подновете с предишната доза или с намалена доза при подобряване на нежеланата реакция или връщане към изходното ниво според насоките за намаляване на дозата
-
Спрете лечението
* степен 1: лека; степен 2: умерена; степен 3: тежка; и степен 4: животозастрашаваща.
Пропуснати дози
В случай на пропуснато или отложено планирано прилагане на лечението, на пациента трябва да се приложи Reblozyl възможно най-скоро и прилагането на дозата да продължи, както е предписано, с поне 3 седмици между дозите.
Пациенти, при които се наблюдава загуба на отговор
Ако при пациентите се наблюдава загуба на отговор на Reblozyl, трябва да се оценят причинните фактори (напр. епизод на кървене). Ако се изключат типичните причини за загуба на хематологичен отговор, трябва да се обмисли увеличаване на дозата, както е описано по-горе за лечението на съответното показание (вж. Таблица 2 и Таблица 3).
Преустановяване
Приложението на Reblozyl трябва да се преустанови, ако нуждата от трансфузии при пациентите не намалее (при пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия), или Hb не се повиши спрямо изходното ниво в отсъствие на трансфузии (при пациенти с трансфузионно независима β-таласемия) или нуждата от трансфузии не намалее, включително без увеличение от изходното ниво на Hb (за пациенти с МДС) след
9-седмично лечение (3 дози) при максималното дозово ниво, ако не са открити алтернативни обяснения за липса на отговор (напр. кървене, операция, други съпътстващи заболявания) или ако в даден момент възникне неприемлива токсичност.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на началната доза Reblozyl (вж. точка 5.2). Данните за пациенти с β-таласемия на възраст ≥ 60 години са ограничени.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти с общ билирубин
(BIL) > горната граница на нормата (ГГН) и/или аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) < 3 × ГГН (вж. точка 5.2).
Не може да се направи конкретна препоръка за дозата при пациенти с ALT или AST
≥ 3 × ГГН или с чернодробно увреждане според общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) степен ≥ 3 поради липса на данни (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (изчислена индивидуална скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 30 до 89 ml/min).
Не може да се направи конкретна препоръка за дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане (индивидуална eGFR< 30 ml/min) поради липса на клинични данни (вж. точка 5.2). При пациентите с бъбречно увреждане на изходното ниво се наблюдава по-висока експозиция (вж. точка 5.2). Ето защо тези пациенти трябва да се проследяват внимателно за нежелани реакции и корекцията на дозата трябва съответно да се контролира (вж. Таблица 6).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Reblozyl в педиатричната популация за показанието миелодиспластични синдроми или в педиатричната популация под 6-годишна възраст за β-таласемия. Безопасността и ефикасността на Reblozyl при педиатрични пациенти на възраст от 6 години до под 18 години все още не са установена при β-таласемия. За неклинични данни вижте точка 5.3.
Начин на приложение
За подкожно приложение.
След реконституиране Reblozyl трябва да се инжектира подкожно в горната част на ръката, бедрото или корема. Точният общ обем за прилагане от реконституирания разтвор, необходим за пациента, трябва да се изчисли и бавно да се изтегли от еднодозовия(те) флакон(и) в спринцовка.
Препоръчителният максимален обем от лекарствения продукт за всяко място на инжектиране е 1,2 ml. Ако се изисква повече от 1,2 ml, общият обем трябва да се раздели на отделни инжекции с подобен обем и да се приложи на отделни места, като се използва същото анатомично място, но от другата страна на тялото.
Ако са необходими няколко инжекции, за всяка подкожна инжекция трябва да се използват нова спринцовка и нова игла. Не трябва да се прилага повече от една доза от флакон.
Ако разтворът Reblozyl е бил оставен в хладилник след реконституиране, той трябва да се извади от хладилника 15-30 минути преди инжектирането, за да достигне стайна температура. Това ще направи инжекцията по-малко неприятна.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Тромбоемболични събития
При пациенти с β-таласемия, тромбоемболични събития (ТЕС) са съобщени при 3,6% (8/223) от пациентите, лекувани с луспатерцепт в двойносляпата фаза на основното проучване при трансфузионно зависими пациенти и при 0,7% (1/134) от пациентите по време на откритата фаза на основното проучване при трансфузионно независими пациенти. Съобщените ТЕС включват дълбока венозна тромбоза (ДВТ), портална венозна тромбоза, белодробен емболизъм, исхемичен инсулт и повърхностен тромбофлебит (вж. точка 4.8). Всички пациенти с TEС са спленектомирани и имат поне още един рисков фактор за развитие на ТЕС (например анамнеза за тромбоцитоза или съпътстваща употреба на хормонозаместителна терапия). Възникването на TEС не е взаимосвързано с повишени нива на Hb. Потенциалната полза от лечението с луспатерцепт трябва да се прецени спрямо потенциалния риск от ТЕС при пациенти с β-таласемия със спленектомия и други рискови фактори за развитие на TEС. Тромбопрофилактика според настоящите клинични указания трябва да се има предвид при по-високорискови пациенти с β-таласемия.
При пациенти с МДС ТЕС се съобщават при 3,9% (13/335) от пациентите, лекувани с луспатерцепт. Съобщаваните ТЕС включват мозъчна исхемия и мозъчносъдов инцидент при 1,2% (4/335) от пациентите. Всички ТЕС възникват при пациенти със значителни рискови фактори (предсърдно мъждене, инсулт или сърдечна недостатъчност и периферно съдово заболяване) и не са взаимосвързани с повишени нива на Hb, на тромбоцитите или хипертония.
Екстрамедуларни хематопоетични образувания
При трансфузионно зависими пациенти с β-таласемия екстрамедуларни хематопоетични (EMХ) образувания се наблюдават при 3,2% (10/315) от пациентите, лекувани с луспатерцепт в основното проучване и при дългосрочното проучване за проследяване. Симптоми на компресия на гръбначния мозък поради ЕМХ образувания възникват при 1,9% (6/315) от пациентите, лекувани с луспатерцепт (вж. точка 4.8).
При трансфузионно независими пациенти с β-таласемия екстрамедуларни хематопоетични (EMХ) образувания се наблюдават при 6,3% (6/96) от пациентите, лекувани с луспатерцепт в основното проучване. Компресия на гръбначния мозък поради ЕМХ образувания възниква при 1% (1/96) от пациентите, лекувани с луспатерцепт. По време на отворената част на проучването ЕМХ образувания се наблюдават при още
2 пациенти, което прави общо 8/134 (6%) от пациентите (вж. точка 4.8).
Пациентите с ЕМХ образувания може да получат влошаване, свързано с тях и усложнения по време на лечението. Признаците и симптомите може да са различни в зависимост от анатомичната локализация. Пациентите трябва да се наблюдават при започване на лечението и по време на лечението за симптоми и признаци или усложнения в резултат от ЕМХ образувания и да се лекуват в съответствие с клиничните препоръки. Лечението с луспатерцепт трябва да се прекрати в случай на сериозни усложнения, дължащи се на ЕМХ образувания.
Повишено кръвно налягане
В основните проучвания при МДС и β-таласемия, пациентите, лекувани с луспатерцепт, са имали средно повишение на систолното и диастолното кръвно налягане до 5 mmHg спрямо изходното ниво (вж. точка 4.8).
Повишена честота на хипертония се наблюдава през първите 12 месеца от лечението при пациентите с трансфузионно независима β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (вж. точка 4.8).
Лечението трябва да се започне само, ако кръвното налягане е адекватно контролирано. Кръвното налягане трябва да се измерва преди всяко приложение на луспатерцепт. Може да е необходимо да се коригира или отложи дозата луспатерцепт и пациентите трябва да се лекуват за хипертония според настоящите клинични насоки (вж. Таблица 6 в
точка 4.2). В случай на персистираща хипертония или обостряния на съществуваща хипертония трябва да се преоцени потенциалната полза от лечението с Reblozyl.
Травматична фрактура
При пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия травматични фрактури се наблюдават при 0,4% (1/223) от пациентите, лекувани с луспатерцепт.
При пациенти с трансфузионно независима β-таласемия травматични фрактури се наблюдават при 8,3% (8/96) от пациентите, лекувани с луспатерцепт. Пациентите трябва да бъдат информирани за риска от травматична фрактура.
Помощни вещества
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Съдържание на полисорбат 80 (E433)
Това лекарство съдържа 0,1 mg полисорбат 80 във всеки 25 mg/флакон или 0,3 mg
полисорбат 80 във всеки 75 mg/флакон, които са еквивалентни на 0,2 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани официални клинични проучвания за взаимодействията. Едновременното приложение на хелатообразуватели, свързващи желязото, не повлиява фармакокинетиката на луспатерцепт.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Reblozyl и поне 3 месеца след последната доза. Преди започване на лечение с Reblozyl трябва да се направи тест за бременност при жени с детероден потенциал и да им се предостави карта на пациента.
Бременност
Не трябва да се започва лечение с Reblozyl, ако жената е бременна (вж. точка 4.3). Липсват данни от употребата на Reblozyl при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Reblozyl е противопоказан по време
на бременност (вж. точка 4.3). Ако пациентката забременее, приложението на Reblozyl трябва да се преустанови.
Кърмене
Не е известно дали луспатерцепт или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Луспатерцепт е открит в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3).
Поради неизвестните нежелани реакции на луспатерцепт при новородени/кърмачета трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето по време на терапията с Reblozyl и 3 месеца след последната доза или да се преустанови терапията с Reblozyl, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектът на луспатерцепт върху фертилитета при хора не е известен. Въз основа на находките при животни луспатерцепт може да компрометира женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Reblozyl повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Способността за реагиране при изпълнение на тези задачи може да бъде нарушена поради риск от умора, световъртеж, замаяност или синкоп (вж. точка 4.8). Поради това пациентите трябва да бъдат посъветвани да проявяват повишено внимание, докато разберат има ли някакво влияние върху способността им за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
-
Миелодиспластични синдроми
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с Reblozyl (поне 15% от пациентите), са умора, диария, гадене, астения, замаяност, периферен оток и болка в гърба. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции от ≥ 3-та степен (поне 2% от пациентите) включват събития на хипертония (12,5%), синкоп (3,6%), диспнея (2,7%), умора (2,4%) и тромбоцитопения (2,4%). Най-често съобщаваните сериозни нежелани лекарствени реакции (поне 1% от пациентите) са инфекция на пикочните пътища (1,8%), диспнея (1,5%) и болка в гърба (1,2%).
