Nemluvio 30 mg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Nemluvio 30 mg
Атопичен дерматит (АД)
Nemluvio е показан за лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при пациенти на възраст 12 и повече години, които са кандидати за системна терапия.
Пруриго нодуларис (PN)
Nemluvio е показан за лечение на възрастни с умерено до тежко нодуларно пруриго, които са кандидати за системна терапия.
Лечението с немолизумаб трябва да бъде започнато и контролирано от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на заболявания, за които е показан немолизумаб.
Дозировка
Атопичен дерматит (АД)
Препоръчителната доза е:
-
Начална доза 60 mg (две инжекции по 30 mg), последвани от 30 mg, прилагани на всеки 4 седмици (Q4W)
-
След 16 седмици лечение, за пациенти, които постигат клиничен отговор, препоръчителната поддържаща доза е 30 mg на всеки 8 седмици (Q8W).
Немолизумаб може да се използва със или без локални кортикостероиди (topical corticosteroids, TCS). Могат да се използват локални калциневринови инхибитори (topical calcineurin inhibitors TCI), но трябва да бъдат запазени само за проблемни области, като лице, шия, интертригинозни и генитални области. Всяко използване на локални терапии трябва да се намали и впоследствие да се прекрати, когато заболяването се е подобрило достатъчно.
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, при които не е наблюдаван отговор след 16-седмично лечение за атопичен дерматит. Някои пациенти с първоначален частичен отговор могат допълнително да се подобрят с продължаване на лечението след седмица 16.
След постигане на клиничен отговор, препоръчителната поддържаща доза немолизумаб е 30 mg на всеки 8 седмици.
Пруриго нодуларис (PN)
Препоръчителната начална доза за пациенти с тегло < 90 kg е 60 mg (две инжекции по 30 mg), последвана от 30 mg, прилагани на всеки 4 седмици (Q4W).
Препоръчителната начална доза за пациенти с тегло ≥ 90 kg е 60 mg (две инжекции по 30 mg), последвана от 60 mg, прилагани на всеки 4 седмици (Q4W).
Продължете лечението за поддържане на терапевтичен отговор.
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, чийто пруритус не се е повлиял след 16 седмици лечение за нодуларно пруриго.
Пропусната доза
Ако пропуснете доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро. След това прилагането трябва да се възобнови в обичайното планирано време.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация Атопичен дерматит
Безопасността и ефикасността на немолизумаб при деца на възраст под 12 години и телесно
тегло < 30 kg все още не са установени. Липсват данни.
Нодуларно пруриго
Безопасността и ефикасността на немолизумаб при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение
Подкожната инжекция трябва да се прилага в предната горна част на бедрата или в корема, като се избягва зоната от 5 cm около пъпа. Инжектирането в горната част на ръката трябва да се извършва само от болногледач или медицински специалист.
За последващи дози се препоръчва на всяка доза да се сменя мястото на инжектиране. Немолизумаб не трябва да се инжектира в кожа, която е болезнена, възпалена, подута, увредена или има синини, белези или отворени рани.
Немолизумаб е предназначен за употреба под ръководството на медицински специалист. Пациентът може да си инжектира самостоятелно немолизумаб или неговият болногледач може да му го приложи, ако неговият медицински специалист прецени, че това е подходящо. Преди първата инжекция на пациентите и/или болногледачите трябва да се предостави подходящо обучение за подготовката и приложението на немолизумаб съгласно указанията за употреба в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
Съобщени са случаи на свръхчувствителност от тип I, включително ангиоедем. Ако се появи системна реакция на свръхчувствителност (незабавна или забавена), приложението на немолизумаб трябва да се преустанови незабавно и да се започне подходяща терапия (вж. точка 4.8).
Влошаване на астма (включително намаляване на върховия експираторен дебит (ВЕД)
При популацията на участниците с PN с предварително съществуваща астма е съобщено леко до умерено влошаване на астмата (worsening of asthma, WOA) след започване на приложение на немолизумаб. Това се наблюдава по-често при пациенти с тегло > 90 kg, които са получавали 60 mg немолизумаб на всеки 4 седмици в сравнение с пациентите с тегло < 90 kg, които са получавали 30 mg немолизумаб на всеки 4 седмици (вж. точка 4.8).
Пациентите с обостряне на астмата, чието състояние е изисквало хоспитализация през предходните 12 месеца, пациентите с неконтролирана астма през предходните 3 месеца и пациентите с настояща анамнеза за ХОББ и/или хроничен бронхит са изключени от клиничните проучвания. Няма налична информация за ефикасността или безопасността на немолизумаб при тези пациенти.
Ваксинации
Препоръчва се пациентите да завършат всички подходящи за възрастта ваксинации в съответствие с настоящите насоки за имунизация преди започване на лечението.
