Clostilbegyt 50 mg tablets

• стимулиране на овулацията при жени с ановулаторни цикли с цел забременяване;

• нарушения на овулацията поради централна хипоталамусна недостатъчност;

• вторична аменорея от различен произход с изключение на вторична аменорея в

• следствие на функционални нарушения на дейността на хипофизната, щитовидната и надбъбречната жлеза;

• пост-контрацептивна аменорея;

• синдром на Stein-Leventhal;

• олигоменорея;

• синдром на Chiari-Frommel (продължителна пост-партум аменорея-галакторея);

• при мъже: олигоспермия.

При безплодие дозировката и продължителността на лечението се определят в зависимост от овариалната чувствителност (реактивност) на пациентката. При редовен менструален цикъл се препоръчва лечението да започне на 5-ия ден от цикъла (или на 3-ия ден при ранна овулация/ ако фоликуларната фаза е по-кратка от 12 дни). При пациентки с аменорея лечението може да започне по всяко време.

Схема I: 50 mg дневно в продължение на 5 дни, като междувременно овариалната реакция трябва да се следи чрез клинични и лабораторни изследвания. Овулацията настъпва обикновено между 11-ия и 15-ия ден от цикъла. Ако такава не настъпи, се прилага Схема II.

Схема II: започва се от 5-ия ден на следващия цикъл, като се прилагат дневни дози от 100 mg в продължение на 5 дни. Ако след този курс не се предизвика овулация, същата схема (100 mg) може да бъде повторена.

В случай, че още продължава да липсва овулация, след прекъсване от три месеца може да се проведе допълнителен 3-месечен курс на лечение. След това не се препоръчва продължаване на лечението.

Не трябва да се предприема увеличаване на дозата или продължителността на лечението над 100 mg/дневно за 5 дни.

При поликистоза на яйчниците лечението се започва с по-ниски дози (25 mg дневно) поради увеличения риск от хиперстимулация.

При постконтрацептивна аменорея трябва да се приложи доза от 50 mg дневно; обикновено 5-дневен курс на лечение е успешен дори при Схема I.

При мъже, в случаи на намаляване на производството на сперматозоиди, дозата е 50 mg/дневно за 6 седмици.

Педиатрична популация

Клостилбегит не е показан при деца и юноши.

За перорална употреба.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, посочени в т.6.1.;

• Чернодробни заболявалия или увредена чернодробна функция;

• Бременност;

• Овариална киста (освен поликистоза на яйчниците);

• Хипофункция на хипофизната жлеза;

• Нарушения на функцията на щитовидната жлеза или надбъбречната жлеза;

• Кръвотечение от матката от неизвестен произход или неустановено кръвотечение;

• Наскоро възникнали или хронични зрителни нарушения;

• Хормонозависими тумори;

• При пациенти с овариален дисгенезис, менопауза или всяко състояние, при което не може да се очаква отговор.

Препоръчва се изследване на чернодробната функция преди започване на лечението.

Преди лечението трябва да се проведе обстоен гинекологичен преглед. Употребата на това лекарство

се препоръчва в случаите, когато общата стойност на гонадотрошши в урината е в норма или под границата на нормата, яйчниците са нормални при палпация и при нормални функции на щитовидната и надбъбречната жлези.

При липса на овулация, преди започване на лечение трябва да бъдат изключени всички други възможни форми на инфертилитет или те да бъдат лекувани. При установяване на уголемяване и кистозна трансформация на яйчниците лечението трябва да бъде отложено до възстановяване на нормалната им големина. В тези случаи лечението може да започне като се прилагат по-ниски дози или да се съкрати продължителността му, като яйчниците се наблюдават регулярно по време на лечението.

Поради чести трудности при определяне времето на овулацията и лутеалната недостатъчност след лечение с Клостилбегит, препоръчва се профилактично приложение на прогестерон при настъпване на бременност.