Астения, умора, гадене, диария, хипертония, диспнея, замаяност и главоболие възникват по-често през първите 3 месеца от лечението.
Преустановяване на лечението поради нежелано събитие е имало при 10,1% от пациентите, лекувани с луспатерцепт. Най-честата причина за преустановяване на лечението в рамото на лечение с луспатерцепт е прогресия на подлежащите МДС.
Отлагане на дозата поради Hb ≥ 12 g/dl преди приложението има при 24,3% от пациентите, лекувани с луспатерцепт.
-
Трансфузионно зависима β-таласемия
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с Reblozyl (поне 15% от пациентите), са главоболие, болка в костите и артралгия. Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция от ≥ 3-та степен e хиперурикемия. Най-сериозните съобщавани нежелани реакции включват тромбоемболични събития – дълбока венозна тромбоза, исхемичен инсулт, портална венозна тромбоза и белодробен емболизъм (вж. точка 4.4).
Болка в костите, астения, умора, замаяност и главоболие се появяват по-често през първите 3 месеца от лечението.
Преустановяване на лечението поради нежелана реакция е имало при 2,6% от пациентите, лекувани с луспатерцепт. Нежеланите реакции, довели до преустановяване на лечението в рамото на лечение с луспатерцепт, са артралгия, болка в гърба, болка в костите и главоболие.
-
Трансфузионно независима β-таласемия
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи Reblozyl (поне 15% от пациентите), са болка в костите, главоболие, артралгия, болка в гърба, прехипертония и хипертония. Най-често съобщаваната реакция степен ≥ 3 и най-сериозната нежелана реакция (поне 2% от пациентите) е травматична фрактура.
Компресия на гръбначния мозък поради ЕМХ образувания възниква при 1% от пациентите.
Болка в костите, болка в гърба, инфекция на горните дихателни пътища, артралгия, главоболие и прехипертония възникват по-често през първите 3 месеца от лечението.
Повечето нежелани лекарствени реакции не са сериозни и не изискват спиране на лечението. Спиране на лечението поради нежелана реакция се налага при 3,1% от пациентите, лекувани с луспатерцепт. Нежелани реакции, водещи до спиране на лечението, са компресия на гръбначния мозък, екстрамедуларна хемопоеза и артралгия.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Най-високата честота за всяка нежелана реакция, която е наблюдавана и съобщена при пациентите в основните проучвания при МДС, β-таласемия и дългосрочното продължение на проучването, е показана в Таблица 7 по-долу. Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и предпочитан термин. Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 7: Нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, лекувани с Reblozyl при МДС и /или β-таласемия в четирите основни проучвания
Системо-органни класове Предпочитан термин Честота (всички категории) за МДС Честота (всички категории) за β-таласемия Инфекции и инфестации бронхит Чести Честиa инфекция на пикочните пътища Много чести Честиa инфекция на дихателните пътища Чести инфекция на горните дихателни пътища Чести Много честиa грип Чести Много чести Нарушения на кръвта и лимфната система екстрамедуларна хемопоезаVI С неизвестна честота VII Чести тромбоцитопения Чести Нарушения на имунната система свръхчувствителност I,VI Чести Чести Системо-органни класове Предпочитан термин Честота (всички категории) за МДС Честота (всички категории) за β-таласемия Нарушения на метаболизма и храненето хиперурикемия Чести Чести дехидратация Чести понижен апетит Чести електролитен дисбалансIX Много чести Психични нарушения безсъние Чести Много честиб тревожност Чести Чести раздразнимост Чести състояние на объркване Чести Нарушения на нервната система замаяност Много чести Много чести главоболие Много чести Много чести мигрена Чести б компресия на гръбначния мозъкVI Чести синкоп/пресинкоп Чести Честиa Нарушения на ухото и лабиринта световъртеж/позиционен световъртеж Чести Честиa Сърдечни нарушения предсърдно мъждене Чести сърдечна недостатъчност Чести Съдови нарушения прехипертония Много чести б хипертонияII,VI Много чести Много чести тахикардия Чести тромбоемболични събития IV,VI Чести Чести Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения кашлица Много чести епистаксис Чести Честиб диспнеяVIII Много чести Чести Стомашно-чревни нарушения коремна болка Чести Много честиб коремен дискомфорт Чести диария Много чести Много честиa гадене Много чести Много чести Нарушения на кожата и подкожната тъкан хиперхидроза Чести Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан болка в гърба Много чести Много чести артралгияVI Чести Много чести болка в коститеVI Чести Много чести миалгия Чести мускулна слабост Чести Нарушения на бъбреците и пикочните пътища протеинурия Честиб албуминурия Честиб бъбречно уврежданеX Чести Системо-органни класове Предпочитан термин Честота (всички категории) за МДС Честота (всички категории) за β-таласемия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение несърдечна гръдна болка Чести грипоподобно заболяване Чести умора Много чести Много честиа астения Много чести Много чести реакции на мястото на инжектиране III,VI Чести Чести периферен оток Много чести Изследвания повишена аланин аминотрансфераза Чести ЧестиV повишена аспартат аминотрансфераза Чести Много честиV повишен билирубин в кръвта Чести Много честиV повишена гама-глутамилтрансфераза Чести Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции травматична фрактураVI Честиб Четирите основни проучвания са ACE-536-MDS-001 (МДС с рефрактерност или непоносимост към ESA), ACE-536-MDS-002 (MDS), ACE-536-B-THAL-001 (трансфузионно зависима β-таласемия) и
ACE-536-B-THAL-002 (трансфузионно независима β-таласемия).
I Свръхчувствителността включва оток на клепачите, свръхчувствителност към лекарството, подуване на лицето, периорбитален оток, оток на лицето, ангиоедем, подуване на устните, лекарствен обрив.
II Хипертония включва есенциална хипертония, хипертония и хипертонична криза.
III Реакциите на мястото на инжектиране включват еритем на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране и обрив на мястото на инжектиране.
IV ТЕС включват дълбока венозна тромбоза, портална венозна тромбоза, исхемичен инсулт и белодробен емболизъм.
V Честотата се основава на лабораторни стойности от всякаква степен.
VI Вижте точка 4.8 „Описание на избрани нежелани реакции“.
VII Съобщава се само в постмаркетингови условия.
VIII Диспнея включва диспнея при усилие за ACE-536-MDS-002.
IX Електролитен дисбаланс включва нарушения на костите, на метаболизма на калция, магнезия и фосфора и нарушения на баланса на електролитите и течностите.
X НЛР включват подобни/групирани термини.
a НЛР, наблюдавани в проучването при трансфузионно зависима β-таласемия ACE-536-B-THAL-001.
б НЛР, наблюдавани в проучването при трансфузионно независима β-таласемия ACE-536-B-THAL-002.
Описание на избрани нежелани реакции
Болка в костите
Болка в костите се съобщава при 2,4% от пациентите с МДС, лекувани с луспатерцепт, като всички събития са степен 1-2.
Болка в костите се съобщава при 19,7% от пациентите с трансфузионно зависима
β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 8,3%), като повечето събития (41/44) са степен 1-2, а 3 събития са степен 3. Едно от 44-те събития е сериозно, а 1 събитие води до преустановяване на лечението. Болката в костите е най-честа през първите 3 месеца (16,6%) в сравнение с месеци 4-6 (3,7%).
Болка в костите се съобщава при 36,5% от пациентите с трансфузионно независима
β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 6,1%), като повечето събития (32/35) са степен 1-2, а 3 събития са степен 3. Никой пациент не преустановява участието си поради болка в костите.
Артралгия
Артралгия се съобщава при 7,2% от пациентите с МДС, лекувани с луспатерцепт, като 0,6% са ≥ степен 3.
Артралгия се съобщава при 19,3% от пациентите с трансфузионно зависима β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 11,9%), и води до преустановяване при 2 пациенти (0,9%).
Артралгия се съобщава при 29,2% от пациентите с трансфузионно независима
β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 14,3%), като повечето събития (26/28) са степен 1-2 и 2 събития са степен 3. Артралгията е довела до преустановяване на лечението при 1 пациент (1%).
Хипертония
Пациентите с МДС и β-таласемия, лекувани с луспатерцепт, са имали средно повишение на систолното и диастолното кръвно налягане до 5 mmHg спрямо изходното ниво, което не е наблюдавано при пациентите, получаващи плацебо.
Събития на хипертония се съобщават при 12,5% от пациентите с МДС, лекувани с луспатерцепт (плацебо 9,2%). Събития на хипертония степен 3 се съобщават при 25/335 пациенти (7,5%), лекувани с луспатерцепт (плацебо 3,9%).
Хипертония се съобщава при 19,8% от пациентите с трансфузионно независима β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 2%). Повечето събития (16/19) са
степен 1-2, като 3 събития са степен 3 (3,1%) при пациентите, лекувани с луспатерцепт (плацебо 0%). При пациентите с трансфузионно независима β-таласемия, лекувани с луспатерцепт, с течение на времето през първите 8-12 месеца се наблюдава повишена честота на хипертония. Вижте точка 4.4.
Хипертония се съобщава при 8,1% от пациентите с трансфузионно независима
β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 2,8%). Вижте точка 4.4. При пациенти, лекувани с луспатерцепт (плацебо 0%), събития от 3-та степен са съобщени при
4 пациенти (1,8%).
Свръхчувствителност
Реакциите на свръхчувствителност включват оток на клепачите, свръхчувствителност към лекарството, подуване на лицето, периорбитален оток, оток на лицето, ангиоедем, подуване на устните, лекарствен обрив.
Реакции на свръхчувствителност се съобщават при 4,6% от пациентите с МДС (плацебо 2,6%) и всички събития са степен 1–2 при пациентите, лекувани с луспатерцепт.
Подуване на лицето възниква при 3,1% от пациентите с трансфузионно независима β-таласемия (плацебо 0%).