Едновременното използване на живи ваксини при пациенти, лекувани с немолизумаб, трябва да се избягва. Не е известно дали приложението на живи ваксини по време на лечението ще повлияе на безопасността или ефикасността на тези ваксини. Имунните отговори спрямо неживата комбинирана ваксина срещу тетанус, дифтерия и коклюш (безклетъчна) (TdaP) и спрямо менингококовата полизахаридна ваксина са оценени (вж. точка 4.5).
Живи ваксини
Безопасността и ефикасността на едновременната употреба на немолизумаб с живи атенюирани ваксини не са проучени. Живи ваксини не трябва да се прилагат едновременно с немолизумаб (вж. точка 4.4).
Неживи ваксини
Имунните отговори спрямо неживи ваксини са оценени в проучване, в което възрастни и юноши с атопичен дерматит са лекувани с начална доза немолизумаб 60 mg (две инжекции от 30 mg), последвани от 30 mg, прилагани веднъж на всеки 4 седмици (Q4W) в продължение на 16 седмици. След 12 седмици приложение на немолизумаб пациентите са ваксинирани с комбинирана ваксина TdaP срещу тетанус, дифтерия и коклюш (безклетъчна) (зависима от Т-клетки) и менингококова полизахаридна ваксина (независима от Т-клетки), а имунните отговори са оценени 4 седмици по-късно. Антитяло отговорите спрямо двете неживи ваксини не са повлияни негативно от съпътстващото лечение с немолизумаб. В проучването не са установени нежелани взаимодействия между неживите ваксини и немолизумаб. Поради това на пациентите, получаващи немолизумаб, може да бъдат поставени едновременно инактивирани или неживи ваксини (вж. точка 4.4).
Взаимодействия с цитохром P450
Ефектите на немолизумаб върху фармакокинетиката на мидазолам (субстрат на CYP3A4/5), варфарин (субстрат на CYP2C9), омепразол (субстрат на CYP2C19), метопролол (субстрат на CYP2D6) и кофеин (субстрат на CYP1A2) са оценени в проучване при участници с умерен до тежък АД. Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на субстрати на CYP450 в сравнение с периода преди лечението с немолизумаб. Не е необходима корекция на дозата.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на немолизумаб при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на немолизумаб по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали немолизумаб се екскретира в кърмата. При хората екскрецията на IgG антитела в кърмата се случва през първите няколко дни след раждането, което скоро след това намалява до ниски концентрации. Затова преминаването на IgG антитела към новородените чрез кърмата може да се случи през първите няколко дни. В този кратък период не може да се изключи риск за кърмачето. След това немолизумаб може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при атопичен дерматит и пруриго нодуларисса свръхчувствителност от тип I (1,1%; включва уртикария 1,0% и ангиоедем 0,1%) и реакции на мястото на инжектиране (1,2%) (вж. точка 4.4). Допълнителни нежелани реакции, като главоболие (7,0%), атопичен дерматит (4,6%), екзема (3,8%), нумуларна екзема (3,5%), повърхностни гъбични инфекции (3,0%) и влошаване на астма (2,2%) са съобщавани при нодуларно пруриго.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 включва всички нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания, представени по системо-органен клас и честота, като се използват следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1000); много редки (< 1/10 000). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции иинфестации | Чести | Повърхностни гъбични инфекции*# |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Нечести | Еозинофилия† |
| Нарушения наимунната система | Чести | Свръхчувствителност от тип I (вкл. уртикария† и ангиоедем*) |
| Нарушения на нервнатасистема | Чести | Главоболие* (вкл. тензионно главоболие) |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Чести | Влошаване на астма* (вкл. астма, хрипове, намален върхов експираторен дебит) |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | ЧестиНечести | Атопичен дерматит* Екзема*Нумуларна екзема* Булозен пемфигоид§ |
| Общи нарушения и състояния на мястото наприложение | Чести | Реакции на мястото на инжектиране (вкл. еритема, пруритус, хематом†, болка†, дразнене†, посиняване* и оток на мястото на инжектиране†) |
†Получени в проучвания за атопичен дерматит
*Получени в проучвания за нодуларно пруриго
#Повърхностните гъбични инфекции включват: микоза на тялото, микоза на стъпалата, онихомикоза, гъбична инфекция, тинеа верзиколор микоза на ингвиналните гънки, кожна гъбична инфекция и гъбична инфекция на стъпалата
§От постмаркетингови съобщения Описание на избраните нежелани реакции
Свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност от тип 1 (медиирани от Ig-E реакции), включително лека уртикария и лек лицев (периокуларен) ангиоедем, често се наблюдават при участници, лекувани с немолизумаб по време на клиничните проучвания. Тези реакции не доведоха до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Главоболие
При пациенти с нодуларно пруриго, за главоболие се съобщава по-често при пациентите, лекувани с немолизумаб (7,0%) в сравнение с пациентите на плацебо. И в двете групи, главоболие се наблюдава по-често при пациенти от женски пол. В групата на немолизумаб, главоболието е предимно леко или умерено по тежест и не води до преустановяване на лечението.