Лекарството се прилага само под непрекъснато наблюдение на специалист-гинеколог!

Предупреждения

При добро ниво на ендогенен естроген (измерено чрез вагинални натривки, ендометриална биопсия, изследване на естроген в урината или ендометриално кървене като отговор към прогестерон) може да се направи добра прогноза за овулационния отговор, предизвикан от Клостилбегит. При ниско ниво на естроген, въпреки че клиничната полза е по-малка, не се изключва успешен резултат от терапията. Лечението с клостилбегит е неефективно при пациенти с първична недостатъчност на хипофизата или на яйчниците. Не може да се очаква Клостилбегит да замести специфичното лечение за овариална недостатъчност по други причини, напр. нарушение функцията на щитовидната жлеза или надбъбречната жлеза. За лечение на хиперпролакгинемия се препоръчват други специфични терапии. Клостилбегит не е лечение от първа линия за аменорея, свързана с ниско телесно тегло, с инфертилитет, и не е от значение при наличието на високо ниво на фоликулостимулиращ хормон в кръвта след преждевременна менопауза.

Синдром на яйчникова хиперстимулация

Случаи на синдром на яйчникова хиперстимулация (СЯХ) са съобщени при пациенти, лекувани с кломифен за индукция на овулация. В някои случаи СЯХ е възниквал след циклично лечение с кломифен или когато кломифен е употребяван в комбинация с гонадотропини. Следните симптоми са съобщавани във връзка с този синдром при лечение с кломифен: перикарден излив, аназарка, хидроторакс, остър корем, бъбречна недостатъчност, белодробен оток, кръвоизлив в яйчниците, дълбока венозна тромбоза, усукване на яйчниците и остър респираторен дистрес. В случай на бременност, може да настъпи бърза прогресия до развитие на тежка форма на синдрома.

За да се намали до минимум рискът от абнормно уголемяване на яйчниците във връзка с лечение с Клостилбегит таблетки, трябва да се прилага най-ниската доза, която се очаква да постигне добър резултат. Пациентката трябва да бъде инструктирана да съобщава на лекуващия лекар за всяка необичайна болка в областта на корема или таза, наддаване на тегло, дискомфорт или дистензия след прием на Клостилбегит. Възможно е максималното увеличение да възникне едва няколко дни след края на курса на лечение с Клостилбегит. При някои пациентки с поликистичен овариален синдром, които проявяват необичайна чувствителност към гонадотропин, може да се наблюдава прекомерен отговор на обичайни дози от Клостилбегит.

Пациентки с оплаквания за болка в областта на корема или таза, дискомфорт или дистензия след прием на Клостилбегит, трябва да бъдат прегледани поради възможността за наличие на киста в яйчниците или друга причина. Тъй като при тежките случаи уголемените яйчници са свързани с повишена уязвимост, прегледът в областта на корема и таза трябва да се извършва много внимателно. В случай на абнормно уголемяване, Клостилбегит не трябва да се прилага до възстановяване размера на яйчниците преди лечението. Уголемяването на яйчниците и образуването на кисти, свързани с таблетките кломифен, изчезват по естествен път в рамките на няколко дни след спиране на лечението. При повечето от тези пациентки са необходими консервативни мерки. Дозата и/или продължителността на следващия курс на лечение трябва да бъдат намалени.

Симптоми, свързани със зрението

Пациентите трябва да знаят, че по време на лечението с Клостилбегит и малко след него понякога може да възникват симптоми като замъглено зрение или други зрителни симптоми, като петна или проблясъци (блещукащ скотом). Обикновено тези зрителни нарушения са обратими; въпреки това, има съобщения за случаи на продължителни наришения на зрението, включително след прекратяване приема на кломифен. Зрителните нарушения могат да бъдат необратими най-вече при повишена дозировка или увеличена продължителност на терапията. Не е известно значението на тези зрителни симптоми. Ако пациентът прояви някакви зрителни симптоми, лечението трябва да бъде преустановено и да се проведе офталмологичен преглед. Пациентките трябва да бъдат предупредени, че при зрителни симптоми дейности като шофиране или работа с машини могат да бъдат по-опасни от обикновено, особено в обстановка с променливо осветление.

