Vosevi 200 mg + 50 mg + 50 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vosevi 200 mg / 50 mg / 50 mg
Лечението с Vosevi трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на пациенти с инфекция с HCV.
Дозировка
Препоръчителната доза Vosevi при пациенти на възраст 12 и повече години и тегло най-малко 30 kg е една 400 mg/100 mg/100 mg таблетка или две 200 mg/50 mg/50 mg таблетки, приемани перорално, веднъж дневно, с храна (вж. точка 5.2).
Препоръчителната продължителност на лечението, приложима за всички HCV генотипове, е посочена в таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителна продължителност на лечението за Vosevi за всички HCV генотипове при пациенти на възраст 12 и повече години и тегло най-малко 30 kg
| Популация пациенти | Продължителност на лечението |
| Нелекувани преди с DAA пациенти без цироза | 8 седмици |
| Нелекувани преди с DAA пациенти с компенсирана цироза | 12 седмици8 седмици могат да се обмислят при пациенти, инфектирани с генотип 3 (вж. точка 5.1) |
| Пациенти, лекувани преди с DAA,* безцироза или или с компенсирана цироза | 12 седмици |
DAA: директно действащо антивирусно средство
* В клинични проучвания пациентите, лекуваните преди с DAA, са с ескпозиция на комбинирани схеми, съдържащи което и да е от следните: даклатасвир, дазабувир, елбасвир, гразопревир, ледипасвир, омбитасвир, паритапревир, софосбувир, велпатасвир, воксилапревир (приложени със софосбувир и велпатасвир за по-малко от 12 седмици)
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Vosevi и не са изминали повече от 18 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат таблетката(ите) възможно най-скоро и след това да приемат следващата доза в обичайното време. Ако са изминали повече от 18 часа, пациентите трябва да бъдат инструктирани да изчакат и да приемат следващата доза Vosevi в обичайното време. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза Vosevi.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че в случай на повръщане в рамките на 4 часа от приема на дозата трябва да се приеме допълнителна доза Vosevi. Ако повръщането се появи след повече от 4 часа след приема, не е необходима допълнителна доза Vosevi (вж. точка 5.1).
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата Vosevi при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
Данните за безопасност са ограничени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) и терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа. Vosevi не е проучван при пациенти с ТБН, налагаща диализа. Vosevi може да се използва при тези пациенти без коригиране на дозата, когато не са налични други подходящи възможности за лечение (вж. точка 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на Vosevi при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh-Turcotte [CPT]). Vosevi не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (клас B или C по СРТ) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Vosevi при деца на възраст под 12 години и тегло под 30 kg
все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
За перорално приложение.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетката(ите) цяла(ели), с храна (вж. точка 5.2). Препоръчва се филмираната таблетка да не се дъвче или разтрошава, поради горчивия й вкус.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които са силни индуктори на P-гликопротеина (P-gp) и/или силни индуктори на цитохром Р450 (CYP) (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион) (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба на розувастатин или дабигатран етексилат (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба на лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като комбинирани перорални контрацептиви, контрацептивни вагинални пръстени или трансдермални пластири (вж. точка 4.5).
Тежка брадикардия и сърдечен блок
Наблюдавани са животозастрашаващи случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато се използват схеми на лечение, включващи софосбувир в комбинация с амиодарон.
Брадикардия обикновено възниква в рамките на часове до дни, но са наблюдавани случаи с по-дълго време до появата ѝ, предимно до 2 седмици след започване на лечение за HCV.
Амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи Vosevi, само когато имат непоносимост към други алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказни.
Ако съпътстващото приложение на амиодарон се счита за необходимо се препоръчва пациентите да бъдат подложени на проследявяне на сърдечната функция в болнична среда за първите 48 часа на едновременно приложение, след което сърдечната честота трябва ежедневно да се наблюдава амбулаторно или самостоятелно в продължение поне на първите 2 седмици от лечението.
Поради дългия полуживот на амиодарон при пациентите, които са преустановили приема на амиодарон в рамките на предходните няколко месеца и на които предстои прием на Vosevi, също трябва да се проследява сърдечната функция, както е посочено по-горе.
Всички пациенти с едновременен или скорошен прием на амиодарон трябва да бъдат предупредени за симптомите на брадикардия и сърдечен блок и да им бъде препоръчано незабавно да потърсят медицинска помощ, ако ги получат.
Коинфекция с HCV/HBV
Липсват данни за употребата на Vosevi при коинфектирани пациенти с HCV/вируса на хепатит B (HBV). По време или след лечението с DAA се съобщава за случаи на реактивация на HBV, някои от които с летален изход. Преди започване на лечението трябва да се извършва скрининг за HBV при всички пациенти. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и поради това трябва да се извършва проследяване и лечение съгласно настоящите клинични указания.
Бъбречно увреждане
Данните за безопасност са ограничени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) и ТБН, налагаща хемодиализа. Vosevi може да се използва при тези пациенти без коригиране на дозата, когато не са налични други подходящи възможности за лечение (вж. точка 4.8, 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на Vosevi при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по CPT). Vosevi не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (клас B или C по CPT) (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробна трансплантация
Безопасността и ефикасността на Vosevi при лечение на инфекция с HCV при пациенти след чернодробна трансплантация не са оценени. Лечението с Vosevi в съответствие с препоръчваната дозировка (вж. точка 4.2) трябва да се базира на оценка на потенциалните ползи и рискове за всеки отделен пациент.
