Saphnelo 300 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Моноклонални антитела, ATC код: L04AG11. Механизъм на действие

Анифролумаб е човешко имуноглобулин G1 капа моноклонално антитяло, което се свързва към субединица 1 на тип I интерфероновия рецептор (IFNAR1) с висока специфичност и афинитет. Това свързване инхибира предаването на сигнала на тип I IFN, като по този начин блокира биологичната активност на тип I IFNs. Анифролумаб също така индуцира интернализацията на IFNAR1, като по този начин намалява нивата на IFNAR1 на клетъчната повърхност, достъпни за сглобяване на рецептора. Блокирането на рецептор-медиираната тип I IFN сигнализация потиска гена, отговорен за експресия на IFN, както и последващите възпалителни и имунологични процеси. Инхибирането на тип I IFN блокира диференциацията на плазматичните клетки и нормализира субпопулациите на периферните T-клетки, възстановявайки баланса между придобития и вродения имунитет, който е нарушен при СЛЕ.

Фармакодинамични ефекти

При възрастни пациенти със СЛЕ приложението на анифролумаб в дози ≥300 mg, посредством интравенозна инфузия на всеки 4 седмици, показва устойчива неутрализация (≥80%) на 21-генна фармакодинамична сигнатура за интерферон тип I в кръвта. Това потискане се наблюдава още на 4-тата седмица след лечението и/или се запазва, или допълнително се потиска през

52-седмичния период на лечение. След спиране на анифролумаб в края на 52-седмичния период на лечение в клиничните изпитвания за СЛЕ, тип I IFN ФД маркер в кръвни проби се връща до изходните нива в рамките на 8 до 12 седмици. Анифролумаб 150 mg интравенозно показва

<20% потискане на генната сигнатура в ранните времеви моменти, което достига максимум от

<60% до края на периода на лечение.

При пациенти със СЛЕ с положителни анти-dsDNA антитела изходно, лечението с анифролумаб 300 mg води до числено намаляване на анти-dsDNA антитела във времето до 52-та седмица.

При пациенти с ниски нива на комплемента (C3 и C4) се наблюдава повишаване на нивата на комплемента при пациентите, получаващи анифролумаб 300 mg до 52-та седмица.

Клинична ефикасност

Безопасността и ефикасността на анифролумаб са оценени в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, Фаза III проучвания с 52-седмичен период на лечение (Изпитване 1 [TULIP 1] и Изпитване 2 [TULIP 2]). Пациентите са диагностицирани със СЛЕ съгласно критериите за класификация на Американски колеж по ревматология (American College of Rheumatology) (1997).

Всички пациенти са на възраст ≥18 години и са имали умерено тежко до тежко заболяване със скор на индекса за болестна активност 2000 за СЛЕ (SLEDAI-2K, SLE Disease Activity Index

2000) ≥6 точки, ниво на органно засягане въз основа на оценката на BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Британската група за оценка на СЛЕ) и скор ≥1 по PGA (Physician’s Global Assessment – Обща оценка на лекаря), въпреки получаването на стандартна терапия за СЛЕ, състояща се изходно или от един перорален кортикостероид (КС), или от някаква комбинация на перорални кортикостероиди, антималарийни средства и/или имуносупресори. С изключение на пероралните КС (преднизон или еквивалент), където постепенното намаляване е част на протокола, по време на клиничните изпитвания пациентите продължават да получават тяхната настояща терапия за СЛЕ в установени дози. Пациентите, които са имали тежък активен лупусен нефрит, и пациентите, имали тежък активен лупус на централната нервна система, са изключени. Употребата на други биологични лекарствени средства и циклофосфамид не е разрешена по време на клиничните изпитвания. Пациентите, които получават други биологични терапии, трябва да завършат период на изчистване не по-малко от 5 полуживота преди включване в проучването. И двете проучвания са проведени в Северна Америка, Европа, Южна Америка и Азия. Пациентите са получавали анифролумаб или плацебо, приложени чрез интравенозна инфузия на всеки 4 седмици.

Изпитване 1 (N=457) и Изпитване 2 (N=362) са сходни по дизайн.