Помощно вещество

Клостилбегит съдържа лактоза. Пациентите с редки проблеми на галактозна непоносимост, тотална лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозен малабсорбционен синдром не трябва да приемат това лекарство.

Предпазни мерки

Хипертриглицеридемия

Случаи на хипертриглицеридемия са докладвани (вж. т. 4.8) по време на пост-маркетинговия опит с кломифен. Предшестваща или фамилна анамнеза за хиперлипидемия и използването на по-висока от препоръчителната доза и/или по-голяма продължителност на лечението с кломифен са сварвани с риск от хипертриглицеридемия. При тези пациенти може да е показано периодично проследяване на плазмените триглицериди.

Миогоплодна бременност

Рискът от миогоплодна бременност е по-висок, когато бременността настъпи във връзка с лечение с Клостилбегит. С пациентката трябва да бъдат обсъдени потенциалните усложнения и опасности от многоплодната бременност. По време на клиничните проучвания, честотата на миогоплодна бременност е била 7,9% (186 от 2 369 случаи на бременност, свързани с прием на Клостилбегит със съобщен изход). От тези 2 369 случая, 165 (6,9%) са били близнаци, 11 (0,5%) с три плода, 7 (0,3%) с четири плода, и 3 (0,13%) с пет плода. Ог 165-те случая на бременност с два плода, за които е имало достатъчно информация, съотношението на еднолични близнаци е било 1:5.

Ектопична бременност

При жени, които са забременели след лечение с Клостилбегит, има по-голяма вероятност от възникване на ектопична бременност (включително в маточните тръби и в яйчниците). Има съобщения за случаи на миогоплодна бременност, в т.ч. едновременно вътрематочна и извънматочна бременност.

Маточни Фиброиди

При пациентки с маточни фиброиди се изисква повишено внимание при употреба на Клостилбегит, поради възможността за допълнително уголемяване на фиброидите.

Неуспешна бременност и родови увреждания

Общата честота на съобщения за родови увреждания при бременност, свързани с прием от страна на майката на кломифен (преди или след зачеване) по време на изследователски проучвания е в рамките на честотата, съобщена в публикуваните референти стойности за общата популация. Сред родовите увреждания, докладвани в публикуваната литература като отделни спонтанни съобщения, пропорцията на случаите с дефекти на невралната тръба е висока измежду всички случаи на бременност, свързани с овулация, индуцирана от кломифен, въпреки че това не се подкрепя от данните от проведените популационни проучвания.

Лекарите трябва да дадат съответните обяснения, за да могат пациентките да разберат риска, който поемат при бременност, независимо дали овулацията е предизвикана от Клостилбегит или е възникнала по естествен път.

Пациентките трябва да са информирани за по-високия риск при бременност, свързан с индивидуалните характеристики или здравословно състояние на всяка бременна жена: напр. възраст на жената и на партньора й, анамнеза за спонтанни аборти, Rh генотип, предходни аномалии в менструацията, анамнеза за инфертилитет (по всякаква, причина), огранична болест на сърцето, диабет, контакт с инфекциозни агенти, напр. рубеола, фамилна анамнеза за родови увреждания, както и други евентуални рискови фактори при пациентката, за която

се преценява предписване на Клостилбегит. В зависимост от резултата от оценката на пациентката, може да се назначи генетично изследване.