Употреба с умерени индуктори на P-gp и CYP
Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp и/или CYP (напр. ефавиренц, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), може да намалят плазмените концентрации на софосбувир, велпатасвир и/или воксилапревир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Vosevi. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Vosevi не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Употреба със силни инхибитори на OATP1B
Лекарствени продукти, които са силни инхибитори на OATP1B (напр. циклоспорин), може да увеличат значително плазмените концентрации на воксилапревир, а безопасността на това увеличение не е установена. Едновременното приложение на силни OATP1B инхибитори с Vosevi не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Употреба с някои антиретровирусни схеми за лечение на HIV
Доказано е, че Vosevi увеличава експозицията на тенофовир, когато се използва съвместно със схема за лечение на HIV, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил фумарат при наличие на Vosevi и фармакокинетичен енхансер не е установена. Възможните рискове и ползи, свързани със съвместното приложение на Vosevi с комбинираната таблетка с фиксирани дози, съдържаща елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир дизопроксил фумарат, прилагани в комбинация с усилен HIV протеазен инхибитор (напр. дарунавир), трябва да се преценят, особено при пациенти с увеличен риск от бъбречна дисфункция. Пациенти, получаващи Vosevi съпътстващо с елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или с тенофовир
дизопроксил фумарат и усилен HIV протеазен инхибитор, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир нежелани реакции. Вижте кратката характеристика на тенофовир дизопроксил фумарат, емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция.
Употреба при пациенти с диабет
След започване на лечение за HCV инфекция с DAA при пациенти с диабет може да настъпи подобрение в контрола на глюкозата, което потенциално да доведе до симптоматична хипогликемия. Нивата на глюкозата при пациенти с диабет, започващи терапия с DAA, трябва да се наблюдават внимателно, особено през първите 3 месеца, а противодиабетното им лечение – да се променя, когато е необходимо. Лекарят, който отговаря за противодиабетното лечение на пациента, трябва да бъде информиран при започване на терапия с DAA.
Помощни вещества
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Тъй като Vosevi съдържа софосбувир, велпатасвир и воксилапревир, всякакви взаимодействия, установени с тези активни вещества поотделно, може да се развият с Vosevi.
Фармакокинетични взаимодействия
Възможност Vosevi да повлияе действието на други лекарствени продукти
Велпатасвир и воксилапревир са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), полипептида, транспортиращ органични аниони (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение на Vosevi с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, може да увеличи експозицията на такива лекарствени продукти. Лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати на тези транспортери, и при които повишените плазмени нива са свързани със сериозни събития, са противопоказани (вж. таблица 2). Дабигатран етексилат (P-gp субстрат) и розувастатин (OATP1B и BCRP субстрат) са противопоказани
(вж. точка 4.3 и таблица 2).
Възможност други лекарствени продукти да повлияят действието на Vosevi
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP. Велпатасвир и воксилапревир са субстрати на лекарствените транспортери OATP1B1 и OATP1B3. In vitro e наблюдаван бавен метаболзъм на велпатасвир главно чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 и на воксилапревир главно чрез CYP3A4.
Лекарствени продукти, които може да намалят плазмената експозиция на Vosevi
Лекарствени продукти, които са силни индуктори на P-gp и/или на CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион), може да намалят плазмените концентрации на софосбувир, велпатасвир и/или воксилапревир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Vosevi. Употребата на такива лекарствени продукти с Vosevi е противопоказна (вж. точка 4.3 и таблица 2).
Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp и/или CYP (напр. ефавиренц, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), може да намалят плазмените концентрации на софосбувир, велпатасвир и/или воксилапревир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Vosevi. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Vosevi не се препоръчва (вж. точка 4.4 и таблица 2).
Лекарствени продукти, които може да увеличат плазмената експозиция на Vosevi Едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират P-gp или BCRP, може да увеличи плазмените концентрации на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир. Лекарствени продукти, които инхибират OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, може да увеличат плазмените концентрации на велпатасвир или воксилапревир. Употребата на силни инхибитори на OATP1B (напр. циклоспорин) с Vosevi не се препоръчва (вж. точка 4.4 и таблица 2). Не се очакват клинично значими взаимодействия на лекарствени продукти с Vosevi, медиирани от инхибитори на P-gp, BCRP, и CYP. Vosevi може да се прилага едновременно с инхибитори на P-gp, BCRP, и CYP.
Фармакодинамични взаимодействия
Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин K
Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Vosevi, препоръчва се внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).
Влияние на лечението с ДДАС върху лекарствени продукти, които се метаболизират в черния дроб
Фармакокинетиката на лекарствени продукти, които се метаболизират в черния дроб (напр. имуносупресиращи средства, като инхибитори на калциневрин), може да бъде повлияна от промени в чернодробната функция по време на лечение с ДДАС, свързани с изчистване на HCV вируса.
Пациенти, лекувани с лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол
Съпътстващата употреба на лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, може да повиши риска от повишения на аланин аминотрансфераза (ALT) и е противопоказана (вж. точка 4.3 и таблица 2).
Взаимодействия между Vosevi и други лекарствени продукти
Таблица 2 предоставя списък на установени или потенциални клинично значими лекарствени взаимодействия (където 90% доверителен интервал [ДИ] на съотношението на средната геометрична стойност на най-малките квадрати [GLSM] е в рамките на „↔“, по-голям „↑“ или по-малък „↓“ от предварително определените граници на взаимодействие). Описаните лекарствени взаимодействия се базират на проучвания, проведени със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, неговите компоненти (софосбувир, велпатасвир и/или воксилапревир), или са прогнозирани лекарствени взаимодействия, които могат да се проявят при употреба на Vosevi. Таблицата не е изчерпателна.