Влошаване на астма
При пациентите с PN с предварително съществуваща астма (n=51), 8 (15,7%) пациенти са изпитали влошаване на астмата (worsening of asthma, WOA) след започване на приложение на немолизумаб, 5 от които са с телесно тегло > 90 kg и са получавали 60 mg немолизумаб на всеки 4 седмици. В популацията на пациентите с PN и предварително съществуваща астма WOA се наблюдава 3 пъти по-често при пациенти с телесно тегло > 90 kg, които са получавали 60 mg немолизумаб на всеки 4 седмици, отколкото при пациенти с телесно тегло < 90 kg, които са получавали 30 mg немолизумаб на всеки 4 седмици.
Повечето събития, свързани с WOA, са възникнали през първите два месеца от започване на лечението и за всички се съобщава, че са леки или умерени по тежест. Повечето пациенти са имали единично събитие, свързано с WOA, по време на лечението и събитието е отшумяло след прилагането на стандартно лечение с лекарства за астма (инхалатори) без използването на системни стероиди. Нито едно не е довело до трайно преустановяване на лечението. Честотата на проява на WOA не се е увеличила с по-дългосрочната експозиция на немолизумаб (до Седмица 52) в откритото дългосрочно продължение на проучването на PN.
Екзематозни реакции
При пациенти с нодуларно пруриго, екзематозни реакции като атопичен дерматит, нумуларна екзема или екзема са по-често съобщавани при пациенти, лекувани с немолизумаб, в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо: атопичен дерматит (4,6%), екзема (3,8%) и нумуларна екзема (3,5%). Тези екзематозни реакции са леки или умерени по тежест. Атопичният дерматит е довел до прекратяване на приложението на немолизумаб при 2 (0,5%) пациенти. При пациентите на възраст >65 години честотата на екзематозните реакции е по-висока.
Еозинофилия
Процентът на пациентите с клинично значими повишени еозинофили (> 700 клетки/mcl) е 10,2% при популацията с АД (в първоначалния период) и 5,5% при популацията с PN. Тежка еозинофилия (> 5000 клетки/mcl) не е наблюдавана при пациенти с АД, лекувани с немолизумаб през началния период на лечение. Нежелани реакции на еозинофилия са съобщени при 0,2% от пациентите с АД, лекувани с немолизумаб през началния период на лечение до Седмица 16. Всички събития при участниците с АД са леки по интензитет и не са свързани с клинични симптоми. Нито едно възникнало по време на лечението нежелано събитие (НСВЛ) на еозинофилия не е довело до преустановяване на лечението. Освен един случай на еозинофилен колит при участник с АД с други атопични съпътстващи заболявания, няма други съобщения за нарушения, свързани с еозинофилия.
Педиатрична популация
Атопичен дерматит
Юноши (на възраст от 12 до 17 години)
Безопасността на немолизумаб е оценена при 176 педиатрични участници на възраст от 12 до 17 години с умерен до тежък атопичен дерматит, включени в проучванията ARCADIA 1 и ARCADIA 2. Профилът на безопасност на немолизумаб при тези участници до Седмица 16 е подобен на профила на безопасност, наблюдаван при възрастни с атопичен дерматит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Nemluvio 30 mg
Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за лечение на дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH12
Механизъм на действие
Немолизумаб е хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло, което инхибира сигнализирането посредством интерлевкин-31 (IL-31) чрез селективно свързване с интерлевкин-31 рецептор алфа (IL-31 РА). IL-31 е естествено срещащ се в организма цитокин, който играе роля при появата на пруритус, възпаление, епидермална дисрегулация и фиброза. Немолизумаб инхибира индуцираните от IL-31 отговори, включително освобождаването на провъзпалителни цитокини и хемокини.
В клинични проучвания при атопичен дерматит е установено, че немолизумаб модулира генната експресия, свързана с патофизиологията на атопичния дерматит, като основно действа върху процесите, свързани с имунната система, чрез намаляване на възпалителния и пролиферативен профил на специфични имунни клетки (Т-клетки и моноцити/макрофаги), без да води до имуносупресия.
В клиничните проучвания при пруриго нодуларисе установено, че немолизумаб модулира молекулярните процеси, свързани с патофизиологията на нодуларно пруриго, като повлиява сърбежа, възпалението, епидермалната диференциация и фиброзата.
Фармакодинамичен ефект
Имуногенност
Много често се откриват антилекарствени антитела (АЛА). Не са намерени доказателства за влиянието на АЛА върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност при атопичен дерматит
Възрастни и юноши с атопичен дерматит
Ефикасността и безопасността на немолизумаб със съпътстваща локална фонова терапия е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани основни проучвания (ARCADIA 1 и ARCADIA 2), които включват общо 1728 участници на възраст 12 и повече години с умерен до тежък атопичен дерматит, който не е адекватно контролиран от локално приложени лечения. Тежестта на заболяването се определя като скор 3 (умерен) и 4 (тежък) по Глобалната оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) при общата оценка на атопичен дерматит, скор по Индекса за площ и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, ангажиране на минимална телесна повърхност (BSA) ≥ 10% и скор по Числовата скала за оценка на пиков пруритус (Peak Pruritus Numeric Rating Scale, PP NRS) ≥ 4.