В Изпитване 1 първичната крайна точка е отговорът по SLE Responder Index (SRI-4), определен като отговаряне на всеки от следните критерии в Седмица 52 в сравнение с изходното ниво:

• Намаляване с ≥4 точки на SLEDAI-2K спрямо изходното ниво;

• Без нови засегнати органни системи, определени като 1 или повече BILAG A или 2 или повече BILAG B пункта в сравнение с изходното ниво;

• Без влошаване спрямо изходното ниво на активността на лупус, определена като повишение с ≥0,30 точки на 3-точковата PGA визуална аналогова скала (visual analogue scale, VAS);

• Без употреба на ограничени лекарствени продукти извън праговите количества, позволени по протокол;

• Без преустановяване на лечението.

  В Изпитване 2 първичната крайна точка е отговорът по British Isles Lupus Assessment Group въз основа на Composite Lupus Assessment (BICLA) в Седмица 52, определен като подобрение на всички органни домейни с умерена или тежка активност на изходно ниво:

• Намаляване на всички изходни скорове BILAG A до B/C/D и изходни скорове BILAG B до C/D, без влошаване на BILAG в други органни системи, определено като нов BILAG A скор ≥1 или нови BILAG B скорове ≥2;

• Без влошаване спрямо изходното ниво на SLEDAI-2K, където влошаването е определено като повишаване спрямо изходното ниво с >0 точки;

• Без влошаване спрямо изходното ниво на активността на лупус, където влошаването е определено като повишаване с ≥0,30 точки на 3-точковата PGA VAS;

• Без употреба на ограничени лекарствени продукти извън праговите количества, позволени по протокол;

• Без преустановяване на лечението.

Вторичните крайни точки за ефикасност в двете проучвания включват поддържане на намалението на ПКС и годишната честота на пристъпите. В двете проучвания се оценява ефикасността на анифролумаб 300 mg спрямо плацебо.

Демографските данни на пациентите като цяло са сходни в двете изпитвания; средната възраст е 41,3 и 42,1 години (диапазон 18-69), 4,4% и 1,7% са на възраст ≥65 години, 92% и 93% са

жени, 71% и 60% са от бялата раса, 14% и 12% са тъмнокожи/афроамериканци и 5% и 17% са азиатци, съответно в Изпитвания 1 и 2. И в двете изпитвания, 72% от пациентите са имали висока болестна активност (скор ≥10 по SLEDAI-2K). В Изпитванията 1 и 2 съответно, 48% и 49% са имали тежко заболяване (BILAG A) най-малко в 1 органна система, а 46% и 47% от пациентите са имали умерено тежко заболяване (BILAG B) най-малко в 2 органни системи.

Най-често засегнатите органни системи (BILAG A или B изходно) са лигавиците и кожата (Изпитване 1: 87%, Изпитване 2: 85%) и мускулно-скелетната система (Изпитване 1: 89%,

Изпитване 2: 88%).

В Изпитвания 1 и 2, 90% от пациентите (и в двете изпитвания) са серопозитивни за

анти-нуклеарни антитела (ANA, anti-nuclear antibodies), а 45% и 44% - за анти-двойноверижна ДНК антитела (anti-dsDNA, anti-double-stranded DNA); 34% и 40% от пациентите имат ниско ниво на C3, а 21% и 26% имат ниско ниво на C4.

Изходната съпътстваща стандартна терапия включва перорални кортикостероиди (Изпитване 1: 83%, Изпитване 2: 81%), антималарийни средства (Изпитване 1: 73%, Изпитване 2: 70%) и

имуносупресори (Изпитване 1: 47%, Изпитване 2: 48%; включително азатиоприн, метотрексат, микофенолат и мизорибин). За пациентите, приемащи перорални КС (преднизон или еквивалент) изходно, средната дневна доза е 12,3 mg в Изпитване 1 и 10,7 mg в Изпитване 2. По време на седмици 8-40 пациенти с изходна доза на пероралните КС ≥10 mg/дневно трябва постепенно да намалят тяхната доза на перорален КС до ≤7,5 mg/дневно, освен ако няма влошаване на болестната активност.