Таблица 2: Взаимодействия между Vosevi и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| СРЕДСТВА, ПОНИЖАВАЩИ КИСЕЛИННОСТТА | |||||
| Антиацидни средства | |||||
| напр. алуминиев хидроксид илимагнезиев хидроксид; калциев карбонат(повишението на стомашното pH намалява разтворимостта на велпатасвир) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↔ Софосбувир↓ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Препоръчва се да имаинтервал от 4 часа между приема на Vosevi и на антиацидното средство. | |||
| H2-рецепторни антагонисти | |||||
| Фамотидин(40 mg единична доза + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg единична доза)вЕдновременно приложение на фамотидин и Vosevi | Наблюдавано:Софосбувир | ↔ | ↔ | Възможно е H2- рецепторните антагонисти да се прилагат по едно и също или различно време с Vosevi при доза, която не надвишава дозите, сравними с фамотидин40 mg два пъти дневно. | |
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | |||
| Воксилапревир | ↔ | ↔ | |||
| Циметидинг Низатидинг Ранитидинг | |||||
| (повишението на стомашното pH намалява разтворимостта на велпатасвир) | |||||
| Фамотидин(40 mg единична доза) + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg единична доза)в | Наблюдавано:Софосбувир | ↔ | ↔ | ||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | |||
| Воксилапревир | ↔ | ↔ | |||
| Прием на фамотидин 12 часа предиVosevi | |||||
| (повишението на стомашното pH намалява разтворимостта навелпатасвир) | |||||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Инхибитори на протонната помпа | |||||
| Омепразол(20 mg веднъж дневно) + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg единична доза)вОмепразол, приложен 2 часа предиVoseviЛанзопразолг Рабепразолг Пантопразолг Езомепразолг(повишението на стомашното pH намалява разтворимостта на велпатасвир) | Наблюдавано:Софосбувир | ↓ 0,77(0,65,0,91) | ↓ 0,73(0,67,0,79) | Инхибитори на протонната помпа може да се прилагат с Vosevi при доза, която не превишава дози, сравними с омепразол 20 mg. | |
| Велпатасвир | ↓0,43(0,38,0,49) | ↓0,46(0,41,0,52) | |||
| Воксилапревир | ↓0,76(0,69,0,85) | ↔ | |||
| Омепразол(20 mg веднъж дневно) + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg единична доза)вПрием на омепразол 4 часа следVosevi(повишението на стомашното pHнамалява разтворимостта на велпатасвир) | Наблюдавано:Софосбувир | ↔ | ↔ | ||
| Велпатасвир | ↓0,49(0,43,0,55) | ↓0, 49(0,43,0,55) | |||
| Воксилапревир | ↔ | ↔ | |||
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | |||||
| Амиодарон | Не е известен ефектът върхуконцентрациите на амиодарон, воксилапревир, велпатасвир и софосбувир. | Едновременнотоприложение на амиодарон със схема на лечение, съдържаща софосбувир, може да доведе до сериозна симптоматична брадикардия.Да се използва само ако не е налична друга алтернатива.Препоръчва се внимателно проследяване при приложение на този лекарствен продукт с Vosevi (вж. точки 4.4и 4.8). | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Дигоксин | Проучено е взаимодействие само свелпатасвир.Очаквано:↔ Софосбувир↔ Воксилапревир | Едновременнотоприложение на Vosevi с дигоксин може да увеличи концентрацията на дигоксин.Препоръчва се повишено внимание и проследяване на терапевтичните концентрации на дигоксин. | |||
| Дигоксин (0,25 mg единична доза)д+ велпатасвир (100 mg единична доза)(инхибиране на P-gp) | Ефектът върху експозицията навелпатасвир не е проученОчаквано:↔ Велпатасвир | ||||
| Наблюдавано:Дигоксин | ↑1,88(1,71,2,08) | ↑1,34(1,13,1,60) | |||
| АНТИКОАГУЛАНТИ | |||||
| Дабигатран етексилат (75 mgединична доза) + софосбувир/ велпатасвир/воксилапревир (400/100/100 mg единична доза) + воксилапревир (100 mg единична доза)е(инхибиране на P-gp) | Ефектът върху концентрациите насофосбувир, велпатасвир и воксилапревир не е проученОчаквано:↔ Софосбувир↔ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Vosevi е противопоказанс дабигатран етексилат (вж. точка 4.3) | |||
| Наблюдавано:Дабигатран | ↑ 2,87(2,61,3,15) | ↑2,61(2,41,2,82) | |||
| Едоксабан(инхибиране на OATP1B1) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↑ Едоксабан (активен метаболит)↔ Софосбувир↔ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Едновременнотоприложение на Vosevi с едоксабан не се препоръчва. Ако употребата на директен Xa инхибитор се счита за необходима, може да се обмислят апиксабан или ривароксабан. | |||
| Антагонисти на витамин K(Чернодробната функция се променя по време на лечението с Vosevi). | Взаимодействието не е проучено. | При едновременноприложение на Vosevi с всички антагонисти на витамин K се препоръчва внимателно проследяване на INR. | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | |||||
| Фенитоин Фенобарбитал(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир↓ Воксилепревир | Vosevi е противопоказан с фенобарбитал и фенитоин (вж.точка 4.3). | |||
| Карбамазепин(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Велпатасвир↓ Воксилапревир | Vosevi е противопоказан с карбамазепин (вж. точка 4.3). | |||
| Наблюдавано:Софосбувир | ↓0,52(0,43,0,62) | ↓0,52(0,46,0,59) | |||
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ | |||||
| Кетоконазол(Инхибиране на P-gp и CYP3A) | Проучено е взаимодействие само свелпатасвирОчаквано:↔ Софосбувир↑ Воксилапревир | Не се налага корекция надозата на Vosevi или кетоконазол. | |||
| Кетоконазол (200 mg два пътидневно) + велпатасвир (100 mgединична доза)еИтраконазолг Позаконазолг Изавуконазолг(инхибиране на P-gp и CYP3A) | Ефектът върху експозицията накетоконазол не е проучен.Очаквано:↔ Кетоконазол | ||||
| Наблюдавано:Велпатасвир | ↑1,29(1,02,1,64) | ↑1,71(1,35,2,18) | |||
