Лечение на еректилна дисфункция при възрастни мъже. Еректилната дисфункция е невъзможността да се постигне или поддържа ерекция на пениса, необходима за успешен полов акт.

За да бъде ефективна Levitra е необходимо сексуално стимулиране.

Дозировка

Употреба при възрастни мъже

Препоръчваната доза е 10 mg, приета според нуждите приблизително 25 до 60 минути преди сексуална активност. Въз основа на ефикасността и поносимостта дозата може да се повиши до 20 mg или да се намали до 5 mg. Максималната препоръчвана доза е 20 mg. Препоръчваната

максимална честота на приложение е един път дневно. Levitra може да се приема с или без храна. Началото на действие може да бъде забавено, ако се приема с храна с високо съдържание на мазнини (вж. точка 5.2).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (>65 години)

Не се изискват корекции на дозата при мъже в старческа възраст. Въпреки това едно увеличение на дозата до максимум 20 mg трябва да бъде внимателно обмислено в зависимост от индивидуалната поносимост (вж. точки 4.8).

Чернодробно увреждане

Начална доза от 5 mg трябва да се прилага при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (Child-Рugh A-B). Въз основа на поносимостта и ефикасността дозата в последствие може да бъде повишена. Максималната препоръчвана доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Рugh B) е 10 mg (вж. точки 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) е необходимо да се приложи начална доза от 5 mg. Въз основа на поносимостта и ефикасността дозата може да бъде повишена до 10 mg и 20 mg.

Педиатрична популация

Levitra не е показана при лица под 18-годишна възраст. Няма подходящи показания за употреба на Levitra при деца.

Употреба при пациенти, употребяващи други лекарствени продукти Едновременна употреба на CYP3A4 инхибитори

Дозата на варденафил не трябва да превишава 5 mg, когато се използва в комбинация с CYP3A4 инхибитори, като еритромицин или кларитромицин (вж. точка 4.5).

Начин на приложение

За перорално приложение.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременното приложение на варденафил с нитрати или лекарства, освобождаващи азотен оксид (като амил нитрит) под всякаква форма, е противопоказано (вж. точки 5.1).

Levitra e противопоказана при пациенти, които имат загуба на зрението на едното око, вследствие на не-артериитна предна исхемична оптична невропатия (NAION), независимо дали този епизод е свързан или не с предшестваща експозиция на инхибитор на фосфодиестераза 5 (PDE5) (вж. точка 4.4).

Лекарствените продукти за лечение на еректилната дисфункция по правило не трябва да се използват при мъже, при които не се препоръчва сексуална активност (например пациенти с тежки сърдечносъдови нарушения, като нестабилна стенокардия или тежка сърдечна недостатъчност [New York Heart Association III или IV]).

Безопасността на варденафил не е проучвана при следните групи пациенти и следователно неговата употреба е противопоказана, докато не се получи допълнителна информация:

• тежко чернодробно увреждане (Child-Рugh C),

• краен стадий на бъбречно заболяване, което налага диализа,

• хипотония (кръвно налягане < 90/50 mm Hg),

• анамнестични данни за прекаран скоро инсулт или миокарден инфаркт (през последните 6 месеца),

• нестабилна стенокардия и известни вродени дегенеративни нарушения на ретината, като retinitis pigmentosa.

Едновременната употреба на варденафил с мощни CYP3A4 инхибитори кетоконазол и итраконазол (перорална форма) е противопоказана при мъже над 75 години.

Едновременното използване на варденафил с HIV протеазни инхибитори като ритонавир и индинавир е противопоказано, тъй като те са много силни инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на PDE5 инхибитори, включително варденафил, с гуанилат-циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Преди да се започне лечение с лекарството е необходимо да се снеме анамнеза и да се извърши клиничен преглед, за да се диагностицира еректилната дисфункция и се определят потенциалните причини за заболяването.

Преди да се започне лечение на еректилна дисфункция, лекарите трябва да вземат под внимание сърдечносъдовия статус на техните пациенти, тъй като съществува риск от страна на сърцето, свързан със сексуалната активност (вж. точка 5.1).