За отговора BICLA и SRI-4 пациентите, които са се оттеглили от лечението преди Седмица 52, се считат за неотговорили. В Изпитване 1 и 2 съответно 35 (19%) и 27 (15%) пациенти,

получаващи анифролумаб, и 38 (21%) и 52 (29%) пациенти, получаващи плацебо, са се оттеглили от лечението преди Седмица 52. Резултатите са представени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати за ефикасността при възрастни със СЛЕ в Изпитване 1 и Изпитване 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment – комбинирана оценка на лупуса на Британската група за оценка на СЛЕ; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group - Британската група за оценка на СЛЕ, PGA: Physician’s Global Assessment - Обща оценка на лекаря; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 - индекс за болестна активност 2000 за системен лупус еритематодес; SRI-4: SLE Responder Index - индекс за отговор при СЛЕ.

Всички пациенти са получили стандартна терапия.

* BICLA и SRI-4 се основават на съставната оценка, където прекратяването на лечението или ограничената употреба на лекарствени продукти са част от критериите за отговор.

† Пациенти, които прекратяват лечението или използват ограничени лекарствени продукти извън допустимия за протокола праг, се считат за не-респондери.

1 Подгрупа пациенти с перорални КС ≥10 mg/дневно изходно. Респондери се определят като пациенти с намаление на дозата на пероралните КС до ≤7,5 mg/дневно на Седмица 40, задържащо се до Седмица 52.

Дългосрочно продължение

Пациентите, които са завършили Изпитвания 1 и 2 (основни изпитвания) до Седмица 52, са подходящи да продължат лечението в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано 3-годишно LTE. Пациентите, които са получавали анифролумаб 150 mg или 300 mg в

Изпитвания 1 и 2, в LTE са получавали анифролумаб 300 mg. Пациентите, които са получавали плацебо в Изпитвания 1 и 2, в LTE повторно са рандомизирани 1:1 да получават или анифролумаб 300 mg, или плацебо, в резултат на което приблизителното съотношение анифролумаб 300 mg:плацебо в LTE е 4:1.

Дългосрочната ефикасност е оценена при пациенти, получавали анифролумаб 300 mg или плацебо в основното изпитване и продължават да получават същото лечение в LTE (анифролумаб N=257; плацебо N=112). От тях 69% от пациентите, получавали анифролумаб (177/257), и 46% от пациентите, получавали плацебо (52/112), са завършили общо 4 години на лечение. На Седмица 208 средният скор по SLEDAI-2K (стандартна грешка [SE, standard error]) е 3,4 (0,25) и 4,0 (0,46) при пациенти, получавали съответно анифролумаб (n=140) и плацебо (n=44).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с анифролумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на системен лупус еритематодес (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетичните (ФК) свойства на анифролумаб са проучени при възрастни пациенти със СЛЕ след интравенозни дози в диапазона от 100 до 1 000 mg, прилагани веднъж на всеки

4 седмици, и подкожни седмични дози 120 mg, както и при здрави доброволци след еднократна интравенозна или подкожна доза.

Анифролумаб проявява нелинейни ФК свойства в диапазона на доза от 100 mg до 1 000 mg. ФК експозиция намалява по-бързо при дози по-ниски от 300 mg на всеки 4 седмици (препоръчителната интравенозна доза).

Абсорбция

Анифролумаб се прилага чрез интравенозна инфузия. Разпределение

Въз основа на популационен ФК анализ, изчислените централни и периферни обеми на разпределение за анифролумаб са съответно 3,48 l и 1,72 l за пациент с телесно тегло 68 kg.

Биотрансформация

Анифролумаб е белтък, поради което не са провеждани специфични проучвания на метаболизма.

Анифролумаб се елиминира чрез прицелен IFNAR-медииран път на елиминиране и ретикулоендотелната система, където се очаква анифролумаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини от протеолитичните ензими, които са широко разпространени в организма.

Елиминиране

Поради насищане на IFNAR1-медиирания клирънс при по-високите дози, увеличението на експозицията е по-голямо отколкото пропорционалното на дозата.

От популационното фармакокинетично моделиране изчисленият типичен системен клирънс (CL) е 0,146 l/ден. След дългосрочни наблюдения е установено, че клирънсът на анифролумаб е стабилен в годините от 2 до 4 на лечението.

Въз основа на популационния ФК анализ, серумните концентрации са под откриваемите при повечето пациенти (95%), приблизително 16 седмици след приема на последната доза анифролумаб, когато анифролумаб е бил прилаган в продължение на една година.