| Вориконазол (инхибиране на CYP3A) | Проучено е взаимодействието само с воксилапревир.Очаквано:↔ Софосбувир↑ Велпатасвир | Не се налага корекция на дозата на Vosevi или вориконазол. | |||
| Вориконазол (200 mg два пъти дневно) + воксилапревир (100 mg единична доза)е | Наблюдавано:Воксилапревир | ↔ | ↑ 1,84(1,66,2,03) | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | |||||
| Рифампицин (единична доза) (инхибиране на OATP1B) | Взаимодействието е проучено само с велпатасвир и воксилапревир.Очаквано:↔ Рифампицин↔ Софосбувир | Vosevi е противопоказан с рифампицин (вж. точка 4.3). | |||
| Рифампицин (600 mg единична доза) + велпатасвир (100 mg единична доза)е | Наблюдавано:Велпатасвир | ↑1,28(1,05,1,56) | ↑1,46(1,17,1,83) | ||
| Рифампицин (600 mg единична доза) + воксилапревир (100 mg единична доза)е | Воксилапревир | ↑11,10(8,23,14,98) | ↑ 7,91(6,20,10,09) | ||
| Рифампицин (многократни дози)(индуциране на P-gp и CYP) | Ефектът върху експозицията нарифампицин не е проучен.Очаквано:↔ Рифампицин | ||||
| Рифампицин (600 mg веднъждневно) + софосбувир (400 mgединична доза)е | Наблюдавано:Софосбувир | ↓0,23(0,19,0,29) | ↓ 0,28(0,24,0,32) | ||
| Рифампицин (600 mg веднъждневно) + велпатасвир (100 mgединична доза)е | Велпатасвир | ↓0,29(0,23,0,37) | ↓0,18(0,15,0,22) | ||
| Рифампицин (600 mg веднъждневно) + воксилапревир (100 mgединична доза)е | Воксилапревир | ↔ | ↓0,27(0,23,0,31) | ||
| Рифабутин(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Велпатасвир↓ Воксилапревир | Vosevi е противопоказан с рифабутин (вж.точка 4.3). | |||
| Наблюдавано:Софосбувир | ↓0,64(0,53,0,77) | ↓0,76(0,63,0,91) | |||
| Рифапентин(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир↓ Воксилапревир | Едновременното приложение на Vosevi с рифапентин не се препоръчва (вж.точка 4.4). | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНХИБИТОРИ НА ОБРАТНАТА ТРАНСКРИПТАЗА | |||||
| Тенофовир дизопроксил фумарат (инхибиране на P-gp) | Доказано е, че Vosevi увеличава експозицията на тенофовир (инхибиране на P-gp). Наблюдава се повишаване на експозицията на тенофовир (AUC и Cmax) от около 40% по време на едновременно лечение с Vosevi и дарунавир + ритонавир + тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин.Пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил фумарат и Vosevi съпътстващо, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир дизопроксил фумарат нежелани реакции. Вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция.(вж. точка 4.4). | ||||
| Ефавиренц/емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат (600/200/300 mg/веднъж дневно)ж + софосбувир/велпатасвир(400/100 mg веднъж дневно)е,з(индуциране на CYPs) | Взаимодействието е проучено само със софосбувир/велпатасвирОчаквано:↓ Воксилапревир | Едновременното приложение на Vosevi с ефавиренц/ емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат не се препоръчва (вж.точка 4.4). | |||
| Наблюдавано:Ефавиренц | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↑1,38(1,14,1,67) | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↓0,53(0,43,0,64) | ↓0,47(0,39,0,57) | ↓0,43(0,36,0,52) | ||
| Емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир алафенамид (200/25/25 mg/веднъж дневно)и + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg веднъж дневно) + воксилапревир (100 mg веднъж дневно)е | Наблюдавано:Рилпивирин | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция надозата на Vosevi или емтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовир алафенамид |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Воксилапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: HIV ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Атазанавир, усилен с ритонавир (300 + 100 mg единичнадоза) + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg единична доза)е(инхибиране на OATP1B, P-gp и CYP3A) | Ефектът върху експозицията на атазанавир и ритонавир не е проучен.Очаквано:↔ Атазанавир↔ Ритонавир | Очаква се едновременното приложение на Vosevi с атазанавир да повиши концентрацията на воксилапревир.Едновременното приложение на Vosevi с лечебни схеми, съдържащи атазанавир, не се препоръчва. | |||
| Наблюдавано:Софосбувир | ↑1,29(1,09,1,52) | ↑1,40(1,25,1,57) | |||
| Велпатасвир | ↑ 1,29(1,07,1,56) | ↑ 1,93(1,58,2,36) | |||
| Воксилапревир | ↑4,42(3,65,5,35) | ↑4,31(3,76,4,93) | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Дарунавир, усилен с ритонавир(800 mg + 100 mg веднъж дневно) + емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg веднъж дневно)й + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg веднъж дневно) + воксилапревир (100 mg веднъж дневно)е(инхибиране на OATP1B, P-gp и CYP3A) | Наблюдавано:Дарунавир | ↔ | ↔ | ↓0,66(0,58,0,74) | Не се налага корекция надозата на Vosevi, дарунавир (усилен с ритонавир) или емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Ритонавир | ↑1,60(1,47,1,75) | ↑1,45(1,35,1,57) | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓ 0,70(0,62,0,78) | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Воксилапревир | ↑1,72(1,51,1,97) | ↑2,43(2,15,2,75) | ↑4,00(3,44,4,65) | ||
| Лопинавир(инхибиране на OATP1B) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↔ Лопинавир↔ Софосбувир↔ Велпатасвир↑ Воксилапревир | Едновременнотоприложение на Vosevi с лечебни схеми, съдържащи лопинавир, не се препоръчва. | |||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНТЕГРАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Ралтегравир (400 mg два пъти дневно)к + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg веднъж дневно)й + софосбувир/ велпатасвир (400/100 mg веднъж дневно)е,з | Взаимодействието е проучено само със софосбувир/велпатасвирОчаквано:↔ Воксилапревир | Не се налага корекция на дозата на Vosevi, ралтегравир или емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат. | |||