Реакции на свръхчувствителност се съобщават при 4,5% от пациентите с трансфузионно зависима β-таласемия, лекувани с луспатерцепт (плацебо 1,8%), като всички събития са степен 1–2. Свръхчувствителността е довела до преустановяване на лечението при
1 пациент (0,4%).
Реакции на мястото на инжектиране
Реакциите на мястото на инжектиране включват еритем, сърбеж, подуване и обрив на мястото на инжектиране.
Реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 3,6% от пациентите с МДС.
Реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 2,2% от пациентите с трансфузионно зависима β-таласемия (плацебо 1,8%), като всички събития са били от 1-ва степен и нито едно не е довело до преустановяване на участието.
Реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 5,2% от пациентите с трансфузионно независима β-таласемия (плацебо 0%), като всички събития са степен 1 и нито едно не е довело до преустановяване на участието.
Тромбоемболични събития (ТЕС)
ТЕС включват дълбока венозна тромбоза, портална венозна тромбоза, исхемичен инсулт и белодробен емболизъм.
ТЕС се съобщават при 3,9% от пациентите с МДС (плацебо 3,9%). Съобщаваните ТЕС включват мозъчна исхемия и мозъчносъдов инцидент при 1,2% от пациентите. Всички ТЕС възникват при пациенти със значителни рискови фактори (предсърдно мъждене, инсулт или сърдечна недостатъчност и периферно съдово заболяване) и не са взаимосвързани с повишени нива на Hb, на тромбоцитите или хипертония. Вижте точка 4.4.
ТЕС възникват при 3,6% от пациентите с трансфузионно зависима β-таласемия, получаващи луспатерцепт (плацебо 0,9%).
ТЕС (повърхностен тромбофлебит) възниква при 0,7% от пациентите в откритата фаза на основното проучване при трансфузионно независима β-таласемия.
Всички ТЕС са докладвани при пациенти, които са били подложени на спленектомия и са имали поне още един рисков фактор. Вижте точка 4.4.
Екстрамедуларни хематопоетични образувания
ЕМХ образувания възникват при 10/315 (3,2%) трансфузионно зависими пациенти с β-таласемия, получаващи луспатерцепт (плацебо 0%). Пет събития са степен 1-2, 4 събития са степен 3, а 1 събитие е степен 4. Трима пациенти спират лечението поради ЕМХ образувания. Вижте точка 4.4.
ЕМХ образувания възникват при 6/96 (6,3%) от трансфузионно независими пациенти с β-таласемия, получаващи луспатерцепт (плацебо 2%). Повечето (5/6) са степен 2 и 1 е
степен 1. Един пациент е преустановил лечението поради ЕМХ образувания. По време на откритата част на проучването ЕМХ образувания се наблюдават при още 2 пациенти, което прави общо 8/134 (6%) от пациентите. Повечето (7/8) са степен 1-2 и могат да се контролират при стандартни клинични условия. При 6/8 пациенти приложението на луспатерцепт е продължило след появата на събитието. Вижте точка 4.4.
ЕМХ образувания може да възникнат и след продължително лечение с луспатерцепт (т.е. след 96 седмици).
Компресия на гръбначния мозък
Компресия на гръбначния мозък поради ЕМХ образувания възниква при 6/315 (1,9%) трансфузионно зависими пациенти с β-таласемия, получаващи луспатерцепт (плацебо 0%). Четирима пациенти прекъсват лечението поради симптоми на компресия на гръбначния мозък степен ≥ 3.
Компресия на гръбначния мозък поради ЕМХ образувания възниква при 1/96 (1%) трансфузионно независими пациенти с β-таласемия с анамнеза за ЕМХ образувания, получаващ луспатерцепт (плацебо 0%). Този пациент спира лечението поради компресия на гръбначния мозък степен 4. Вижте точка 4.4.
Травматична фрактура
Травматична фрактура възниква при 1 пациент (0,4%) с трансфузионно зависима β-таласемия, получаващ луспатерцепт (плацебо 0%).
Травматична фрактура възниква при 8 (8,3%) трансфузионно независими пациенти с β-таласемия, получаващи луспатерцепт (плацебо 2%), като събития степен ≥ 3 се съобщават за 4 пациенти (4,2%), лекувани с луспатерцепт, и за 1 пациент (2%), получаващ плацебо.
Имуногенност
В клинични проучвания при МДС анализът на 395 пациенти с МДС, лекувани с луспатерцепт и оценими за наличие на анти-луспатерцепт антитела, показва, че 36 (9,1%) пациенти с МДС са дали положителна проба за появили се в хода на лечението анти-луспатерцепт антитела, включително 18 (4,6%) пациенти с МДС, които са имали неутрализиращи антитела срещу луспатерцепт.
В клинични проучвания при трансфузионно зависима и трансфузионно независима
β-таласемия анализът на 380 пациенти с β-таласемия, лекувани с луспатерцепт и оценими за наличие на анти-луспатерцепт антитела, показва, че 7 (1,84%) от пациентите са дали положителна проба за появили се в хода на лечението анти-луспатерцепт антитела, включително 5 (1,3%) пациенти, които са имали неутрализиращи антитела срещу луспатерцепт.
Серумната концентрация на луспатерцепт показва тенденция към намаляване в присъствието на анти-луспатерцепт антитела. Не са съобщени тежки системни реакции на свръхчувствителност при пациенти с анти-луспатерцепт антитела. Не е установена връзка между реакциите на свръхчувствителност или реакциите на мястото на инжектиране и наличието на анти-луспатерцепт антитела. Има по-голяма вероятност пациенти с появили се в хода на лечението анти-луспатерцепт антитела да съобщават сериозно появило се в хода на лечението нежелано събитие (69,4% [25/36] при пациентите, положителни за анти-луспатерцепт антитела, спр. 45,7% [164/359] при пациентите, отрицателни за анти-луспатерцепт антитела), или появило се в хода на лечението нежелано събитие степен 3 или 4 (77,8% [28/36] при пациентите, положителни за анти-луспатерцепт антитела, спр. 56,8% [204/359] при пациентите, отрицателни за анти-луспатерцепт антитела) в сравнение с пациентите без анти-луспатерцепт антитела в групата с трансфузионна зависимост и МДС.
Други специални популации
Пациенти с МДС без пръстеновидни сидеробласти (ring sideroblast, RS-)
Има по-голяма вероятност RS- пациентите да получат сериозни нежелани събития, появили се в хода на лечението нежелани събития степен 5, нежелани събития, водещи до преустановяване на лекарството или намаляване на дозата, в сравнение с пациентите с пръстеновидни сидеробласти (RS+). В проучването ACE-536-MDS-002 RS- пациентите имат по-голяма честота на някои нежелани реакции в сравнение с RS+ пациентите и в двете рамена на лечение. Когато се сравняват подгрупите с RS в рамото на луспатерцепт, астения, гадене, повръщане, диспнея, кашлица, тромбоемболични събития, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза и тромбоципотения възникват по-често в RS- подгрупата.
Пациенти с МДС с мутационен статус SF3B1 немутирал
Има по-голяма вероятност пациентите с мутационен статус SF3B1 немутирал да получат появили се в хода на лечението сериозни нежелани събития степен 3 или 4, сериозни нежелани събития, появили се в хода на лечението нежелани събития степен 5, нежелани събития, водещи до преустановяване на лекарството, намаляване на дозата, а също и прекъсване на дозата в сравнение с пациенти с мутационен статус SF3B1 мутирал.
Известните нежелани реакции с честота ≥ 3% по-висока в рамото на луспатерцепт в подгрупата SF3B1 немутирал включват повръщане, диспнея и хипертония.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Reblozyl 75 mg
Фармакотерапевтична група: Антианемични препарати, други антианемични препарати, ATC код: B03XA06.
Механизъм на действие
Луспатерцепт – средство, стимулиращо съзряването на еритроидните клетки, е рекомбинантен фузионен белтък, който свързва избрани лиганди на суперсемейството на трансформиращия растежния фактор-β (TGF-β). Чрез свързване към специфични ендогенни лиганди (например GDF-11, активин B) луспатерцепт инхибира Smad2/3 сигнализацията, което води до еритроидно съзряване чрез разпространение и диференциация на еритроидни прекурсори (нормобласти) в късен стадий в костния мозък, като така се възстановява ефективната еритропоеза. Smad2/3 сигнализацията е неестествено висока при модели на заболяването, характеризиращи се с неефективна еритропоеза, т.е. МДС и β-таласемия, както и в костния мозък на пациенти с МДС.
Соматични мутации при пациенти с МДС
Луспатерцепт показва клинична полза и по-добри резултати спрямо епоетин алфа при множество геномни мутации, които се наблюдават често при МДС с нисък риск, с изключение на мутациите на гена CBL.
Клинична ефикасност и безопасност
-
Миелодиспластични синдроми
Ефикасността и безопасността на луспатерцепт са оценени в многоцентрово, рандомизирано, открито, активно-контролирано фаза 3 проучване COMMANDS (ACE-536-MDS-002), сравняващо луспатерцепт спрямо епоетин алфа при пациенти с
анемия, дължаща се на МДС с много нисък, нисък или среден риск според Ревизираната международна прогностична система за оценка (International Prognostic Scoring System-
Revised, IPSS-R), или с миелодиспластична/миелопролиферативна неоплазия, които имат пръстеновидни сидеробласти и тромбоцитоза (MDS/MPN RS-T) при пациенти, на които не са прилагани ESA (с ендогенни нива на sEPO < 500 U/l), изискващи трансфузии на червени кръвни клетки. За да бъдат допустими, от пациентите се изисква да са получавали от 2 до 6 RBC единици/8 седмици, потвърдени за минимум 8 седмици непосредствено преди рандомизацията. Пациентите с МДС с делеция 5q (del5q) са изключени от проучването.
Пациентите са лекувани в продължение на поне 24 седмици, освен ако даден пациент не получи неприемливи токсичности, не оттегли съгласието си или не отговаря на други критерии за преустановяване на лечението. Лечението продължава след седмица 24 при наличие на клинична полза (определена като намаляване на трансфузията с ≥ 2 pRBC единици/8 седмици в сравнение с изходното ниво) и липса на прогресия на заболяването. На базата на резултатите от тези оценки пациентите или преустановяват лечението и влизат в периода на проследяване след лечението, или продължават открито лечение (с луспатерцепт или епоетин алфа), докато горните критерии продължават да са налице или докато пациентът не получи неприемливи токсичности, оттегли съгласието си или отговаря на други критерии за преустановяване.