Специални популации

Няма клинично значима разлика в системния клирънс на базата на възрастта, расата, етническата принадлежност, региона, пола, интерфероновия (IFN) статус или телесното тегло, което да изисква коригиране на дозата.

Старческа възраст

Въз основа на популационния ФК анализ, възрастта (диапазон 18 до 70 години) не повлиява клирънса на анифролумаб; комплектът данни за популационна ФК включва 33 (3%) пациенти на възраст ≥65 години.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специфични клинични проучвания за изследване на ефекта на бъбречното увреждане върху анифролумаб. Въз основа на популационния ФК анализ, клирънсът на анифролумаб е сравним при пациенти със СЛЕ с леко (60-89 ml/min/1,73 m²) и умерено намаление на стойностите на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR, estimated glomerular filtration rate) (30-59 ml/min/1,73 m²) и пациентите с нормална бъбречна функция (≥90 ml/min/1,73 m²). Пациентите със СЛЕ със сериозно намаление на стойностите на eGFR или терминален стадий на бъбречна болест (<30 ml/min/1,73 m²) са изключени от клиничните изпитвания; анифролумаб няма бъбречен клирънс.

Пациентите със съотношение протеин/креатинин в урината (UPCR, urine protein/creatinine ratio)

>2 mg/mg са изключени от клиничните изпитвания. Въз основа на популационния ФК анализ, повишеното съотношение на UPCR не повлиява значимо клирънса на анифролумаб.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специфични клинични проучвания за изследване на ефекта на чернодробното увреждане върху анифролумаб.

Като едно IgG1 моноклонално антитяло, анифролумаб се елиминира основно чрез катаболизъм и не се очаква да се подложи на метаболизъм от чернодробните ензими, тъй като е малко вероятно такива промени в чернодробната функция да имат някакъв ефект върху елиминирането на анифролумаб. Въз основа на популационния ФК анализ, изходните биомаркери на чернодробната функция (АЛТ и АСТ ≤2,0 × ГГН [горна граница на нормата] и общ билирубин) нямат клинично значим ефект върху клирънса на анифролумаб.

Взаимодействия

Въз основа на популационния ФК анализ, съпътстващата употреба на перорални кортикостероиди, антималарийни средства, имуносупресори (включително азатиоприн, метотрексат, микофенолат и мизорибин), НСПВС (нестероидни противовъзпалителни средства), ACE-инхибитори, инхибитори на HMG-CoA

(3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А) редуктазата не повлияват значимо ФК на анифролумаб.

Хистидин

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Лизинов хидрохлорид

Трехалоза дихидрат Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Неотворен флакон

3 години.

Разреден инфузионен разтвор

Химична и физична стабилност в периода на използване е доказана за 24 часа при 2 °C – 8 °C и за 4 часа при 25 °C.

От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се употреби веднага след разреждане. Ако не се употреби веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са повече от 24 часа при температура 2 °C – 8 °C.

Неотворен флакон

Да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC).

Да се съхранява в оригинална опаковка, за да се предпази от светлина. Да не се замразява, разклаща или излага на топлина.

Разреден инфузионен разтвор

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

2,0 ml концентрат в прозрачен стъклен флакон тип I с еластомерна запушалка и сива отчупваща се се алуминиева обкатка.

Опаковка от 1 флакон.

Saphnelo се доставя като еднодозов флакон. Инжекционният разтвор трябва да се приготви и приложи от медицински специалист като се използва асептична техника както следва:

Приготвяне на разтвора

1. Огледайте флакона за наличие на твърди частици и промяна в цвета. Saphnelo е прозрачен до опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, има промяна в цвета или съдържа видими частици. Не разклащайте флакона.

2. Разредете 2,0 ml Saphnelo инфузионен разтвор в сак за интравенозна инфузия до 50 ml или 100 ml с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

3. Смесете разтвора като внимателно го преобръщате. Не разклащайте.

4. Всеки концентрат, останал във флакона, трябва да се изхвърли.

5. Препоръчва се инфузионният разтвор да се прилага веднага след приготвяне. Ако инфузионният разтвор е бил съхраняван в хладилник (вж. точка 6.3), оставете го да достигне до стайна температура (15 °C – 25 °C) преди приложение.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.