Участниците в проучванията са получавали подкожни инжекции с немолизумаб 60 mg, като начална доза, последвана от инжекции с 30 mg на всеки 4 седмици (Q4W) или съответстващо плацебо. Съпътстващо приложение на TCS с ниска и/или средна ефикасност и/или TCI са прилагани както в групите на немолизумаб, така и в групите на плацебо в продължение на най-малко 14 дни преди изходното ниво и са продължили по време на проучването. Въз основа на активността на заболяването, тези съпътстващи терапии са а възможност да бъдат постепенно намалени и/или прекратени по преценка на изследователя.
След 16 седмици участниците, постигнали успех по EASI-75 или IGA, продължават в периода на поддържащо лечение по проучването за още 32 седмици, за да се оцени поддържането на отговора, постигнат в Седмица 16. Отговорилите на немолизумаб са повторно рандомизирани на немолизумаб 30 mg на всеки 4 седмици, немолизумаб 30 mg на всеки 8 седмици или плацебо на всеки 4 седмици (всички групи са продължили фоновата TCS/TCI). Участниците, рандомизирани на плацебо в първоначалния период на лечение, които са постигнали същия клиничен отговор в Седмица 16, продължават да получават плацебо на всеки 4 седмици.
Участниците без отговор в Седмица 16, които са загубили клиничен отговор по време на периода на поддържане и участници, които са завършили периода на поддържане, са имали възможност да се включат в откритото проучване (ARCADIA LTE) и да получават лечение с немолизумаб 30 mg на всеки 4 седмици до 200 седмици.
Крайни точки
Както в ARCADIA 1, така и в ARCADIA 2 се оценяват основните крайни точки:
-
Процент на участниците с успех по IGA (дефиниран като IGA от 0 [чист] или 1 [почти чист] и ≥ 2-точки намаление спрямо изходното ниво) в Седмица 16
-
Процент на участниците с EASI-75 (≥ 75% подобрение по EASI спрямо изходното ниво) в Седмица 16
Ключовите вторични крайни точки включват подобрение по PP NRS ≥ 4 от базовото ниво в Седмици 1, 2, 4 и 16, PP NRS < 2 в Седмица 4 и Седмица 16, подобрение по цифровата скала за оценка на смущенията в съня (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) ≥ 4 от базовото ниво в Седмица 16, участници с подобрение по EASI-75 и PP NRS ≥ 4 от базовото ниво в Седмица 16 и участници с успех по IGA и подобрение на PP NRS ≥ 4 от базовото ниво в Седмица 16.
Характеристики на базово ниво
В тези проучвания, на базово ниво, 51,0% от участниците са мъже, 79,9% са от бялата раса, а средното тегло е 75,0 kg. Средната възраст е 34,1 години, 15,4% от участниците са юноши (12-17 години) и 5,3% са на възраст 65 години или повече. 70% от участниците имат изходен
резултат по IGA 3 (умерен АД), а 30% от участниците имат изходен резултат по IGA 4 (тежък АД). Средният (SD) изходен резултат по EASI е 27,5 (10,5), средната седмична стойност (SD) по PP NRS на базово ниво е 7,1 (1,5) (тежък сърбеж) и средната седмична стойност на базово ниво (SD) SD NRS е 5,8 (2,2). Като цяло, 63,3% от участниците са получавали други предишни системни лечения за атопичен дерматит.
Клиничен отговор
ARCADIA 1 и ARCADIA 2 – Възрастни и юноши –период на въвеждане, от Cедмица 0 до Cедмица 16
Немолизумаб има статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на свързани с кожата копървични крайни точки – успех по IGA и EASI-75 в продължение на
16 седмици (Таблица 2). Резултатите и за двете копървични крайни точки са последователни в популацията с тежък пруритус (PP с NRS ≥ 7 на изходното ниво).
Таблица 2 – Резултати за ефикасност на немолизумаб (30 mg Q4W) при съпътстващо приложение на TCS/TCI в ARCADIA 1 и ARCADIA 2 в Седмица 16
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо + TCS/TCI | Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо + TCS/TCI | |
| Брой рандомизирани участници с приложено лечение (PP NRS ≥ 4 наизходното ниво) | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % от участниците с IGA 0или 1a | 35,6# | 24,6 | 37,7# | 26,0 |
| % от участниците с EASI-75a | 43,5* | 29,0 | 42,1# | 30,2 |
а Участниците, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, са считани че са без отговор
*p-стойност < 0,0001, #p-стойност < 0,001
Коригираната според стратата p-стойност се основава на CMH теста, стратифициран по PP NRS и скора по IGA на изходното ниво
Фигура 1 – Процент на участниците с успех по IGA и EASI-75 от базовото ниво до Седмица 16 в ARCADIA 1 и ARCADIA 2
| Фигура 1а. Успех по IGA | Фигура 1б. EASI-75 |
Значително подобрение на сърбежа при участници, лекувани с немолизумаб в ARCADIA 1 и ARCADIA 2 в сравнение с плацебо въз основа на подобрения ≥ 4 по PP NRS и процентна промяна по PP NRS от базовото ниво е наблюдавано от Седмица 1 и се поддържа до Седмица 16 (Таблица 3 и Фигура 2). Резултатите са последователни в популацията с тежък пруритус (базов PP NRS ≥ 7).