Пациенти с левокамерна обструкция на кръвния ток, напр. аортна стеноза и идиопатична хипертрофична субаортна стеноза, могат да са чувствителни към действието на вазодилататори, включително фосфодиестеразни инхибитори тип 5.

Съобщават се сериозни сърдечносъдови събития, включително внезапна смърт, тахикардия, инфаркт на миокарда, вентрикуларна тахиаритмия, стенокардия и цереброваскуларни нарушения (включително преходна исхемична атака и мозъчен кръвоизлив) във времева връзка с варденафил. Повечето пациенти, за които са докладвани тези събития, са имали предшестващи сърдечносъдови рискови фактори. Не е възможно, обаче, да бъде окончателно установено, дали тези събития са пряко свързани с някакви рискови фактори, с варденафил, със сексуалната активност или с комбинация от тези или други фактори.

Лекарствените продукти за лечение на еректилна дисфункция трябва да се използват внимателно при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie), или при пациенти, които имат състояния, предразполагащи към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

Безопасността и ефикасността на комбинациите от Levitra филмирани таблетки с Levitra диспергиращи се в устата таблетки или други лечения на еректилна дисфункция не са проучвани. Поради тази причина не се препоръчва използването на такива комбинации.

Поносимостта към максималната доза от 20 mg може да бъде по-ниска при пациенти в старческа възраст (≥65 години) (вж. точки 4.8).

Едновременна употреба на алфа-блокери

Едновременното използване на алфа-блокери и варденафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои пациенти, вследствие на вазодилататорните ефекти на двете лекарства. Едновременно лечение с варденафил трябва да започне само, ако пациентът е със стабилизирано лечение с алфа-блокер. При тези пациенти, които са стабилни с лечение с алфа-блокер, варденафил трябва да започне с най-ниската препоръчвана начална доза от 5 mg филмирани таблетки.

Варденафил може да се приема по всяко време с тамсулозин или алфузозин. С другите алфа- блокери е необходимо разделяне на дозите във времето, когато варденафил се прилага едновременно (вж. точка 4.5). При тези пациенти, които вече вземат оптималната доза варденафил, лечението с алфа-блокери трябва да започне с най-ниска доза. Постепенното повишаване на дозата алфа-блокер може да бъде свързано с по-нататъшно понижаване на кръвното налягане при пациенти, приемащи варденафил.

Едновременна употреба на CYP3A4 инхибитори

Едновременната употреба на варденафил с мощни CYP3A4 инхибитори, като итраконазол и кетоконазол (перорална форма) трябва да се избягва, тъй като се получават много високи плазмени концентрации на варденафил, ако лекарствените продукти се комбинират (вж. точки 4.3).

Може да бъде необходима корекция на дозата на варденафил, ако едновременно се прилага с умерени CYP3A4 инхибитори, като еритромицин и кларитромицин (вж. точки 4.2).

Едновременният прием на грейпфрут или сок от грейпфрут се очаква да повиши плазмените концентрации на варденафил. Комбинацията трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Влияние върху QTс интервала

Доказано е, че еднократната перорална доза от 10 mg и 80 mg варденафил удължава QTс интервала съответно със средно 8 и 10 msec (вж. точка 5.1).

Клиничното значение на този факт не е известно и не може да се отнесе за всички пациенти, при всички обстоятелства, тъй като зависи от индивидуалните рискови фактори и възприемчивоста в даден момент и при всеки отделен пациент. Лекарствени продукти, които удължават QTс интервала, включително варденафил, е най-добре да се избягват при пациенти с рискови фактори, например хипокалиемия; вродено удължаване на QT интервалa; едновременно приложение на антиаритмични лекарствени продукти клас 1А (напр. хинидин, прокаинамид), или клас ІІІ (напр. амиодарон, соталол).

Тежки кожни нежелани реакции

Във връзка с лечението с варденафил са съобщавани синдром на Stevens-Johnson (SJS)/токсична епидермална некролиза (TEN), които могат да бъдат животозастрашаващи или с летален изход (вж. точка 4.8).