Общо 363 пациенти са рандомизирани да получават подкожно луспатерцепт (N = 182) или епоетин алфа (N = 181) в доза съответно 1 mg/kg на всеки 3 седмици или 450 U/kg всяка седмица. Рандомизацията е стратифицирана според нуждата от трансфузии на RBC, RS статуса и нивото на ендогенния серумен еритропоетин (endogenous serum erythropoietin, sEPO) на изходно ниво. Допускат се две повишения на дозовото ниво за луспатерцепт (до 1,33 mg/kg и до 1,75 mg/kg). Дозите се запазват и впоследствие понижават при нежелани реакции, понижават се, ако хемоглобинът се увеличи с ≥ 2 g/dl от предишния цикъл, и се запазват, ако хемоглобинът преди приложение на дозата е
≥ 12 g/dl. Всички пациенти получават най-добра поддържаща грижа (best supportive care, BSC), което включва трансфузии на RBC, прилагане на антибиотична, противовирусна и противогъбична терапия, както и хранителни добавки при необходимост. BSC за това проучване изключва употребата на ESA извън лечението в проучването. Основните характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с МДС в проучване ACE-536-MDS-001 са дадени в Таблица 8.
Таблица 8: Демографски данни и характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с МДС в ACE-536-MDS-002
| Луспатерцепт (N = 182) | Епоетин алфа (N = 181) | |
| Демографски данни | ||
| Възрастa (години) Медиана (мин., макс.) | 74 (46; 93) | 74 (31; 91) |
| Възрастови групи, n (%)≤64 години65-74 години≥ 75 | 27 (14,8)68 (37,4)87 (47,8) | 25 (13,8)66 (36,5)90 (49,7) |
| Пол, n (%) Мъже Жени | 109 (59,9)73 (40,1) | 92 (50,8)89 (49,2) |
| Раса, n (%) Азиатци Чернокожи БелиНе са събрани или съобщени данни | 19 (10,4)2 (1,1)146 (80,2)15 (8,2) | 25 (13,8)0143 (79)13 (7,2) |
| Характеристики на заболяването | ||
| Луспатерцепт (N = 182) | Епоетин алфа (N = 181) | |
| Hb (g/dl), n (%)бМедиана (мин., макс.) | 7,80 (4,7; 9,2) | 7,80 (4,5; 10,2) |
| Време от първоначалната диагноза на МДС (месеци)вМедиана | 7,97 | 5,13 |
| Групи според серумния EPO (U/L), n (%)г≤ 200> 200Медиана на серумния EPO | 145 (79,7)37 (20,3)77,245 | 144 (79,6)37 (20,4)85,370 |
| Серумен феритин (μg/l)Медиана (мин., макс.) | 623,00(12,4; 3170,0) | 650,00(39,4; 6960,5) |
| Нужда от трансфузии на изходно ниво /8 седмицид (pRBC единици), n (%)< 4 единици≥ 4 единици | 118 (64,8)64 (35,2) | 111 (61,3)70 (38,7) |
| Класификация на МДС на СЗО 2016 на изходното ниво, n (%)MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-TЛипсва | 1 (0,5)50 (27,5)2 (1,1)127 (69,8)2 (1,1)0 | 4 (2,2)47 (26,0)6 (3,3)118 (65,2)5 (2,8)1 (0,6) |
| Рискова група според класификацията по IPSS-R, n (%)Много нисък риск Нисък риск Среден риск Друго / липсва | 16 (8,8)130 (71,4)34 (18,7)2 (1,1) | 17 (9,4)133 (73,5)29 (16,0)2 (1,1) |
| Статус по отношение на пръстеновидни сидеробласти (според критериите на СЗО), n (%)RS+ RS-Липсва | 133 (73,1)49 (26,9)0 | 130 (71,8)50 (27,6)1 (0,6) |
| Статус по отношение на мутацията на SF3B1,n (%)Мутирал Немутирал Липсва | 114 (62,6)65 (35,7)3 (1,6) | 101 (55,8)72 (39,8)8 (4,4) |
Hb = хемоглобин; IPSSR = Международна прогнозна система за оценка-ревизирана (International Prognostic Scoring System-Revised); MDS-SLD = МДС с еднолинейна дисплазия; MDS-MLD = МДС с многолинейна дисплазия; MDS-RS-SLD = МДС с пръстеновидни сидеробласти с еднолинейна дисплазия;
MDS-RS-MLD = МДС с пръстеновидни сидеробласти с многолинейна дисплазия; MDS/MPN-RS-
T = миелодиспластични/миелопролиферативни неоплазии с пръстеновидни сидеробласти и тромбоцитоза; RS+ = с пръстеновидни сидеробласти; RS- = без пръстеновидни сидеробласти; SF3B1= сплайсинг фактор 3B на субединица 1A при МДС мутация
a Възрастта се изчислява въз основа на датата на подписване на информираното съгласие.
б След прилагане на правилото 14/3-дни (само стойности на Hb, които са измерени поне 14 дни след трансфузия могат да бъдат използвани, освен ако няма друга трансфузия в рамките на 3 дни след оценката на Hb. Ако има трансфузия в рамките на 3 дни след оценката на Hb, ще бъде използвана тази стойност на Hb, независимо че е < 14 дни след предишната трансфузия) стойността на Hb на изходното ниво (ефикасност) се определя като най-ниската стойност на Hb от централната или местна лаборатория или данните за нивото на Hb преди трансфузията, тоест в рамките на 35-те дни преди първата доза от проучваното лекарство, ако са налични.
в Броят месеци от датата на първоначалната диагноза до датата на информираното съгласие.
г ЕРО на изходно ниво се определя като най-високата стойност на ЕРО в рамките на 35-те дни, предхождащи първата доза на проучваното лекарство.
д Събрани в рамките на 8 седмици преди рандомизацията.
Резултатите за ефикасност са обобщени по-долу.
Таблица 9: Резултати за ефикасност при пациенти с МДС в ACE-536-MDS-002
| Крайна точка | Луспатерцепт (N = 182) | Епоетин алфа (N = 181) |
| Първична крайна точка | ||
| ≥ 1,5 g/dl(Седмици 1-24) | ||
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 110 (60,4) | 63 (34,8) |
| (95% ДИ) | (52,9; 67,6) | (27,9; 42,2) |
| Обща разлика в риска (95% ДИ)a | 25,4 (15,8; 35,0) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 3,1 (2,0; 4,8) | |
| Вторични крайни точки | ||
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 135 (74,2) | 96 (53,0) |
| (95% ДИ) | (67,2; 80,4) | (45,5; 60,5) |
| Обща разлика в риска (95% ДИ)a | 21,5 (12,2; 30,7) | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 2,8 (1,8; 4,5) | |
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 87 (47,8) | 56 (30,9) |
| (95% ДИ) | (40,4; 55,3) | (24,3; 38,2) |
| Обща разлика в риска (95% ДИ)a | 16,3 (7,1; 25,4) | |
| p-стойност | 0,0003 | |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 2,3 (1,4; 3,7) | |
| 163 | 167 | |
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 99 (60,7) | 66 (39,5) |
| (95% ДИ) | (52,8; 68,3) | (32,1; 47,4) |
| Обща разлика в риска (95% ДИ)a | 20,7 (10,8; 30,6) | |
| p-стойност | p < 0,0001c | |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 2,6 (1,6; 4,3) | |
-
RBC-TI за 12 седмици със свързано едновременно средно повишение на Hb от
-
HI-E според IWG ≥ 8 седмици (Седмици 1-24)b
-
RBC-TI for 24 седмици (Седмици 1-24)
-
RBC-TI for ≥ 24 седмици (Седмици 1-48)
Hb = хeмоглобин; RBC = трансфузия на червени кръвни клетки
a На базата на CMH тест, стратифициран според нуждата от трансфузии на RBC на изходно ниво (< 4, ≥ 4
pRBC единици), RS статус (RS+, RS-) и ниво на sEPO (≤ 200, > 200 U/l). Представена е 1-странна p-стойност.
б HI-E = хематологично подобрение – еритроид. Процентът пациенти, отговарящи на критериите за HI-E съгласно критериите на Международната работна група (International Working Group, IWG) от 2006 г., поддържан в продължение на период от 56 поредни дни по време на посочения период на лечение. При пациенти с нужда от трансфузии на RBC на изходното ниво ≥ 4 единици/8 седмици HI-E се определя като намаляване на трансфузиите на RBC с поне 4 единици/8 седмици. При пациенти с нужда от трансфузии на RBC на изходното ниво < 4 единици/8 седмици HI-E се определя като средно повишение на Hb с ≥ 1,5 g/dl за 8 седмици в отсъствието на трансфузии на RBC.
в Номинална p-стойност
Ефектът от лечението с луспатерцепт върху RBC-TI ≥ 12 седмици и повишението на Hb от ≥ 1,5 g/dl е по-голям отколкото при епоетин алфа за всички клинично значими демографски данни и повечето подгрупи на характеристиките на заболяването с изключение на пациенти без пръстеновидни сидеробласти, където ефектът от лечението с луспатерцепт е сравним с епоетин алфа.
-
Миелодиспластични синдроми при пациенти с рефрактерност или с непоносимост към ESA
Ефикасността и безопасността на луспатерцепт са оценени във фаза 3 многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване MEDALIST
(ACE-536-MDS-001) при възрастни пациенти с анемия, изискваща трансфузии на RBC (≥ 2 единици/8 седмици) поради много ниско-, ниско- или среднорисков МДС според IPSS-R, които имат пръстеновидни сидеробласти (≥ 15%). Пациенти с МДС с del5q или
без пръстеновидни сидеробласти (RS-) не са включени в проучването. От пациентите се е изисквало да са получавали предишно лечение с ESA с недостатъчен отговор, да не са подходящи за лечение с ESA (определени като малко вероятно да се повлияят от ESA лечение със серумен еритропоетин (erythropoietin, ЕPО) > 200 U/l) или да имат непоносимост към лечение с ESA.