Таблица 3 – Резултати за ефикасност по отношение на сърбежа за немолизумаб със съпътстващи TCS/TCI в ARCADIA 1 и ARCADIA 2 до Седмица 16
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо +TCS/TCI | Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо+ TCS/TCI | |
| Брой рандомизираниучастници с приложено лечение (базов PP NRS ≥ 4)a | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % от участниците с подобрение на PP NRS ≥ 4a | ||||
| В Седмица 1 | 4,7§ | 1,2 | 6,7* | 0,4 |
| В Седмица 2 | 17,7* | 3,1 | 16,9* | 1,9 |
| В Седмица 4 | 27,4* | 6,5 | 26,1* | 5,3 |
| В Седмица 16 | 42,7* | 17,8 | 41,0* | 18,1 |
| % от участниците с PP NRS < 2a | ||||
| В Седмица 4 | 16,0* | 3,7 | 15,9* | 2,6 |
| В Седмица 16 | 30,6* | 11,2 | 28,4* | 11,3 |
| Средна промяна спрямо базовото ниво (%) | ||||
| В Седмица 16 | -56,1* | -30,6 | -55,6* | -30,3 |
а Участниците, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, са считани, че са без отговор
*p-стойност < 0,0001, §p-стойност < 0,05
Коригираната според стратата р-стойност се основава на CMH теста, стратифициран по PP NRS и скора по IGA на изходното ниво
Фигура 2 – Процент на участниците с подобрение по PP NRS ≥ 4 от базовото ниво до Седмица 16 в ARCADIA 1 и ARCADIA 2
При пациенти с телесно тегло ≥ 90 kg, при post-hoc анализ във всяко от основните проучвания не е установена разлика в противовъзпалителния отговор (IGA 0 или 1 и EASI 75) в Седмица 16 между терапевтичните рамена на немолизумаб и плацебо, въпреки че е наблюдаван ефект на намаляване на пруритуса (PP NRS).
Цифровата скала за оценка на нарушенията на съня (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) е скала, използвана ежедневно от участниците за съобщаване на степента на тяхното безсъние, свързано с атопичен дерматит. Значително подобрение на нарушенията на съня е наблюдавано в Седмица 16 в сравнение с плацебо (Таблица 4). Резултатите са последователни в популацията с тежък пруритус (базов PP с NRS ≥ 7).
Таблица 4 – Ефикасност по отношение на нарушение на съня за немолизумаб със съпътстващи TCS/TCI при ARCADIA 1 и ARCADIA 2 в Седмица 16
| ARCADIA 1 | ARCADIA 2 | |||
| Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо +TCS/TCI | Немолизумаб+ TCS/TCI | Плацебо+ TCS/TCI | |
| Брой рандомизирани участници с приложено лечение (базов PP NRS ≥ 4)a | 620 | 321 | 522 | 265 |
| % от участниците с подобрение на SD NRS ≥ 4a Средна промяна спрямоизходното ниво (%) | 37,9*-64,6 | 19,9-38,1 | 33,5*-59,7 | 16,2-35,4 |
а Участниците, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, са считани, че са без отговор
*p-стойност < 0,0001
Коригираната според стратата p-стойност се основава на CMH теста, стратифициран по PP NRS и скора по IGA на изходното ниво
Резултатите за ефикасност от проучванията ARCADIA 1, ARCADIA 2 в Седмица 16 за педиатрични участници на възраст от 12 до 17 години са представени в Таблица 5. Резултатите при участниците в педиатричната популация като цяло съответстват на резултатите в популацията на възрастните участници. Резултатите при копървичните и ключовите вторични крайни точки са последователни в популацията с тежък пруритус (базов PP NRS ≥ 7).