Ако се появят признаци и симптоми, показателни за тези реакции, приложението на варденафил трябва незабавно да се спре и никога не трябва да се започва отново при дадения пациент.

Влияние върху зрението

Нарушения на зрението, включително централна серозна хориоретинопатия (CSCR), и случаи на не-артериитна исхемична оптична невропатия (non-arteritic ischemic optic neuropathy (NAION)) са докладвани във връзка с приема на Levitra и други PDE5 инхибитори. Анализи на данните от наблюдението показват повишен риск от остра NAION при мъже с еректилна дисфункция след експозиция на PDE5 инхибитори като варденафил, тадалафил и силденафил (вж. точка 4.8). Тъй

като това може да е от значение за всички пациенти, експонирани на варденафил, пациентът трябва да се посъветва в случай на внезапно нарушение на зрението, да спре да взема Levitra и веднага да се консултира с лекар (вж. точка 4.3).

Влияние върху кървенето

In vitro проучванията с човешки тромбоцити показват, че варденафил не притежава антиагрегационен ефект, но при високи концентрации (многократно превишаващи терапевтичните), варденафил потенцира антиагрегационния ефект на натриевия нитропрусид, донор на азотен окис. При хора варденафил не влияе върху времето на кървене, самостоятелно или в комбинация с ацетилсалицилова киселина (вж. точка 4.5). Няма налична информация за безопасността след приложение на варденафил при пациенти с нарушения в кръвосъсирването или активна пептична язва. Следователно варденафил трябва да се прилага при тези пациенти само след внимателна преценка на отношението полза/риск.

Влияние на други лекарствени продукти върху варденафил

In vitro проучвания

Варденафил се метаболизира предимно чрез чернодробните ензими цитохром Р450 (CYP) изоформа 3А4, с известен принос на изоформите CYP3A5 и CYP2C. Следователно инхибиторите на тези изоензими могат да намалят клирънса на варденафил.

In vivo проучвания

Едновременното приложение на HIV протеазният инхибитор индинавир (800 mg три пъти дневно), мощен CYP3A4 инхибитор, с варденафил (10 mg филмирани таблетки), е довело до 16-кратно повишаване на AUC на варденафил и 7-кратно повишаване в Cmax на варденафил. На 24-тия час плазмените нива на варденафил са понижени приблизително 4% от максималното плазмено ниво на варденафил (Cmax).

Едновременното приложение на варденафил с ритонавир (600 mg два пъти дневно) води до

13-кратно повишаване на Cmax на варденафил и 49-кратно повишаване на AUC0-24 на варденафил, когато се прилага едновременно с варденафил 5 mg. Взаимодействието е последствие на блокирането на чернодробния метаболизъм на варденафил от ритонавир, високоактивен CYP3A4 инхибитор, който също инхибира CYP2C9. Ритонавир значително удължава времето на полуживот на варденафил до 25,7 часа (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на кетоконазол (200 mg), мощен CYP3A4 инхибитор, с варденафил (5 mg) е довело до 10-кратно повишаване на AUC на варденафил и 4-кратно повишаване на Cmax на варденафил (вж. точка 4.4).

Въпреки че специфични проучвания върху взаимодействието не са проведени, при едновременното използване на мощни CYP3A4 инхибитори (като итраконазол) може да се очаква получаване на плазмени нива на варденафил, сравними с тези, получени с кетоконазол. Едновременната употреба на варденафил с мощни CYP3A4 инхибитори, като итраконазол и кетоконазол (перорална употреба), трябва да се избягва (вж. точки 4.3).

Едновременното приложение на еритромицин (500 mg три пъти дневно), мощен CYP3A4 инхибитор с варденафил (5 mg), е довело до 4-кратно повишаване на AUC на варденафил и 3- кратно повишаване в Cmax на варденафил. Въпреки че не е провеждано конкретно проучване за взаимодействия, при едновременно приложение на кларитромицин може да се очаква подобно влияние върху AUC и Cmax на варденафил. Когато се използва в комбинация с умерен CYP3A4

инхибитор, като еритромицин или кларитромицин, може да е необходимо дозата на варденафил да се коригира (вж. точки 4.4). Циметидин (400 mg два пъти дневно), неспецифичен цитохром Р450 инхибитор, няма влияние върху АUC и Cmax на варденафил, когато се прилага едновременно с варденафил (20 mg) при здрави доброволци.