Пациентите в двете рамена са лекувани в продължение на 24 седмици и след това са продължили лечението, ако са показали клинична полза и липса на прогресия на заболяването. Проучването е разслепено за анализи, когато всички пациенти са получили поне 48-седмично лечение или са преустановили лечението.
Общо 229 пациенти са рандомизирани да получават луспатерцепт 1 mg/kg (N = 153) или плацебо (N = 76) подкожно на всеки 3 седмици. Общо 128 (83,7%) и 68 (89,5%) от пациентите, получаващи съответно луспатерцепт и плацебо, са завършили 24 седмици на лечение. Общо 78 (51%) и 12 (15,8%) от пациентите, получаващи съответно плацебо и луспатерцепт, са завършили 48 седмици на лечение. Позволено е титриране на дозата до 1,75 mg/kg. Дозата може да бъде отложена или намалена в зависимост от нивото на Hb. Всички пациенти са били подходящи да получават най-добра поддържаща грижа (best supportive care, BSC), което включва трансфузии на RBC, хелатообразуватели, свързващи желязото, прилагане на антибиотична, притововирусна и противогъбична терапия, както и хранителни добавки, при необходимост. Основните характеристики на заболяването на изходно ниво при пациенти с МДС в проучване ACE-536-MDS-001 са показани в Таблица 10.
Таблица 10: Демографски данни и характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с МДС с < 5% бласти в костния мозък в проучване
ACE-536-MDS-001
| Луспатерцепт (N = 153) | Плацебо (N = 76) | |
| Демографски данни | ||
| Възрастa (години)медиана (мин., макс.) | 71 (40, 95) | 72 (26, 91) |
| Възрастови групи, n (%)≤ 64 години65-74 години≥ 75 | 29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0) | 16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8) |
| Пол, n (%) Мъже Жени | 94 (61,4)59 (38,6) | 50 (65,8)26 (34,2) |
| Раса, n (%) Чернокожи БелиНе са събрани или съобщени данни Друго | 1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7) | 0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6%)1 (1,3) |
| Характеристики на заболяването | ||
| Групи според серумния EPO (U/l)б, n (%)< 200200 до 500> 500Липсват | 88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7) | 50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0 |
| Серумен феритин (μg/l)медиана (мин., макс.) | 1 089,2(64, 5 968) | 1 122,1(165, 5 849) |
| Рискова група според класификацията по IPSS-R, n (%)Много нисък риск Нисък риск Среден риск Друго | 18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7) | 6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0 |
| Нужда от трансфузии на RBC на изходно ниво/8 седмицив, n (%)≥ 6 единици≥ 6 и < 8 единици≥ 8 и < 12 единици≥ 12 единици< 6 единици≥ 4 и < 6 единици< 4 единици | 66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1) | 33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3) |
| Hbг (g/dl)Медиана (мин., макс.) | 7,6 (6, 10) | 7,6 (5, 9) |
| SF3B1, n (%)Мутирал Немутирал Липсва | 149 (92,2)12 (7,8)0 | 65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3) |
EPO = еритропоетин; Hb = хемоглобин; IPSS-R = Ревизирана международна прогностична система за оценка
a Възрастта се изчислява въз основа на датата на подписване на информираното съгласие.
б ЕРО на изходно ниво се определя като най-високата стойност на ЕРО в рамките на 35 дни от първата доза на проучваното лекарство.
в Събрани в рамките на 16 седмици преди рандомизацията.
г Hb на изходно ниво се определя като последната стойност, отчетена на или преди датата на първата доза от изследователския продукт (ИП). След прилагане на правилото 14/3 дни, Hb на изходно ниво се определя като най-ниската стойност на Hb, получена в рамките на 35 дни от или преди първата доза на ИП.
Резултатите за ефикасност са обобщени по-долу.
Таблица 11: Резултати за ефикасност при пациенти с МДС в проучване ACE-536-MDS-001
| Крайна точка | Луспатерцепт (N = 153) | Плацебо (N = 76) |
| Първична крайна точка | ||
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 58 (37,9) | 10 (13,2) |
| 24,56 (14,48; 34,64) | ||
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 5,065 (2,278; 11,259) | |
| p-стойностa | < 0,0001 | |
| Вторични крайни точки | ||
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 43 (28,1) | 6 (7,9) |
| 20,00 (10,92; 29,08) | ||
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 5,071 (2,002; 12,844) | |
| p-стойностa | 0,0002 | |
| Брой на респондерите (честота на отговор %)б | 51 (33,3) | 9 (11,8) |
| 21,37 (11,23; 31,51) | ||
| Съотношение на шансовете (95% ДИ)a | 4,045 (1,827; 8,956) | |
| p-стойностa | 0,0003 | |
| Честота на трансфузиивЧестота на трансфузиите за интервала (95% ДИ) | 6,26 (5,56; 7,05) | 9,20 (7,98; 10,60) |
| Относителен риск спр. плацебо | 0,68 (0,58; 0,80) | |
| Честота на трансфузиите за интервала (95% ДИ) | 6,27 (5,47; 7,19) | 8,72 (7,40; 10,28) |
| Относителен риск спр. плацебо | 0,72 (0,60; 0,86) | |
-
RBC-TI ≥ 8 седмици (Седмици 1-24)
-
Обща разлика в риска въз основа на честотата на отговор (95% ДИ)
-
RBC-TI ≥ 12 седмици (Седмици 1-24)
-
Обща разлика в риска въз основа на честотата на отговор (95% ДИ)
-
RBC-TI ≥ 12 седмици (Седмици 1-48)
-
Обща разлика в риска въз основа на честотата на отговор (95% ДИ)
-
Седмици 1-24
-
Седмици 25-48
| Крайна точка | Луспатерцепт (N = 153) | Плацебо (N = 76) |
| RBC трансфузионни единицивНужда от трансфузии на изходно ниво< 6 единици/8 седмици | 7,2 (0,58)6,0; 8,3 | 12,8 (0,82)11,1; 14,4 |
| Средна LS стойност (SE)95% ДИ за средната LS стойност | ||
| Разлика в средната LS стойност (SE) (луспатерцептспр. плацебо) | -5,6 (1,01) | |
| 95% ДИ за разликата в средната LS стойност | -7,6; -3,6 | |
| Нужда от трансфузии на изходно ниво≥ 6 единици/8 седмици | 18,9 (0,93)17,1; 20,8 | 23,7 (1,32)21,1; 26,4 |
| Средна LS стойност (SE)95% ДИ за средната LS стойност | ||
| Разлика в средната LS стойност (SE) (луспатерцептспр. плацебо) | -4,8 (1,62) | |
| 95% ДИ за разликата в средната LS стойност | -8,0, -1,6 | |
| Нужда от трансфузии на изходно ниво< 6 единици/8 седмици | 7,5 (0,57)6,3; 8,6 | 11,8 (0,82)10,1; 13,4 |
| Средна LS стойност (SE)95% ДИ за средната LS стойност | ||
| Разлика в средната LS стойност (SE) (луспатерцептспр. плацебо) | -4,3 (1,00) | |
| 95% ДИ за разликата в средната LS стойност | -6,3; -2,3 | |
| Нужда от трансфузии на изходно ниво≥ 6 единици/8 седмици | 19,6 (1,13)17,4; 21,9 | 22,9 (1,60)19,7; 26,0 |
| Средна LS стойност (SE)95% ДИ за средната LS стойност | ||
| Разлика в средната LS стойност (SE) (луспатерцептспр. плацебо) | -3,3 (1,96) | |
| 95% ДИ за разликата в средната LS стойност | -7,1; 0,6 | |
-
Седмици 1-24
-
Седмици 25-48
RBC-TI: Независимост от трансфузия на RBC; ДИ: доверителен интервал; CMH = Cochran-Mantel-HaenszelaCMH тест, стратифициран за средна нужда от трансфузии на изходно ниво (≥ 6 единици спр. < 6 единици за 8 седмици) и скор по IPSS-R на изходно ниво (много нисък или нисък спр. среден).
б След визитата за оценка на заболяването на седмица 25, пациентите, които вече нямат полза, прекратяват лечението; няколко пациенти на плацебо имат принос към данните за оценка в по-късната времева точка в сравнение с луспатерцепт (съответно N = 12 спр. N = 78).
в Post hoc анализ, при който се използва приписване на данни на изходно ниво.
Ефект от лечението в полза на луспатерцепт спрямо плацебо е наблюдаван в повечето подгрупи, анализирани с използване на независимостта от трансфузия ≥ 12 седмици (през седмица 1 до седмица 24), включително при пациенти с високо ендогенен EPO на изходно ниво (200-500 U/l) (23,3% спр. 0%, експлораторен анализ).
Има само ограничени данни за групата с нужда от трансфузии ≥ 8 единици/8 седмици. Безопасността и ефикасността при пациенти с нужда от трансфузии
> 12 единици/8 седмици не са установени.