| Наблюдавано:Ралтегравир | ↔ | ↔ | ↓ 0,79(0,42,1,48) | ||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Елвитегравир/кобицистат/ | Наблюдавано: | ↑ | Не се налага корекция на | ||
| емтрицитабин/тенофовир | Елвитегравир | ↔ | ↔ | 1,32 | дозата на Vosevi или |
| алафенамид фумарат | (1,17, | елвитегравир/ | |||
| (150/150/200 mg/10 mg веднъж | 1,49) | кобицистат/ | |||
| дневно)л +софосбувир/велпатасвир/ | Кобицистат | ↔ | ↑1,50 | ↑3,50 | емтрицитабин/тенофовир алафенамид |
| воксилапревир (400/100/100 mg | (1,44, | (3,01, | фумарат. | ||
| веднъж дневно)+ воксилапревир | 1,58) | 4,07) | |||
| (100 mg веднъж дневно)е | Тенофовир | ↓ | ↔ | ||
| 0,79 | |||||
| (инхибиране на OATP1B, | (0,68, | ||||
| P-gp/BCRP и CYP3A) | 0,92) | ||||
| Софосбувир | ↑ | ↔ | |||
| 1,27 | |||||
| (1,09, | |||||
| 1,48) | |||||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↑ | ||
| 1,46 | |||||
| (1,30, | |||||
| 1,64) | |||||
| Воксилапревир | ↑ | ↑ | ↑ | ||
| 1,92 | 2 71 | 4, 50 | |||
| (1,63, | (2,30, | (3,68, | |||
| 2,26) | 3,19) | 5,50) | |||
| Долутегравир (50 mg веднъждневно) + софосбувир/велпатасвир (400/100 mg веднъж дневно)з | Взаимодействието е проучено само съссофосбусвир/велпатасвирОчаквано:↔ Воксилапревир | Не се налага корекция надозата на Vosevi или долутегравир. | |||
| Наблюдавано:Долутегравир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| РАСТИТЕЛНИ ДОБАВКИ | |||||
| Жълт кантарион (индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир↓ Воксилапревир | Vosevi е противопоказан с жълт кантарион (вж. точка 4.3). | |||
| HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Аторвастатин | Взаимодействието е проучено само със | Аторвастатин може да се | |||
| софосбусвир/велпатасвир. | прилага с Vosevi в доза, | ||||
| Очаквано: | която не превишава | ||||
| ↔ Воксилапревир | аторвастатин 20 mg. | ||||
| Аторвастатн (40 mg единична доза) | Наблюдавано: | ↑ | ↑ | ||
| + софосбувир/велпатасвир | Аторвастатин | 1,7 | 1,5 | ||
| (400/100 mg веднъж дневно)е | (1,5, | (1,5, | |||
| 1,9) | 1,6) | ||||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Розувастатин | Ефектът върху софосбувир, велпатасвир ивоксилапревир не е проучен.Очаквано:↔ Софосбувир↔ Велпатасвир↔ Вксилапревир | Vosevi е противопоказанс розувастатин (вж. точка 4.3). | |||
| Розувастатин (10 mg единичнадоза) + софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg веднъж дневно) + воксилапревир (100 mg веднъж дневно)е | Наблюдавано:Розувастатин | ↑ 18,9(16,2,22,0) | ↑ 7,4(6,7,8,2) | ||
| (инхибиране на OATP1B и BCRP) | |||||
| Правастатин | Ефектът върху софосбувир, велпатасвир ивоксилапревир не е проучен.Очаквано:↔ Софосбувир↔ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Правастатин може да сеприлага с Vosevi в доза, която не превишава правастатин 40 mg. | |||
| Правастатин (40 mg единична доза)+ софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир(400/100/100 mgведнъж дневно) + воксилапревир (100 mg веднъж дневно)е | Наблюдавано:Правастатин | ↑ 1,89(153,2,34) | ↑2,16(1,79,2,60) | ||
| (инхибиране на OATP1B) | |||||
| Други статини(инхибиране на OATP1B) | Ефектът върху флувастатин, ловастатин,питавастатин и симвастатин не е проучен. | Не могат да бъдатизключени взаимодействия с други инхибитори на HMG- CoA редуктазата.Едновременното приложение с Vosevi не се препоръчва. | |||
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ | |||||
| Метадон | Взаимодействието е проучено само със софосбувирОчаквано:↔ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Не се налага корекция на дозата на Vosevi или метадон. | |||
| Метадон(Поддържаща терапия с метадон [30 до 130 mg дневно]) + софосбувир (400 mg веднъж дневно)е | Наблюдавано:R-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | |
| S-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↔ | ↑1,30(1,00,1,69) | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | |||||
| Циклоспорин(600 mg единична доза)е + софосбувир (400 mg единична доза)(инхибиране на OATP1B или P-gp или BCRP) | Наблюдавано:Циклоспорин | ↔ | ↔ | Едновременното приложение на Vosevi с циклоспорин не се препоръчва (вж.точка 4.4). | |
| Софосбувир | ↑2,54(1,87,3,45) | ↑4,53(3,26,6,30) | |||
| Циклоспорин(600 mg единична доза)д + велпатасвир (100 mg единична доза)е | Циклоспорин | ↔ | ↓ 0,88(0,78,1,0) | ||
| Велпатасвир | ↑1,56(1,22,2,01) | ↑2,03(1,51,2,71) | |||
| Циклоспорин(600 mg единична доза)д + воксилапревир (100 mg единична доза)е | Циклоспорин | ↔ | ↔ | ||
| Воксилапревир | ↑19,0(14,1,25,6) | ↑9,4(7,4,12,0) | |||
| Такролимус | Ефектът върху експозицията навелпатасвир или воксилапревир не е проучен.Очаквано:↔ Велпатасвир↔ Воксилапревир | Не се налага корекция надозата на Vosevi или такролимус при започване на едновременно приложение. След това може да е необходимо внимателно проследяване и потенциална корекция на дозата такролимус. | |||
| Такролимус (5 mg единична доза)д+ софосбувир (400 mg единична доза)е | Наблюдавано:Такролимус | ↓ 0,73(0,59,0,90) | ↑ 1,09(0,84,1,40) | ||
| Софосбувир | ↓ 0,97(0,65,1,43) | ↑1,13(0,81,1,57) | |||
| ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | |||||
| Перораленноргестимат/етинилестрадиол (норгестимат 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/етинилестрадиол0,025 mg) +софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400/100/100 mg веднъж дневно) + воксилапревир (100 mg веднъж дневно)е | Наблюдавано:Норелгестро- мин | ↔ | ↔ | ↔ | Vosevi е противопоказанс лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол (вж. точка 4.3). Трябва да се обсъдят алтернативни контрацептивни методи (напр. контрацепциясамо с прогестин или нехормонални методи). |