Сокът от грейпфрут, като слаб инхибитор на метаболизма на CYP3A4 в чревната стена, може да доведе до умерено повишаване на плазмените нива на варденафил (вж. точка 4.4).

Фармакокинетиката на варденафил (20 mg) не се повлиява от едновременното приложение с Н2- антагониста ранитидин (150 mg два пъти дневно), дигоксин, варфарин, глибенкламид, алкохол (средно максимално алкохолно съдържание в кръвта от 73 mg/dl) или еднократни дози от антиацид (магнезиев хидроксид/алуминиев хидроксид).

Въпреки че специфични проучвания върху взаимодействието не са били проведени за всички лекарствени продукти, популационният фармакокинетичен анализ показва липса на повлияване на фармакокинетиката на варденафил от следните лекарства, приети едновременно: ацетилсалицилова киселина, АСЕ-инхибитори, бета-блокери, слаби CYP3A4 инхибитори, диуретици и лекарствени продукти за лечение на диабет (сулфанилурейни лекарства и метформин).

Влияние на варденафил върху другите лекарствени продукти

Няма данни за взаимодействието на варденафил и неспецифични фосфодиестеразни инхибитори като теофилин или дипиридамол.

In vivo проучвания

В проучване на 18 здрави доброволци мъже не е наблюдавано потенциране на понижаващия ефект върху кръвното налягане на сублингвално приложен нитроглицерин (0,4 mg), когато варденафил (10 mg) е приложен на различни интервали от време (от 1 час до 24 часа), преди да се приеме дозата нитроглицерин. Варденафил 20 mg филмирани таблетки потенцира хипотензивния ефект на сублингвалния нитроглицерин (0,4 mg), взет 1 или 4 часа след приложението на варденафил при здрави лица на средна възраст. Не е наблюдаван ефект върху кръвното налягане, когато нитроглицерин е приет 24 часа след приложението на еднократна доза варденафил 20 mg филмирани таблетки. Няма информация за възможно потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите от варденафил при пациенти и следователно едновременното използване е противопоказано (вж. точка 4.3).

Никорандил е хибрид между активатор на калиевия канал и нитрат. Поради нитратната си компонента съществува възможност за сериозно взаимодействие с варденафил.

Тъй като монотерапията с алфа-блокер може да причини изразено понижаване на кръвното налягане, специално ортостатична хипотония и синкоп, проведени са проучвания върху взаимодействието с варденафил. В две проучвания на взаимодействието със здрави нормотензивни доброволци след форсирана титрация с алфа-блокери тамсулозин или теразозин, с високи дози е докладвана хипотония (в някои случаи симптоматична) в значителен брой лица след едновременно приложение на варденафил. Сред лицата, лекувани с теразоцин, е наблюдавана по-често хипотония, когато варденафил и теразозин са прилагани едновременно, в сравнение със случаите, когато дозирането е разделено от 6-часов интервал от време.

Въз основа на резултатите от проучвания на взаимодействието, проведени с варденафил при пациенти с доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) на стабилна терапия с тамсулозин, теразозин или алфузозин:

• Когато варденафил (филмирани таблетки) е прилаган в дози 5, 10 или 20 mg при стабилна терапия с тамсулозин, няма симптоматично понижаване на кръвното налягане, въпреки че 3/21 лекувани с тамсулозин пациенти са с преходно систолично налягане в изправено положение по-ниско от 85 mmHg.

• Когато варденафил 5 mg (филмирани таблетки) е прилаган едновременно с теразоцин 5 или 10 mg, един от 21 пациенти е със симптоматична ортостатична хипотенсия. Хипотония не е наблюдавана, когато варденафил 5 mg и теразоцин са прилагани с интервал от 6 часа между отделните дози.