Публикувани са доклади от популационни проучвания, оценяващи възможното повишаване на риска от синдрома на Даун при индуцирана овулация, както и за увеличаване на тризомни дефекти сред фетусите при спонтанен аборт на субфертилни жени, приемащи лекарства за индуциране на овулация (няма случаи на жени, приемащи монотерапия с кломифен, без допълнителни индуциращи лекарства). Към момента, обаче, съобщените данни от наблюдения са твърде недостатъчни, за да се потвърди или отхвърли наличието на повишен риск, който да оправдае извършването на амниоцентеза, освен обичайните индикации поради възрастта и фамилната анамнеза.

Данните от пациенти с всякакви диагнози по време на клинично проучване на Клостилбегит показват 21,4% случаи на неуспешна бременност (едно- или многоплодова) или загуба на плода (19,0% случаи на аборт), 1,18% случаи на ектопична бременност, 0,17% случаи на моларна бременност, 0,04% случаи на фетус папирацеус и 1,01% случаи на бременност с раждане на един или повече мъртви фетуси.

За лечение с Клостилбегит след зачеване са съобщени 158 от 2 369 случаи на раждане и докладвана бременност в клиничните проучвания. От тези 158 случая на бременност, за 8 деца (родени от 7 бременности) е съобщено, че имат родови дефекти.

Няма разлика в съобщената честота на родови дефекти между приложение на Клостилбегит преди 19-ия ден след зачеване или между 20-ия и 35-ия ден след зачеване. Тази честота е в рамките на очакваното за общата популация.

Рак на яйчниците

Съобщени са редки случаи на рак на яйчниците след прием на лекарства за стимулиране на фертилитета, като самият инфертилитет е основен рисков фактор. Данните от епидемиологичните изследвания сочат, че продължителната употреба на Клостилбегит може да повиши този риск. Поради това не трябва да се надвишава препоръчителната продължителност на лечението (вж. т. 4.2).

Не са провеждани проучвания на лекарствените взаимодействия.

Приложението на Клостилбегит е противопоказано при настъпване на бременност.

Въпреки че не е доказано, че кломифен има вредно действие върху фетуса при хора, има доказателства, че той оказва неблагоприятно влияние върху фетуса когато се прилага във високи дози при бременни плъхове и зайци.

Наблюдавани са някои вродени нарушения в развитието при индуцирана с кломифен овулация, но тяхната честота не е по-висока от честотата на същите, наблюдавани в средната популация (< 1%): вродени аномалии на сърцето, синдром на Даун, деформации на долните крайници, аномалии в развитието на тънкото черво, хипоспадия и други.

За да се предотврати прилагане на кломифен по невнимание в началния етап от бременността, по време на всеки цикъл на лечение трябва да се правят съответните изследвания, за да се установи дали настъпва овулация. Преди започването на новия курс на лечение с Клостилбегит, пациентката трябва да прави тест за бременност.

Не е известно дали кломифенов цитрат се екскретира в майчиното мляко. Възможно е кломифен да намали лактацията.

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че при зрителни симптоми дейности като шофиране или работа с машини могат да бъдат по-опасни от обикновено, особено в обстановка с променливо осветление (виж т. 4.4).

Нежеланите реакции, наблюдавани след прием на кломифен, са класифицирани по органни системи и са посочени по-долу според следните групи на честота: Много чести (≥1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10)

Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

Редки (≥1/10 000 до < 1/1 000)

Много редки (< 1/10 000)

С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

Изглежда, че нежеланите реакции зависят от дозата и възникват по-често при прием на по- високи дози и по-продължителен курс на лечение, прилагани при проучванията. Когато лечението се провежда с препоръчителните дози, нежеланите реакции не са значителни и не влияят често на лечението.

Има съобщения за конвулсии; пациенти с анамнеза за припадъци може да са предразположени.

Уголемяване на яйчниците

При прием на препоръчителните дози, абнормното уголемяване на яйчниците не се наблюдава често, въпреки че е възможно допълнително уголемяване отвъд цикличното вариране в размера на яйчниците. Аналогично е възможно усилване на болката по време на цикъла (овулационен синдром или mittelschmerz). Възможно е по-често уголемяване на яйчниците и образуване на кисти при по-високи дози и по-продължителен прием, както и удължаване на лутеалната фаза на менструалния цикъл.