Данни от експлораторния анализ
Таблица 12: Резултати за ефикасност от експлораторния анализ при пациенти с МДС в проучване ACE-536-MDS-001
| Крайна точка | Луспатерцепт (N = 153) | Плацебо (N = 76) |
| mHI-EaБрой на респондерите (честота на отговор %) | 81 (52,9) | 9 (11,8) |
| (95% ДИ) | (44,72; 61,05) | (5,56; 21,29) |
| Намаляване на трансфузията на RBC с4 единици/8 седмици, n (%) | 52/107 (48,6) | 8/56 (14,3) |
| Средно повишение на Hb с ≥ 1,5 g/dl за 8 седмици, n (%) | 29/46 (63,0) | 1/20 (5,0) |
| Брой на респондерите (честота на отговор %) | 90 (58,8) | 13 (17,1) |
| (95% ДИ) | (50,59; 66,71) | (9,43; 27,47) |
| Намаляване на трансфузията на RBC с4 единици/8 седмици, n (%) | 58/107 (54,2) | 12/56 (21,4) |
| Средно повишение на Hb с ≥ 1,5 g/dl за 8 седмици, n (%) | 32/46 (69,6) | 1/20 (5,0) |
| Средна промяна от изходно ниво в средните серумни нива на феритин с приписване на данни според изходното ниво (ITT популация) | ||
| Средна промяна от изходното ниво в средните серумни нива на феритин, осреднени за Седмици 9 до 24 (μg/l)б Средна LS стойност (SE) | 9,9 (47,09) | 190,0 (60,30) |
| 95% ДИ за средната LS стойност | -82,9; 102,7 | 71,2; 308,8 |
| Сравнение на лечението (луспатерцепт спр. плацебо)в | ||
| Разлика в средната LS стойност (SE) | -180,1 (65,81) | |
| 95% ДИ за разликата в средната LS стойност | -309,8; -50,4 | |
-
Седмици 1-24
-
Седмици 1-48
Hb = хемоглобин
a mHI-E = модифицирано хематологично подобрение – еритроид. Процентът пациенти, отговарящи на критериите за HI-E съгласно критериите на Международната работна група (International Working Group, IWG) от 2006 г., поддържан в продължение на период от 56 поредни дни по време на посочения период на лечение. За пациенти с нужда от трансфузии на RBC на изходното ниво ≥ 4 единици/8 седмици mHI-E се определя като намаляване на трансфузията на RBC с поне 4 единици/8 седмици. При пациенти с нужда от трансфузии на RBC на изходното ниво < 4 единици/8 седмици, mHI-E се определя като средно повишение на Hb с ≥ 1,5 g/dl за 8 седмици в отсъствието на трансфузии на RBC.
б Ако пациент няма стойност за серумния феритин в рамките на посочения интервал от време след изходното ниво, данните за серумният феритин са приписани от стойността на изходното ниво.
в Използван е ковариационен анализ за сравнение на разликата в резултата от лечението между двете групи (включително номинална р-стойност), с използване на промяната в серумния феритин като зависима променлива, лечебната група (2 нива) като фактор и стойността на серумния феритин на изходно ниво като ковариата, стратифицирани по средна нужда от трансфузия на RBC на изходно ниво (≥ 6 единици спр.
< 6 единици RBC за 8 седмици) и скор по IPSS-R на изходно ниво (много нисък или нисък спр. среден).
Медианата на продължителността на най-дългия период с независимост от трансфузия на RBC (RBC Transfusion Independent, RBC-TI) сред респондерите в рамото на лечение с луспатерцепт е 30,6 седмици.
Общо 62,1% (36/58) от респондерите, на лечение с луспатерцепт, които са постигнали RBC-TI ≥ 8 седмици в периода от Седмици 1-24, са имали 2 или повече епизода на RBC-TI по време на анализа.
-
Трансфузионно зависима β-таласемия
Ефикасността и безопасността на луспатерцепт са оценени във фаза 3 многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване BELIEVE
(ACE-536-B-THAL-001) при възрастни пациенти с анемия, свързана с трансфузионно зависима β-таласемия, нуждаещи се от трансфузии на RBC
(6-20 RBC единици/24 седмици), без да имат период без трансфузии > 35 дни през това време.
Пациентите в двете рамена на луспатерцепт и плацебо са лекувани в продължение на поне 48 седмици и до 96 седмици. След разслепяване, пациентите, приемали плацебо, е можело да преминат на лечение с луспатерцепт.
Общо 336 възрастни пациенти са рандомизирани да получават луспатерцепт 1 mg/kg
(N = 224) или плацебо (N = 112) подкожно на всеки 3 седмици. Разрешено е титриране на дозата до 1,25 mg/kg. Дозата може да бъде отложена или намалена в зависимост от нивото на Hb. Всички пациенти са били подходящи да получават BSC, което включва трансфузии на RBC, хелатообразуватели, свързващи желязото, прилагане на антибиотична, противовирусна и противогъбична терапия, както и хранителни добавки, при необходимост. Проучването изключва пациенти с Hb S/β-таласемия или алфа
(α)-таласемия, или с увреждане на важни органи (чернодробно заболяване, сърдечно заболяване, белодробно заболяване, бъбречна недостатъчност). Пациенти със скорошна ДВТ или инсулт, или скорошна употреба на ESA, имуносупресивна терапия или терапия с хидроксиурея също са изключени. Основните характеристики на заболяването на изходното ниво при β-таласемия в проучване ACE-536-B-THAL-001 са показани в Таблица 13.
Таблица 13: Демографски данни и характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия в проучване
ACE-536-B-THAL-001
| Луспатерцепт (N = 224) | Плацебо (N = 112) | |
| Демографски данни | ||
| Възраст (години)Медиана (мин., макс.) | 30,0 (18, 66) | 30,0 (18, 59) |
| Възрастови групи, n (%)≤ 32> 32 до ≤ 50> 50 | 129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6) | 63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5) |
| Пол, n (%) Мъже Жени | 92 (41,1)132 (58,9) | 49 (43,8)63 (56,3) |
| Раса, n (%) Азиатци Чернокожи БелиНе са събрани или съобщени данни Друго | 81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7) | 36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8) |
| Луспатерцепт (N = 224) | Плацебо (N = 112) | |
| Характеристики на заболяването | ||
| Прагa на Hb преди трансфузия, при 12-седмично въвеждане (g/dl)Медиана (мин., макс.) | 9,30 (4,6; 11,4) | 9,14 (6,2; 11,5) |
| Нужда от трансфузии на изходно ниво12 седмициМедиана (мин., макс.)(единици/12 седмици) (Седмица -12 до Ден 1) | 6,12 (3,0; 14,0) | 6,27 (3,0; 12,0) |
| β-таласемия – групиране по генни мутации, n (%)β0/β0Не-β0/β0 Липсватa | 68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4) | 35 (31,3)77 (68,8)0 |
a 12-седмичният праг преди трансфузията се определя като средната стойност на всички документирани предтрансфузионни стойности на Hb за даден пациент по време на 12-те седмици преди Цикъл1, Ден 1. б Категорията „Липсват" включва пациенти в популацията, които не са имали никакъв резултат за посочения параметър.
Проучването е разслепено за анализи, когато всички пациенти са получили поне 48-седмично лечение или са преустановили лечението.
Резултатите за ефикасност са обобщени по-долу.
Таблица 14: Резултати за ефикасност при пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия в проучване ACE-536-B-THAL-001
| Крайна точка | Луспатерцепт(N = 224) | Плацебо(N = 112) |
| Първична крайна точка | ||
| ≥ 33% намаление спрямо изходното ниво на нуждата от трансфузии на RBC, с намаление с поне 2 единици за 12 поредни седмици в сравнение с 12-седмичния интервал преди лечението | ||
| Седмици 13-24 | 47 (21,0) | 5 (4,5) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 16,5 (10,0; 23,1) | |
| p-стойностб | < 0,0001 | |
| Вторични крайни точки | ||
| Седмици 37-48 | 44 (19,6) | 4 (3,6) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 16,1 (9,8, 22,3) | |
| p-стойностб | < 0,0001 | |
| ≥ 50% намаление спрямо изходното ниво на нуждата от трансфузии на RBC, с намаление с поне 2 единици за 12 поредни седмици в сравнение с 12-седмичния интервал преди лечението | ||
| Седмици 13-24 | 16 (7,1) | 2 (1,8) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 5,4 (1,2; 9,5) | |
| p-стойностб | 0,0402 | |
| Седмици 37-48 | 23 (10,3) | 1 (0,9) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 9,4 (5,0; 13,7) | |
| p-стойностб | 0,0017 | |
ДИ: доверителен интервал.
a Разлика в съотношенията (луспатерцепт + BSC – плацебо + BSC) и 95% ДИ, изчислени от безусловния точен тест.
б P-стойност от теста на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по географски регион.
Изследователски данни
Таблица 15: Резултати за ефикасност от експлораторния анализ при пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия в проучване ACE-536-B-THAL-001
| Крайна точка | Луспатерцепт(N = 224) | Плацебо(N = 112) |
| ≥ 33% намаление спрямо изходното ниво на нуждата от трансфузии на RBC, с намаление с поне 2 единици за 12 поредни седмици в сравнение с 12-седмичния интервал преди лечението | ||
| Всеки поредни 12 седмици* | 173 (77,2) | 39 (34,8) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)а | 42,4 (31,5; 52,5) | |
| Всеки поредни 24 седмици * | 116 (51,8) | 3 (2,7) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 49,1 (41,3; 56,2) | |
| ≥ 50% намаление спрямо изходното ниво на нуждата от трансфузии на RBC, с намаление с поне 2 единици за 12 поредни седмици в сравнение с 12-седмичния интервал преди лечението | ||
| Всеки поредни 12 седмици* | 112 (50,0) | 9 (8,0) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 42,0 (32,7; 49,9) | |
| Всеки поредни 24 седмици* | 53 (23,7) | 1 (0,9) |
| Разлика в съотношенията (95% ДИ)a | 22,8 (16,5; 29,1) | |
| Промяна в средната стойност на най-малките квадрати (LS) спрямо изходното ниво за нуждата от трансфузии (RBC единици/48 седмици) | ||
| Седмици 1 до 48Средна LS стойност | -4,69 | +1,17 |
| Разлика в средната LS стойност (луспатерцепт-плацебо) | -5,86 | |
| (95% ДИ)б | (‑7,04; ‑4,68) | |
| Седмици 49 до 96Средна LS стойност | -5,43 | +1,80 |
| Разлика в средната LS стойност (луспатерцепт-плацебо) | -7,23 | |
| (95% ДИ)b | (‑13,84; ‑0,62) | |
ANCOVA = ковариационен анализ; ДИ: доверителен интервал
a Разлика в съотношенията (луспатерцепт + BSC – плацебо + BSC) и 95% ДИ, изчислени от безусловния точен тест.
б Оценките са базирани на модел ANCOVA при ковариати за географски региони и нужда от трансфузии на изходно ниво.
* Пациентите на плацебо се оценяват допреди преминаването към луспатерцепт. При текущите анализи на всеки последователен период от 12/24 седмици, рамото на лечение с луспатерцепт не включва пациентите на плацебо, които са преминали към луспатерцепт.
Наблюдавано е намаление на средните серумни нива на феритин от изходното ниво в рамото на луспатерцепт в сравнение с повишение в рамото на плацебо на Седмица 48
(-235,56 μg/l спр. +107,03 μg/l p = 0,0024), което води до разлика в лечението по метода на най-малките квадрати от -342,59 μg/l (95% ДИ: -498,30; -186,87).