• Когато варденафил (филмирани таблетки) е прилаган в дози 5 или 10 mg при стабилна терапия с алфузозин, няма симптоматично понижаване на кръвното налягане в сравнение с плацебо.

Следователно едновременното лечение трябва да започне само ако пациентът е стабилизиран с лечението с алфа-блокер. При тези пациенти, които са стабилизирани с лечение с алфа-блокери, варденафил трябва да започне с най-ниската препоръчвана начална доза 5 mg. Levitra може да се прилага по всяко време с тамсулозин или алфузозин. С другите алфа-блокери е необходимо да има интервал от време между отделните дози, когато варденафил се предписва едновременно (вж. точка 4.4).

Няма значителни взаимодействия, когато варфарин (25 mg), който се метоболизира чрез CYP2C9, или дигоксин (0,375 mg) е приложен едновременно с варденафил (20 mg филмирани таблетки).

Относителната бионаличност на глибенкламид (3,5 mg) не се повлиява, когато едновременно е приложен варденафил (20 mg). В специфично проучване при пациенти с хипертония, където варденафил (20 mg) е приложен едновременно с нифедипин със забавено освобождаване (30 mg или 60 mg), е установено допълнително редуциране на систоличното налягане в покой с 6 mmHg и диастоличното кръвно налягане в покой с 5 mmHg, придружено от повишаване на сърдечната честота с 4 удара/мин.

Когато варденафил (20 mg филмирани таблетки) и алкохол (средно максимално алкохолно съдържание от 73 mg/dl) се приемат заедно, варденафил не потенцира ефектите на алкохола върху кръвното налягане и сърдечната честота, и фармакокинетиката на варденафил не се променя.

Варденафил (10 mg) не потенцира удължаване на времето на кървене, причинено от ацетилсалициловата киселина (2 x 81 mg).

Риоцигуат

Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато PDE5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на PDE5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с PDE5 инхибитори, включително варденафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Levitra не е показана за употреба от жени. Няма проучвания за приложение на варденафил при бременни жени. Няма налични данни относно фертилитета.

Не са проведени проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Тъй като при клиничните проучвания с варденафил са наблюдавани световъртеж и нарушения в зрението, пациентите трябва да са сигурни как реагират на Levitra, преди да шофират или работят с машини.

Резюме на профила на безопасност

Нежеланите реакции, съобщени в клинични изпитвания с Levitra филмирани таблетки или 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата, обикновено са били преходни и леки до умерени по своята същност. Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция, която се е появила при ≥ 10% от пациентите, е главоболие.

UСписък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции са изброени по честота по MedDRA: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до

<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Докладвани са следните нежелани реакции:

Описание на избрани нежелани реакции

Хеморагия в пениса, хемоспермия и хематурия са съобщавани в клинични проучвания и като спонтанно получени данни от постмаркетинговия период при употребата на всички PDE5 инхибитори, включително варденафил.

При доза от 20 mg Levitra филмирани таблетки пациентите в старческа възраст (≥65 годишна възраст) имат по-висока честота на главоболие (16,2% спрямо 11,8%) и замайване (3,7% спрямо 0,7%) в сравнение с по-младите пациенти (<65 годишна възраст). Най-общо честотата на нежеланите реакции (особено „замайване”) е леко повишена при пациенти с анамнеза за хипертония.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В проучване на еднократно дозиране при доброволци, дози до и включително 80 mg варденафил (филмирани таблетки) дневно са понесени добре, без сериозни нежелани реакции.

Когато варденафил е бил приложен в по-високи дози и по-често от препоръчаната честота (40 mg филмирани таблетки два пъти дневно) са съобщени случаи на силна болка в гърба. Това не е свързано с мускулна или неврологична токсичност.

В случаи на предозиране, ако е необходимо, трябва да се приложат стандартни поддържащи мерки. Бъбречната диализа не се очаква да увеличи клирънса, тъй като варденафил е свързан в голяма степен с плазмените протеини и не се елиминира значително в урината.