Документирани са редки случаи на масивно уголемяване на яйчниците. Описан е такъв случай е при пациентка с поликистозен овариален синдром, при която лечението с Клостилбегит е провеждано с доза от 100 mg дневно в продължение на 14 дни.

Абнормното уголемяване на яйчниците обикновено намалява по естествен път, при повечето от пациентките с този проблем трябва да се прилага консервативно лечение.

Симптоми, свързани с очите/зрението

Симптомите, които обикновено се описват като „помътняване“ или петна или проблясъци (блещукащ скотом), се наблюдават по-често при повишаване на общата доза.

Изглежда, че тези симптоми се дължат на интензифицирането и продължителността на следобрази. Случаи на следобрази също са съобщавани. Често симптомите възникват първо или се изострят при контакт с ярка светлина. Има съобщения за офталмологично дефиниран скотом, фосфени и намалена острота на зрението.

Има съобщения за редки случаи на катаракта и оптичен неврит.

Тези нарушения на зрението обикновено са обратими. Въпреки това, има съобщения за случи на продължително зрително нарушение, в т.ч. след прекратяване приема на кломифен. Зрителните нарушения могат да бъдат необратими, най-вече при повишена доза или увеличена продължителност на лечението.

Хепатобилиарни нарушения

Тестът с бромсулфалеин (BSP) е изследване на чернодробната функция, въз основа на отстраняването на известно количество бромсулфалеин от кръвта за определн период от време. Нормалните стойности са задържане на по-малко от 5% след 45 минути при интравенозна доза от 5 mg/kg телесно тегло. Този тест е полезен при хепатоцелуларно заболяване и детоксикираща способност, но е неприложим при наличие на екстрахепатална и интрахепатална обструктивна жълтеница.

Задържане на бромсулфалеин (BSP) по-голямо от 5% е съобщено при 32 от 141 пациенти, при които е било измерено, включително при 5 от 43 пациенти, които са приемали приблизително дозата кломифен, която се препоръчва. Задържането обикновено е минимално, освен когато е свързано с продължително непрекъснато приложение на кломифен или с привидно несвързано чернодробно заболяване. Другите чернодробни тестове обикновено са нормални. В последвало проучване, в което на пациентите са дадени 6 последователни месечни курса кломифен (50 или 100 mg дневно в продължение на 3 дни) или съответно плацебо, BSP тест е направен на 94 пациенти. Стойности, превишаващи 5% задържане са установени при 11 пациенти, от които 6 са приемали лекарството и 5 са приемали плацебо.

В отделно съобщение, пациент приемащ 50 mg кломифен дневно е развил жълтеница на 19- ия ден от лечението; чернодробна биопсия разкрива жлъчен застой без данни за хепатит.

Нарушения на метаболизма

Хипертриглицеридемия, в накои случаи с панкреатит, е наблюдавана при пациенти с предшестваща или фамилна анамнеза за хипертриглицеридемия и/или с доза и продължителност на лечението, превишаващи препоръчваните.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване в Изпълнителна агенция по лекарствата ул., Дамян Груев“ № 8, 1303 София, Тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg

Токсични ефекти от остро предозиране на кломифен не са съобщавани, но броят на документираните случаи на предозиране е малък.

Симптомите, наблюдавани при приемане на по-голяма от препоръчната доза кломифенов цитрат са гадене, повръщане, вазомоторни реакции, зрителни нарушения (намаление на зрителната острота, светещи точки пред очите, скотоми), увеличаване на яйчниците с коремна болка или болка в малкия таз.

Освен отстраняване на активното вещество, в случай на предозиране се препоръчва и поддържащо лечение.

Няма данни, които да показват дали кломифен може да се диализира или не.