| Норгестрел | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Етинилестра- диол | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Vosevi | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| СТИМУЛАНТИ | |||||
| Модафинил(индуциране на P-gp и CYPs) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↔ Модафинил↓ Софосбувир↓ Велпатасвир↓Воксилапревир | Едновременното приложение на Vosevi с модафинил не се препоръчва (вж.точка 4.4). | |||
а. Средно съотношение (90% ДИ) на фармакокинетичните параметри на лекарствата, прилагани едновременно с изпитваните лекарства самостоятелно или с комбинацията им. Липса на ефект = 1,00.
б. Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави доброволци. в. Липса на фармакокинетични взаимодействия, долна граница 70%.
г. Това са лекарствени продукти от един клас, при които могат да се предвидят сходни взаимодействия. д. Граници на биоеквивалентност/еквивалентност 80 – 125%.
е. Липса на фармакокинетични взаимодействия в граници 70 – 143%.
ж. Приложен като комбинация с фиксирани дози на ефавиренц, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. з. Приложен като комбинация с фиксирани дози софосбувир, велпатасвир.
и. Приложен като комбинация с фиксирани дози на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир алафенамид. й. Приложен като комбинация с фиксирани дози на емтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат.
к. Липса на фармакокинетични взаимодействия в граници 50 – 200%.
л. Приложен като комбинация с фиксирани дози на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на софосбувир, велпатасвир, воксилапревир или Vosevi при бременни жени.
Софосбувир
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Не е било възможно да се оценят напълно границите на постигнатата експозиция на софосбувир при плъхове в сравнение с тази при хора при препоръчителната клинична доза (вж. точка 5.3).
Велпатасвир
Проучванията при животни показват възможна връзка с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Воксилапревир
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка Vosevi не се препоръчва по време на бременност. Кърмене
Не е известно дали софосбувир, метаболитите на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир се екскретират в кърмата.
Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на велпатасвир и метаболити на софосбувир в млякото. При приложение на плъхове с лактация, воксилапревир се открива в плазмата на малките.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Поради това Vosevi не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Vosevi върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир върху фертилитета.
Обобщение на профила на безопасност
В клинични проучвания фаза 2 и 3 делът на пациентите, които окончателно са прекратили лечението поради нежелани реакции е 0, 1% за пациентите, получавали софосбувир/велпатасвир/воксилапревир в продължение на 8 седмици. Няма пациенти на лечение със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир в продължение на 12 седмици, които окончателно са прекратили лечението поради нежелани реакции, в основните клинични проучвания фаза 2 и 3.
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции за Vosevi се основава на данните за безопасност от клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Всички нежелани реакции са представени в таблица 3. Нежеланите ракции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотите са дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 to < 1/1 000) или много редки (< 1/10 000).
Таблица 3: Нежелани реакции, идентифицирани при Vosevi
| Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на нервната система: | |
| Много чести | главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения: | |
| Много чести | диария, гадене |
| Чести | коремна болка, намален апетит,повръщане |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Чести | обрив |
| Нечести | ангиодемa |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан: | |
| Чести | миалгия |
| Нечести | мускулни спазми |
| Лабораторни изследвания: | |
| Чести | повишен общ билирубин |
а. Нежелана реакция, идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение за продуктите, съдържащи софосбувир/велпатасвир
Описание на избрани нежелани реакции
Сърдечни аритмии
Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато се използват схеми на лечение, включващи софосбувир в комбинация с амиодарон и/или други лекарствени продукти, които понижават сърдечната честота (вж. точки 4.4 и 4.5).
Нарушения на кожата
С неизвестна честота: синдром на Stevens-Johnson Лабораторни отклонения
Общ билирубин
В проучвания фаза 3 се наблюдават повишения на общия билирубин, по-малки или равни на 1,5 x горната граница на нормата (ULN) при 4% от пациентите без цироза и при 10% от пациентите с компенсирана цироза поради инхибиране на OATP1B1 и OATP1B3 от воксилапревир. Нивата на общия билирубин се понижават след завършване на лечението с Vosevi.
Пациенти с бъбречно увреждане
Безопасността на софосбувир в комбинация с фиксирани дози с ледипасвир или с велпатасвир е проучена при 154 пациенти с ТБН, налагаща диализа (проучване 4062 и проучване 4063). В тази популация експозицията на метаболита на софосбувир GS-331007 се увеличава 20 пъти, превишавайки нивата, при които са наблюдавани нежелани реакции в предклинични проучвания. В този ограничен набор от клинични данни за безопасност честотата на нежелани събития и смъртни случаи не се повишава ясно спрямо очакваната при пациенти с ТБН.