Общо 85% (147/173) от респондерите с луспатерцепт, които са постигнали поне 33% намаляване на нуждата от трансфузии по време на всеки пореден 12-седмичен интервал, са постигнали отговор 2 или повече пъти по време на анализа.
Трансфузионно независима β-таласемия
Ефикасността и безопасността на луспатерцепт са оценени в едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2 BEYOND
(ACE-536-B-THAL-002) при възрастни пациенти с анемия, свързана с трансфузионно независима β-таласемия (концентрация на Hb ≤ 10 g/dl).
Общо 145 възрастни пациенти, получаващи трансфузии на RBC (0-5 RBC единици през 24-седмичния период преди рандомизацията), с ниво на Hb на изходното ниво ≤ 10,0 g/dl (дефинирано като средното от най-малко 2 измервания на Hb ≥ 1 през една седмица в рамките на 4 седмици преди рандомизацията) са рандомизирани да получават луспатерцепт (N = 96) или плацебо (N = 49) подкожно на всеки 3 седмици. Пациентите са стратифицирани при рандомизацията въз основа на нивата на техния Hb на изходното ниво и скора на седмична база за съобщения от пациента резултат (patient-reported outcome, PRO), свързан с трансфузионно независима β-таласемия
(non-transfusion-dependent β-thalassaemia, NTDT) - (NTDT-PRO) в домейна Умора/Слабост (Tiredness/Weakness, T/W). Допустимо е титриране на дозата до 1,25 mg/kg. Възможно е дозата да бъде отложена или намалена в зависимост от нивото на Hb. Като цяло при 53% от пациентите на луспатерцепт (N = 51) и 92% от пациентите на плацебо (N = 45) дозата е увеличена до 1,25 mg/kg в рамките на 48-седмичния период на лечението. Сред пациентите, получаващи луспатерцепт, 96% са имали експозиция на лекарството в продължение на 6 месеца или повече, а 86% имали експозиция на лекарството в продължение на 12 месеца или повече. Общо 89 (92,7%) пациенти, получаващи луспатерцепт, и 35 (71,4%) пациенти, получаващи плацебо, завършват 48 седмици лечение.
Всички пациенти са подходящи да получават BSC, което включва трансфузии на RBC, хелатообразуватели, свързващи желязото, прилагане на антибиотична, противовирусна и противогъбична терапия, както и хранителни добавки, при необходимост. Позволено е съпътстващо лечение за анемия с трансфузии на кръв по преценка на лекаря при ниски нива на хемоглобина, симптоми, свързани с анемия (напр. хемодинамично или белодробно компрометирани пациенти, изискващи лечение), или коморбидности.
Проучването изключва пациенти с Hb S/β-таласемия или алфа (α)-таласемия или които са имали увреждане на важни органи (чернодробно заболяване, сърдечно заболяване, белодробно заболяване, бъбречна недостатъчност), активен хепатит C или B или HIV. Пациенти със скорошна ДВТ или инсулт или скорошна употреба на ESA, имуносупресивна терапия или терапия с хидроксиурея или които са на продължително лечение с антикоагуланти или имат неконтролирана хипертония също са изключени.
Само ограничен брой пациенти с коморбидности, свързани с подлежаща анемия, като пулмонална хипертония, чернодробно и бъбречно заболяване и диабет, са включени в проучването.
Основните характеристики на заболяването на изходното ниво в популацията с намерение за лечение (Intention-To-Treat, ITT) с трансфузионно независима β-таласемия в проучване ACE-536-B-THAL-002 са дадени в Таблица 16.
Таблица 16: Демографски данни и характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с трансфузионно независима β-таласемия в проучване
ACE-536-B-THAL-002
| ITT популация | ||
| Луспатерцепт (N = 96) | Плацебо (N = 49) | |
| Демографски данни | ||
| Възраст (години)Медиана (мин., макс.) | 39,5 (18; 71) | 41 (19; 66) |
| Пол, n (%) Мъже Жени | 40 (41,7)56 (58,3) | 23 (46,9)26 (53,1) |
| Раса, n (%) Азиатци БелиДруги | 31 (32,3)59 (61,5)6 (6,3) | 13 (26,5)28 (57,1)8 (16,3) |
| Характеристики на заболяването | ||
| Диагноза β-таласемия, n (%)β-таласемия HbE/β-таласемияβ-таласемия в комбинация с α-таласемия | 63 (65,6)28 (29,2)5 (5,2) | 34 (69,4)11 (22,4)4 (8,2) |
| Изходно ниво на Hba (g/dl)Медиана (мин., макс.) | 8,2 (5,3; 10,1) | 8,1 (5,7; 10,1) |
| Пациенти с категория средно изходно ниво наHba (g/dl), n (%)< 8,5 | 55 (57,3) | 29 (59,2) |
| Скор на NTDT-PRO в домейна T/W на изходното нивоб, n (%)Медиана (мин., макс.) | 4,3 (0; 9,5) | 4,1 (0,4; 9,5) |
| Скор на NTDT-PRO в домейна T/W на изходното нивобкатегория, n (%)≥ 3 | 66 (68,8) | 35 (71,4) |
| Нужда от трансфузии на изходното ниво (единици/24 седмици)Медиана (мин., макс.) | 0 (0; 4) | 0 (0; 4) |
| Спленектомия, n (%)Да | 34 (35,4) | 26 (53,1) |
| LIC при ЯМР (mg/g dw)в, nМедиана (мин., макс.) | 953,9 (0,8; 39,9) | 474,1 (0,7; 28,7) |
| Обем на слезката при ЯМР (cm3), nМедиана (мин., макс.) | 60879,9(276,1; 2419,0) | 221077,0(276,5; 2243,0) |
| Употреба на ICT на изходното ниво, n (%) | 28 (29,2) | 16 (32,7) |
| Серумен феритин на изходното ниво (μg/l)гМедиана (мин., макс.) | 456,5 (30,0;3528,0) | 360,0 (40,0;2265,0) |
Hb = хемоглобин; HbE = хемоглобин E; ICT = желязо хелатираща терапия; LIC = концентрация на желязо в черния дроб (liver iron concentration); макс. = максимум; мин. = минимум; ЯМР = ядрено-магнитен резонанс; NTDT-PRO T/W = скор на седмична база за съобщения от пациента резултат, свързан с трансфузионно независима β-таласемия в домейна за умора и слабост;
a Средно от поне 2 стойности на Hb, получени от централната лаборатория по време на 28-дневния период на скрининг.
б Изходното ниво се дефинира като средната стойност от нелипсващи скорове на NTDT-PRO за домейн T/W в рамките на 7 дни преди Доза 1 Ден 1.
в Стойността на LIC е или стойността, събрана от електронните досиета (Case Report Form, eCRF), или стойността, получена от параметъра T2*, R2* или R2 в зависимост от това какви техники и софтуер са използвани за получаване на ЯМР LIC.
г Средният серумен феритин на изходното ниво е изчислен по време на 24-те седмици на или преди Доза 1 Ден 1. ICT на изходното ниво е изчислен по време на 24-те седмици на или преди Доза 1 Ден 1.
Резултатите за ефикасност са обобщени по-долу.
Таблица 17: Резултати за ефикасност при пациенти с трансфузионно независима β-таласемия в проучване ACE-536-B-THAL-002
| ITT популация | ||
| Крайна точка | Луспатерцепт (N = 96) | Плацебо (N = 49) |
| Първична крайна точкаПовишение от изходното ниво ≥ 1 g/dl на средния Hb през непрекъснат12-седмичен интервал (при отсъствие на трансфузии) | ||
| 74[(77,1) (67,4; 85,0)] | 0,0[(0,0) (0,0; 7,3)] | |
| p-стойноств | < 0,0001 | |
-
Седмици 13-24 Честота на отговорa, n [(%) (95% ДИ)]б
ДИ = доверителен интервал; Hb = хемоглобин
a Дефинирано като брой пациенти с повишение на Hb ≥ 1 g/dl в отсъствие на трансфузия на RBC в сравнение с изходното ниво (т.е. средното на ≥ 2 измервания на Hb през ≥ 1 седмица в рамките на 4 седмици преди Доза 1 Ден 1).
б 95%-ият ДИ за честота на отговор (%) е изчислен с точния тест на Clopper-Pearson.
вСъотношението на шансовете (луспатерцепт спр. плацебо) с 95% ДИ и p-стойност са изчислени от теста CMH, стратифициран по категорията на Hb на изходното ниво (< 8,5 спр. ≥ 8,5 g/dl) и категорията на скора на NTDT-PRO за домейн T/W на изходното ниво (≥ 3 спр. < 3), дефинирани при рандомизацията като ковариати. Бележка: Пациенти с липсващ Hb на Седмици 13-24 са класифицирани като неотговорили при анализа.
Общо 77,1% от пациентите, лекувани с луспатерцепт, имат повишение спрямо изходното ниво ≥ 1 g/dl на средната стойност на Hb през непрекъснат интервал от 12-седмици (при липса на трансфузии) (Седмици 13-24). Този ефект се поддържа при 57,3% от пациентите, които достигат Седмица 144 от лечението.
Педиатрична популация
-
Миелодиспластични синдроми
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Reblozyl във всички подгрупи на педиатричната популация при миелодиспластични синдроми. (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
-
β-таласемия
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Reblozyl в една или повече подгрупи на педиатричната популация на възраст над 6 години при β-таласемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
При здрави доброволци и пациенти луспатерцепт се абсорбира бавно след подкожно приложение, като Cmax в серума се наблюдава често приблизително 7 дни след прилагане на дозата при всички дозови нива. Популационният фармакокинетичен (ФК) анализ предполага, че абсорбцията на луспатерцепт в кръвообращението е линейна в изследвания дозов диапазон и абсорбцията не се повлиява значително от мястото на
подкожното инжектиране (горната част на ръката, бедрото или корема). Интериндивидуалната вариабилност на AUC е приблизително 37% при пациенти с β-таласемия и при пациенти с МДС.