Таблица 5 – Резултати за ефикасност за немолизумаб (30 mg Q4W) със съпътстващо приложение на TCS/TCI при ARCADIA 1 и ARCADIA 2 в Седмица 16 при педиатрични участници на възраст от 12 до 17 години
| ARCADIA 1 И ARCADIA 2 | ||
| Немолизумаб +TCS/TCI | Плацебо +TCS/TCI | |
| Брой рандомизирани участници с приложенолечение (базов PP с NRS ≥ 4) | 179 | 90 |
| % от участниците с IGA 0 или 1a | 48,9* | 34,4 |
| % от участниците с EASI-75a | 53,4§ | 43,3 |
| % от участниците с подобрение по PP-NRS≥ 4a | 40,9# | 17,8 |
| % от участниците с PP NRS < 2a | 30,1 | 6,7 |
| % от участниците с подобрение по SD NRS≥ 4a | 31,8∞ | 20,0 |
а Участниците, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, са считани, че са без отговор
≠p-стойност < 0,0001, #p-стойност < 0,001, *p-стойност < 0,05, ∞p-стойност = 0,0591, §p-стойност = 0,1824 Коригираната според стратата p-стойност се основава на CMH теста, стратифициран по PP с NRS и скора по IGA на изходното ниво
ARCADIA 1 и ARCADIA 2 – Възрастни и юноши – период на поддържащо лечение, от Cедмица 16 до Cедмица 48
Клиничният отговор при отговорилите на немолизумаб (IGA 0/1 или EASI-75 в Седмица 16) е оценен между Седмица 16 и Седмица 48 в проучванията ARCADIA 1 и ARCADIA 2. За периода на поддържащо лечение 507 отговорили на немолизумаб са повторно рандомизирани на немолизумаб 30 mg Q4W, немолизумаб 30 mg Q8W или плацебо Q4W (оттегляне на немолизумаб) със съпътстващи TCS/TCI. Сборните резултати за ефикасност с описателен анализ само за този период в основните проучвания (ARCADIA 1 и ARCADIA 2) с немолизумаб в Седмица 48 са представени в Таблица 6.
Таблица 6 – Сборни резултати за ефикасност от периода на поддържащо лечение за немолизумаб със съпътстващи TCS/TCI в ARCADIA 1 и ARCADIA 2 в Седмица 48
| Немолизумаб+ TCS/TCI Q4W N=169 | Немолизумаб+ TCS/TCI Q8W N=169 | Плацебо + TCS/TCI Q4W (оттегляне на немолизумаб)N=169 | |
| % от участниците с IGA 0 или 1a | |||
| Седмица 16 (изходно ниво наподдържащо лечение) | 84,0 | 84,0 | 77,5 |
| Седмица 48Разлика в пропорциите, коригирана по страта (%)95% ДИ, коригиран според стратата | 61,511,8(1,3; 22,3) | 60,410,7(0,3; 21,0) | 49,7 |
| % от участниците с EASI-75a (95% ДИ) | |||
| Седмица 16 (поддържащолечение/изходно ниво) | 96,4 | 96,4 | 92,9 |
| Седмица 48Разлика в пропорциите, коригирана според страта (%)95% ДИ, коригиран по стратата | 76,312,4(2,7; 22,0) | 75,711,8(2,1; 21,5) | 63,9 |
а Участниците, които са получили спасително лечение или са с липсващи данни, са считани, че са без отговор
Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с пруриго нодуларис
Ефикасността и безопасността на немолизумаб като монотерапия са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани основни проучвания (OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2), които включват общо 560 участници на възраст 18 и повече години с умерено до тежко пруриго нодуларис. Тежестта на заболяването е определена с помощта на Глобална оценка на изследователя (IGA) при общата оценка на възлите при пруриго нодуларис по скала за тежест от 0 до 4. Участниците, включени в тези две проучвания са имали скор по IGA ≥ 3, тежък пруритус, както се определя от седмичната средна стойност на скора по цифровата скала за оценка на пиковия пруритус (PP-NRS) ≥ 7 по скала от 0 до 10 и брой нодуларни лезии по-голям или равен на 20. В OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2 се оценява ефектът на монотерапията с немолизумаб върху признаците и симптомите на нодуларно пруриго, насочени към подобряване на кожните лезии и сърбеж в продължение на 16 седмици. OLYMPIA 1 има
24-седмичен период на лечение, а OLYMPIA 2 - 16-седмичен период на лечение.
В групата на лечение с немолизумаб, участници с тегло под 90 kg са получавали подкожни инжекции с немолизумаб 60 mg (2 инжекции от 30 mg) в Седмица 0, последвани от инжекции от 30 mg на всеки 4 седмици, а участници с тегло 90 kg или повече са получавали подкожни инжекции с немолизумаб 60 mg (2 инжекции от 30 mg) в Седмица 0 и на всеки 4 седмици.
Крайни точки
В OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2 са оценени едни и същи две основни крайни точки:
-
Процент на участниците с подобрение ≥ 4 спрямо базовото ниво по цифровата скала за оценка на пиков пруритус (PP NRS) в Седмица 16
-
Процент на участниците с успех по IGA (дефиниран като IGA 0 [чист] или 1 [почти чист] и
≥ 2-точки подобрение спрямо изходното ниво) в Седмица 16
Ключовите вторични крайни точки включват подобрение по PP NRS ≥ 4 от базовото ниво в Седмица 4, PP NRS < 2 в Седмица 4 и Седмица 16, подобрение по цифровата скала за оценка на смущенията в съня (SD NRS) ≥ 4 от базовото ниво в Седмица 4 и 16.