Педиатрична популация
Оценката на безопасността на Vosevi при педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години е базирана на данни от 21 нелекувани с DAA пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 или 4 (без цироза), лекувани с Vosevi за 8 седмици в открито клинично изпитване фаза 2
(проучване 1175). Наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с реакциите, наблюдавани в клинични проучвания на Vosevi при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високите документирани дози софосбувир, велпатасвир и воксилапревир са съответно единични дози от 1 200 mg, 500 mg и 900 mg. При проучванията, проведени при здрави възрастни доброволци със софосбувир и велпатасвир, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при тези дозови нива и нежеланите събития са сходни по честота и тежест с тези, съобщавани в групите на лечение с плацебо. Най-честите нежелани реакции при пациентите, получаващи воксилапревир 900 mg, са диария (34%), гадене (17%) и главоболие (9%).
Няма специфичен антидот при предозиране с Vosevi. В случай на предозиране пациентът трябва да се следи за признаци на интоксикация. Лечението при предозиране с Vosevi се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и
наблюдение на клиничния статус на пациента. С хемодиализа може ефективно да бъде премахнат от циркулацията основният метаболит на софосбувир, GS-331007, със степен на екстракция 53%. Малко вероятно е хемодиализата да доведе до значимо отстраняване на велпатасвир или воксилапревир, тъй като велпатасвир и воксилапревир се свързват във висока степен с плазмените протеини.
Фармакологични свойства - Vosevi 200 mg / 50 mg / 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; директно действащи антивирусни средства, ATC код: J05AP56
Механизъм на действие
Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК-зависимата
РНК полимераза, която е необходима за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което претърпява вътреклетъчен метаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния метаболит, уридинов аналог под формата на трифосфат (GS-461203), който може да бъде включен в HCV РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. При биохимичен анализ GS-461203 инхибира полимеразната активност на рекомбинантната NS5B от HCV генотип 1b, 2a, 3a и 4a. GS-461203 не е нито инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.
Велпатасвир е пангенотипен HCV инхибитор, насочен към HCV NS5A протеина, който е необходим за вирусната репликация.
Воксилапревир е пангенотипен инхибитор на HCV NS3/4A протеазата. Воксилапревир действа като нековалентен, обратим инхибитор на NS3/4A протеазата.
Антивирусна активност
Стойностите на 50% ефективната концентрация (EC50) на софосбувир, велпатасвир и воксилапревир срещу пълноверижни или химерни репликони, кодиращи NS5B, NS5A секвенции и NS3 протеазни секвенции от лабораторни щамове, са представени в таблица 4. EC50 стойностите за софосбувир, велпатасвир и воксилапревир срещу клинични изолати са представени в таблица 5.
Таблица 4 Активност на софосбувир, велпатасвир и воксилапревир срещу пълноверижни или химерни лабораторни репликони
| Репликон генотип | Софосбувир EC50, nMа | Велпатасвир EC50, nMа | Воксилапревир EC50, nMa |
| 1a | 40 | 0,014 | 3,9д |
| 1b | 110 | 0,016 | 3,3д |
| 2a | 50 | 0,005-0,016в | 3,7-4,5д |
| 2b | 15б | 0,002-0,006в | 1,8-6,6е |
| 3a | 50 | 0,004 | 6,1е |
| 4a | 40 | 0,009 | 2,9д |
| 4d | 33 | 0,004 | 3,2д |
| 5a | 15б | 0,021-0,054г | 1,9е |
| 6a | 14-25б | 0,006-0,009 | 3,0-4,0д |
| 6e | NA | 0,130г | 0,33е |
| 6n | NA | NA | 2,9е |
NA: Няма данни
а. Средна стойност от множество експерименти със същия лабораторен репликон.
б. За изследването са използвани стабилни химерни 1b репликони, носещи NS5B гени от генотип 2b, 5a или 6a.
в. Данни от различни щамове пълноверижни NS5A репликони или химерни NS5A репликони, носещи пълноверижни NS5A гени, които съдържат L31 или M31 полиморфизъм.
г. Данни от химерен NS5A репликон, носещ NS5A аминокиселини 9-184.
д. Стабилни клетъчни линии, експресиращи Renilla luciferase кодиращи репликони. е. Данни, получени от временно трансфектирани репликони.
Таблица 5: Активност на софосбувир, велпатасвир и воксилапревир срещу преходни репликони, съдържащи NS5A, NS5B или NS3 протеаза от клинични изолати
| Репликон | Репликони, съдържащи | Репликони, съдържащи | Репликони, съдържащи NS3 | |||
| генотип | NS5B от клинични | NS5А от клинични изолати | от клинични изолати | |||
| изолати | ||||||
| Брой на | Медиана на | Брой на | Медиана на | Брой на | Медиана на | |
| клиничните | софосбувир | клиничните | велпатасвир | клиничните | воксилапревир | |
| изолати | EC50, nM | изолати | EC50, nM | изолати | EC50, nM | |
| (диапазон) | (диапазон) | (диапазон) | ||||
| 1a | 67 | 62 | 23 | 0,019 | 58 | 0,59 |
| (29-128) | (0,011-0,078) | (0,14-19,16) | ||||
| 1b | 29 | 102 | 34 | 0,012 | 29 | 0,50 |
| (45-170) | (0,005-0,500) | (0,19-2,87) | ||||
| 2a | 1 | 28 | 8 | 0,011 | 18 | 2,8 |
| (0,006-0,364) | (1,78-6,72) | |||||
| 2b | 14 | 30 | 16 | 0,002 | 43 | 2,1 |
| (14-81) | (0,0003-0,007) | (0,92-8,3) | ||||
| 3a | 106 | 81 | 38 | 0,005 | 32 | 6,3 |
| (24-181) | (0,002-1,871) | (1,3-21,48) | ||||
| 4a | NA | NA | 5 | 0,002 | 58 | 0,52 |
| (0,001-0,004) | (0,12-1,7) | |||||
| 4d | NA | NA | 10 | 0,007 | 11 | 0,85 |
| (0,004-0,011) | (0,41-1,1) | |||||
| 4r | NA | NA | 7 | 0,003 | 1 | 1,15 |
| (0,002-0,006) | NA | |||||
| 5a | NA | NA | 42 | 0,005(0,001-0,019) | 16 | 1,8(0,87-5,63) |
| 6a | NA | NA | 26 | 0,007 | 15 | 2,7 |
| (0,0005-0,113) | (0,23-7,35) | |||||
| 6e | NA | NA | 15 | 0,024 | 12 | 0,2 |
| (0,005-0,433) | (0,12-0,43) | |||||
NA: Няма данни
Наличието на 40% човешки серум не оказва ефект върху анти-HCV активността на софосбувир, но понижава съответно 13 и 6,8 пъти анти-HCV активността на велпатасвир и воксилапревир срещу HCV репликони на генотип 1a.