Разпределение
При препоръчителните дози средната геометрична стойност на привидния обем на разпределение е 9,56 l при пациенти с МДС и 7,26 l при пациенти с β-таласемия. Малкият обем на разпределение показва, че луспатерцепт е ограничен предимно в извънклетъчните течности, което е в съответствие с голямата му молекулна маса.
Биотрансформация
Очаква се луспатерцепт да се катаболизира до аминокиселини чрез общ процес на разграждане на белтъците.
Елиминиране
Не се очаква луспатерцепт да се екскретира в урината поради голямата му молекулна маса, която е над прага на изключване на гломерулната филтрация. При препоръчителните дози средната геометрична стойност на привидния общ клирънс е 0,47 l/ден при пациенти с МДС и 0,44 l/ден при β-таласемия. Средните геометрични стойности на полуживот в серума са приблизително 14,1 дни при пациенти с МДС и 11 дни при пациенти с β-таласемия.
Линейност/нелинейност
Повишаването на Cmax и AUC в серума е приблизително пропорционално на увеличаването на дозата от 0,125 на 1,75 mg/kg. Клирънсът на луспатерцепт е независим от дозата или времето.
Когато се прилага на всеки три седмици, серумната концентрация на луспатерцепт достига стационарно състояние след 3 дози, с коефициент на кумулиране приблизително 1,5.
Повлияване на Hb
При пациенти, получили трансфузия на < 4 единици RBC в рамките на 8 седмици преди проучването, Hb се повишава в рамките на 7 дни от началото на лечението и повишението корелира с времето за постигане на Cmax на луспатерцепт. Най-голямо средно увеличение на Hb се наблюдава след първата доза, с допълнителни по-малки увеличения, наблюдавани след последващите дози. Нивата на Hb се връщат към изходната стойност приблизително 6 до 8 седмици от последната доза (0,6 до 1,75 mg/kg). Повишаването на серумната експозиция на луспатерцепт (AUC) е свързано с по-голямо повишаване на Hb при пациенти с МДС с рефрактерност или непоносимост към ESA или с β-таласемия.
При пациенти с трансфузионно независима β-таласемия, които имат нужда от трансфузии на изходно ниво от 0 до 5 единици в рамките на 24 седмици, повишаването на експозицията на луспатерцепт в серума (осреднена по време AUC) се свързва с по-голяма вероятност за постигане на повишение на Hb (≥ 1 g/dl или ≥ 1,5 g/dl) и по-голяма продължителност на такива повишения на Hb. Серумната концентрация на луспатерцепт при постигане на 50% от максималния стимулиращ ефект върху образуването Hb се изчислява на 7,6 μg/ml.
Специални популации
Старческа възраст
Популационният ФК анализ на луспатерцепт включва пациенти на възраст от 27 до 95 и от 18 до 71 години съответно за пациенти с МДС и с β-таласемия, със средна възраст 72,5 години за пациентите с МДС и 33 години за пациентите с β-таласемия. Не е установена клинично значима разлика в AUC или клирънса в различните възрастови групи при пациенти с МДС (≤ 64, 65-74 и ≥ 75 години) или при пациенти с β-таласемия (18 до 71 години).
Чернодробно увреждане
Популационният ФК анализ на луспатерцепт включва пациенти с нормална чернодробна функция (BIL, ALT и AST ≤ ГГН; N = 62 за пациенти с β-таласемия и N = 311 за пациенти с МДС), леко чернодробно увреждане (BIL > 1 - 1,5 × ГГН и ALT или AST > ГГН; N = 89 за пациенти с β-таласемия и N = 126 за пациенти с МДС), умерено чернодробно увреждане (BIL > 1,5 - 3 × ГГН, каквато и да е стойност на ALT или AST; N = 157 за пациенти с β-таласемия и N = 32 за пациенти с МДС), или тежко чернодробно увреждане (BIL > 3 × ГГН, каквато и да е стойност на ALT или AST; N = 73 за пациенти с
β-таласемия и N = 1 за пациенти с МДС), както е определено по критериите за чернодробна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute) на САЩ. Не са наблюдавани ефекти на категориите по отношение на чернодробната функция, повишените чернодробни ензими (ALT или AST, до 3 × ГГН) и повишения общ BIL (4 - 246 μmol/l) върху клирънса на луспатерцепт. Не е установена клинично значима разлика при средните Cmax и AUC в стационарно състояние сред групите по отношение на чернодробната функция. ФК данните са недостатъчни при пациенти с чернодробни ензими (ALT или AST) ≥ 3 × ГГН. Няма налични ФК данни за пациентите с чернодробна цироза (клас А, В и С по Child-Pugh), тъй като не е провеждано специално проучване.
Бъбречно увреждане
Популационният ФК анализ на луспатерцепт включва пациенти с нормална бъбречна функция (индивидуална eGFR ≥ 90 ml/min; N = 302 за пациенти с β-таласемия и N = 169 за пациенти с МДС), леко бъбречно увреждане (индивидуална eGFR 60 до 89 ml/min;
N = 74 за пациенти с β-таласемия и N = 204 за пациенти с МДС) или умерено бъбречно увреждане (индивидуална eGFR 30 до 59 ml/min/; N = 4 за пациенти с β-таласемия и
N = 88 за пациенти с МДС), дефинирано от формулата за промяна на диетата при бъбречно заболяване (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Серумната експозиция на луспатерцепт в стационарно състояние (AUC) е от 24% до 41% по-висока при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция по отношение на бъбречната функция. ФК данните за пациенти с тежко бъбречно увреждане (индивидуална eGFR< 30 ml/min) или терминално бъбречно заболяване са недостатъчни.
Други присъщи фактори
Следните популационни характеристики нямат клинично значим ефект върху AUC или клирънса на луспатерцепт: пол и раса (азиатци спр. бели).
Следните изходни характеристики на заболяването нямат клинично значим ефект върху клирънса на луспатерцепт: серумно ниво на еритропоетин (2,4 – 1 680 U/l за пациенти с β-таласемия и 7,80 – 2 920 U/l за пациенти с МДС), нужда от трансфузии на RBC (0 – 43,4 единици/24 седмици), пръстеновидни сидеробласти при МДС, β-таласемия генотип (β0/β0 спр. (не-β0/β0) и спленектомия.
Обемът на разпределение и клирънсът на луспатерцепт се увеличават с увеличаване на телесното тегло (33 – 124 kg) в подкрепа на базираната на телесното тегло схема на прилагане.
Фармацевтични данни - Reblozyl 75 mg
Лимонена киселина монохидрат (E330) Натриев цитрат (E331)
Полисорбат 80 (E433) Захароза
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
5 години
След реконституиране
Когато се съхранява в оригиналната опаковка, химична и физична стабилност на реконструирания лекарствен продукт в периода на използване е доказана до 8 часа при стайна температура (≤ 25 °C) или до 24 часа при 2 °C-8 °C.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да превишават 24 часа при температура 2 °C - 8 °C.
Да не се замразява реконструираният разтвор.
а се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Reblozyl 25 mg прах за инжекционен разтвор
3 ml флакон от стъкло тип I с хидрофобно вътрешно покритие, затворен с бромобутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с жълто полипропиленово отчупващо се капаче.
Reblozyl 75 mg прах за инжекционен разтвор
3 ml флакон от стъкло тип I с хидрофобно вътрешно покритие, затворен с бромобутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с оранжевo полипропиленовo отчупващо се капаче.
Вид опаковка: 1 флакон
Reblozyl трябва да се реконституира внимателно преди приложение. Да се избягва енергично разклащане.
Реконструиране на продукта
Reblozyl се предлага като лиофилизиран прах за реконституиране преди употреба. При реконституиране на Reblozyl трябва да се използва само вода за инжекции.
Трябва да се реконструира съответният брой флакони Reblozyl, за да се постигне желаната доза. За да се осигури точна доза, трябва да се използва подходящо градуирана спринцовка.
За реконструиране трябва да се следват следните стъпки:
-
Махнете цветното капаче от флакона и избършете горната част с напоена със спирт кърпичка.
-
Reblozyl 25 mg прах за инжекционен разтвор
Добавете 0,68 ml вода за инжекции във флакона с помощта на подходящо градуирана спринцовка с игла, като насочите струята директно върху лиофилизирания прах. Изчакайте да престои една минута. От всеки еднодозов флакон 25 mg се получават най-малко 0,5 ml луспатерцепт 50 mg/ml.
Reblozyl 75 mg прах за инжекционен разтвор
Добавете 1,6 ml вода за инжекции във флакона с помощта на подходящо градуирана спринцовка с игла, като насочите струята директно върху лиофилизирания прах. Изчакайте да престои една минута. От всеки еднодозов флакон 75 mg се получават най-малко 1,5 ml луспатерцепт 50 mg/ml.
-
Изхвърлете иглата и спринцовката, използвани за реконституиране. Не ги използвайте за подкожна инжекция.
-
Внимателно завъртете флакона с кръгово движение за 30 секунди. Спрете да въртите и оставете флакона в изправено положение за 30 секунди.
-
Внимателно огледайте флакона за останал неразтворен прах в разтвора. Ако забележите неразтворен прах, повторете стъпка 4, докато прахът се разтвори напълно.
-
Обърнете флакона и внимателно го завъртете в обърнато положение за 30 секунди. Върнете флакона в изправено положение и го оставете така за 30 секунди.
-
Повторете стъпка 6 още седем пъти, за да се постигне пълно реконституиране на веществото по стените на флакона.
-
Огледайте внимателно реконституирания разтвор преди приложение. Когато е смесен правилно, реконституираният разтвор на Reblozyl представлява безцветен до бледожълт, бистър до леко опалесцентен разтвор, без видими чужди частици. Да не се използва, ако се наблюдава неразтворен продукт или има чужди частици.
-
Ако реконституираният разтвор не се използва веднага, вижте точка 6.3 за условията на съхранение.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
D46.1: Рефрактерна анемия със сидеробласти,
D46.2: Рефрактерна анемия с повишен брой бласти,
D46.3: Рефрактерна анемия с повишен брой бласти в трансформация,
D46.4: Рефрактерна анемия, неуточнена,
D46.7: Други миелодиспластични синдроми,
D46.9: Миелодиспластичен синдром, неуточнен