Характеристики на изходното ниво
В тези проучвания, на базово ниво, 59,6% от участниците са жени, 81,4% са от бялата раса, средното тегло е 82,6 kg, средната възраст е 55,2 години и 25,4% от участниците са на възраст над 65 години. Средният седмичен скор по PP NRS на базово ниво е средно (SD) 8,4 (0,9).
Петдесет и осем (58) % от участниците имат скор по IGA на базово ниво 3 (умерен PN), а 42% от участниците имат IGA на базово ниво 4 (тежък PN).
Клиничен отговор
Основни проучвания (OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2) – Седмица 0 до Седмица 16
Резултатите от основните проучвания, оценяващи лечението с немолизумаб в OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2, са представени в Таблица 7 и показват значително подобрение при лекуваните с немолизумаб участници, в сравнение с плацебо за двете основни крайни точки (Фигура 3 и Фигура 4).
Таблица 7 - Резултати за ефикасност при монотерапия с немолизумаб (Q4W) в OLYMPIA 1 и OLYMPIA 2
| OLYMPIA 1 | OLYMPIA 2 | |||
| Немолизумаб | Плацебо | Немолизумаб | Плацебо | |
| Брой рандомизирани участници | 190 | 96 | 183 | 91 |
| % от участниците с подобрение на PP NRS ≥ 4 спрямо изходното нивоа | ||||
| Седмица 4 | 41,1* | 6,3 | 41,0* | 7,7 |
| Седмица 16 | 58,4* | 16,7 | 56,3* | 20,9 |
| % от участниците с IGA 0 или 1 в Седмица 16a | 26,3# | 7,3 | 37,7* | 11 |
| % от участниците с PP NRS < 2a | ||||
| Седмица 4 | 21,6* | 1,0 | 19,7* | 2,2 |
| Седмица 16 | 34,2* | 4,2 | 35,0* | 7,7 |
| % от участниците с подобрение на SD NRS ≥ 4 спрямо изходното нивоа | ||||
| Седмица 4 | 31,1* | 5,2 | 37,2* | 9,9 |
| Седмица 16 | 50,0* | 11,5 | 51,9* | 20,9 |
a Ако участникът е получил някаква спасителна терапия, прилага се стратегия на съставните променливи, основните данни при/след получаване на спасителната терапия се задават като най-лошата възможна стойност и отговорът се получава от стойността на основните данни. Участниците с липсващи резултати се считат за неотговорили.
*p-стойност < 0,0001, #p-стойност = 0,0025 Страта, коригирана с помощта на рандомизирани стратификационни променливи (център за анализ и базово телесно тегло (< 90 kg, ≥ 90 kg)
Фигура 3 – Процент на участниците с подобрение на PP-NRS ≥ 4 спрямо изходното ниво до Седмица 16
Фигура 4 – Процент на отговорилите по IGA спрямо изходното ниво до Седмица 16
Трайност на отговора (OLYMPIA DURABILITY)
За да се оцени трайността на отговора, подгрупа от пациенти (N=34), лекувани с немолизумаб в откритото проучване (OLYMPIA LTE), които са постигнали IGA 0 или 1 и подобрение с
4 точки по PP-NRS спрямо изходното ниво на въвеждащото проучване в седмица 52, са рандомизирани в проучването OLYMPIA DURABILITY да получават или немолизумаб, или плацебо за период до 24 седмици.
Участниците, продължили приложението на немолизумаб, са имали по-нисък риск от рецидив в сравнение с тези, рандомизирани на плацебо, в седмица 24, съответно 16,7% (3 от
18 участници) и 75,0% (12 от 16 участници).
Не са установени нови опасения, свързани с безопасността.
Абсорбция
След приложение на подкожна доза 60 mg, като начална доза, при пациенти с АД или PN, популационната ФК прогнозна средна (SD) стойност на пиковата концентрация (Cmax) е 6,7 (2,20) μg/ml приблизително 6 дни след дозата.
След многократно приложение на дози при участници с атопичен дерматит, популационните ФК средни (SD) стойности на най-ниски концентрации на немолизумаб в стационарно състояние са 2,63 (1,27) μg/ml за 30 mg, прилагани Q4W, и 0,74 (0,44) μg/ml за 30 mg, прилагани Q8W.
След многократно приложение на дози при участници с пруриго нодуларис, популационната ФК прогнозна средна (SD) стойност на най-ниската концентрация на немолизумаб е
3,04 (1,23) μg/ml при пациенти с телесно тегло < 90 kg за 30 mg, прилагани Q4W; и 3,66 (1,63) μg/ml при пациенти с телесно тегло ≥ 90 kg за 60 mg, прилагани Q4W.
Както при популацията с атопичен дерматит, така и при популацията с пруриго нодуларис, концентрации на немолизумаб в стационарно състояние са постигнати до седмица 4 след натоварваща доза 60 mg и до седмица 12 без натоварваща доза.
Предлага се да се използва натоварваща доза при участници с PN с телесно тегло < 90 kg. Въпреки това, при участници с телесно тегло ≥ 90 kg не се предлага използването на натоварваща доза, тъй като дозата от 60 mg е достатъчна за постигане на подобни концентрации на немолизумаб в стационарно състояние както при дозата от 30 mg (с натоварваща доза от 60 mg) след втората доза (в Седмица 8).
Разпределение
Въз основа на популационен ФК анализ, привидният обем на разпределение (V/F) е 7,67 l. Биотрансформация
Не са проведени специфични проучвания на метаболизма, защото немолизумаб е протеин. Очаква се немолизумаб да се метаболизира до малки пептиди чрез катаболни пътища.
Елиминиране
Очаква се немолизумаб да се разгради по същия начин като ендогенните IgG. При популационния ФК анализ терминалният елиминационен полуживот (SD) на немолизумаб е изчислен на 18,9 (4,96) дни, а привидният системен клирънс (Cl/F) е изчислен на 0,26 l/ден.
Линейност/нелинейност
След единична доза немолизумаб показва линейна фармакокинетика с експозиции, увеличаващи се пропорционално на дозата между 0,03 и 3 mg/kg.
След многократно приложение на дози, системната експозиция на немолизумаб се е увеличила приблизително пропорционално на дозата в диапазона на s.c. доза до 30 mg. Наблюдава се леко намаляване на бионаличността с 9% при 60 mg s.c. доза.
Специални популации
Пол, възраст и етническа принадлежност
Пол, възраст (диапазон от 12 до 85 години за АД и от 18 до 84 години за PN) и етническа принадлежност не са имали клинично значим ефект върху фармакокинетиката на немолизумаб.
Чернодробно увреждане
Немолизумаб, като моноклонално антитяло, не се очаква да бъде подложен на значително чернодробно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на немолизумаб. При популационен ФК анализ не е установено чернодробно увреждане в лека до умерена степен да повлиява ФК на немолизумаб. Липсват данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не се очаква немолизумаб, като моноклонално антитяло, да бъде подложен на значително бъбречно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на немолизумаб. При популационния ФК анализ не е установено бъбречно увреждане в лека или умерена степен да има клинично значимо влияние върху системната експозиция на немолизумаб. Много ограничени данни са налични при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Телесно тегло
Експозицията на немолизумаб е по-ниска при участници с по-високо телесно тегло.
Атопичен дерматит
Разликата в системната експозиция, дължаща се на телесното тегло, няма клинично значимо влияние върху ефикасността. Не е необходимо коригиране на дозата въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).
Пруриго нодуларисВариабилността в системната експозиция, дължаща се на телесното тегло има клинично значимо влияние върху ефикасността по отношение на кожните лезии, оценено чрез отговор по IGA, но не и върху подобрението на сърбежа и изисква коригиране на дозата при участници с PN (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Атопичен дерматит
При популационния ФК анализ не е оценена клинично значима разлика във фармакокинетиката на немолизумаб при педиатрични участници на възраст 12-17 години в сравнение с възрастни. Коригиране на дозата в тази популация не се препоръчва.
Фармацевтични данни - Nemluvio 30 mg
Прах за инжекционен разтвор
Захароза Трометамол
Трометамолов хидрохлорид (за корекция на pH) Аргининов хидрохлорид
Полоксамер 188 Разтворител
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Nemluvio 30 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
3 години
След завършване на стъпките по реконституиране, Nemluvio трябва да се използва в рамките на 4 часа, съхраняван на стайна температура (до 25°C), или да се изхвърли.
Ако е необходимо, картонената опаковка, съдържаща предварително напълнената писалка, може да се извади от хладилника и да се съхранява на стайна температура (до 25°C) за еднократен период до 90 дни. Датата на изваждане от хладилника се записва на мястото, предназначено за това върху външната картонена опаковка. Не използвайте Nemluvio, ако срокът на годност е изтекъл или ако е останал извън хладилника за повече от 90 дни (което настъпи първо).
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Nemluvio 30 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Двукамерен патрон от боросиликатно стъкло тип 1 за еднократна употреба в автоинжектор с игла от неръждаема стомана.
Вид опаковка: 1 предварително напълнена писалка, групова опаковка, съдържаща 2 (2 опаковки с 1) предварително напълнени писалки, групова опаковка, съдържаща 3 (3 опаковки с 1) предварително напълнени писалки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Подробни указания за приложение на Nemluvio в предварително напълнена писалка са предоставени в края на листовката.
Nemluvio трябва да се извади от хладилника за 30-45 минути преди реконституиране.
Проверете Nemluvio визуално преди реконституиране. Да не се използва, ако прахът не е бял или ако течността е мътна или се виждат видими частици. Преди приложение проверете дали разтворът е бистър и безцветен до леко жълт и не съдържа частици.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.