Резистентност
В клетъчна култура
За софосбувир субституцията S282T при NS5B е селектирана в репликони на генотип 1-6 и се свързва с намалена чувствителност към софосбувир от 2 до 18 пъти.
За велпатасвир в репликони на генотип 1-6, свързани с резистентност субституции, селектирани в 2 или повече генотипа, са L31I/V и Y93H. Място-насочената мутагенеза на NS5A варианти, свързани с резистентност (resistance associated variant, RAV), показва, че субституциите, обуславящи понижаване на чувствителността към велпатасвир с > 100 пъти са M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотип 1a, A92K в генотип 1b, C92T и Y93H/N в генотип 2b, Y93H в генотип 3 и L31V и P32A/L/Q/R в генотип 6. Никои от изследваните отделни RAV в генотипове 2a, 4a или 5a не обуславят понижаване на чувствителността към велпатасвир с
> 100 пъти.
За воксилапревир в репликони на генотип 1-6 субституциите, свързани с резистентност, селектирани в 2 или повече генотипа, са Q41H, A156V/T/L и D168E/H/Y. Място-насочената мутагенеза на известни NS3 RAVs показва, че субституциите, обуславящи понижаване на чувствителността към воксилапревир с > 100 пъти са A156V, A156T или A156L в генотип 1a, 1b, 2a, 3a и 4. Никои от изследваните отделни RAV в генотипове 2b, 5a или 6a, обуславят понижаване на чувствителността към воксилапревир с > 100 пъти.
Както за велпатасвир, така и за воксилапревир комбинациите от RAVs често показват по-големи понижения на чувствителността, отколкото отделните RAVs самостоятелно.
Кръстосана резистентност в клетъчни култури
Воксилапревир е активен in vitro срещу повечето NS3 RAVs, обуславящи резистентност към NS3/4A протеазни инхибитори от първо поколение. В допълнение на това, велпатасвир е активен in vitro срещу повечето NS5A RAVs, обуславящи резистентност към ледипасвир и даклатасвир. Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир са напълно активни срещу субституции, свързани с резистентност към други класове DAAs с различни механизми на действие, напр. воксилапревир е напълно активен срещу NS5A и NS5B RAVs по отношение на НИ.
В клинични проучвания
Проучвания при възрастни пациенти, получавали преди DAA
От 263 пациенти, получавали преди инхибитор на NS5A, лекувани със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за 12 седмици в POLARIS - 1 (вж. таблица 10), 7 от 263
( 3%) пациенти (2 с генотип 1, 4 с генотип 3 и 1 с генотип 4) не постигат траен вирусологичен отговор (ТВО12) и отговарят на изискванията за анализ на резистентността; при 6 се наблюдава рецидив, а при 1 - вирусологичен пробив с фармакокинетични данни, съответстващи на неспазване на лечението. При пациента с генотип 1а и вирусологичен пробив се получават NS5A RAVs с L31M и Y93H субституции. Един пациент с генотип 4d, при който се получава рецидив, развива NS5A RAV, с Y93H субституция. При другите пет пациенти с рецидив не се наблюдава поява на NS3, NS5A или NS5B RAVs по отношене на нуклеозидeн инхибитор (НИ) .
От 182 пациенти, получавали преди DAA, лекувани със софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир за 12 седмици в POLARIS - 4 (вж. таблица 11), при 1 от 182 (1%) пациенти се наблюдава рецидив и пациентът отговаря на изискванията за анализ на резистентността. NS3, NS5A или NS5B RAVs по отношение на НИ не се появяват при този пациент, инфектиран с генотип 1a HCV.
Проучвания при възрастни пациенти, неполучавали преди DAA
В POLARIS - 2 в терапевтичната група със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за
8 седмици (вж. таблица 12) общо 21 от 501 (4%) пациенти (16 с генотип 1, 2 с генотип 2, 2 с генотип 4 и 1 с генотип 5) отговарят на изискванията за анализ на резистеността поради рецидив. От тези 21 пациенти 1 пациент е с вирус с появяващи се NS5A RAVs Q30R и L31M субституции, при неуспех. Не се появяват NS3 и NS5B RAVs по отношение на НИ при никой от тези 21 пациенти при неуспех. В терапевтичната група със софосбувир/велпатасвир за
12 седмици, общо 3 oт 440 (1%) пациенти (2 с генотип 1, 1 с генотип 4) отговарят на изискванията за анализ на резистеността поради рецидив. От тези 3-ма пациенти, 1 пациент (33%) е с вирус с появяващи се NS5A RAV с Y93N субституция, при неуспех. NS3 и NS5B RAVs по отношение на НИ не се появяват при никой от тези 3-ма пациенти.
В POLARIS - 3 в терапевтичната група със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за
8 седмици (вж. таблица 14) 2 от 110 (2%) пациенти (генотип 3) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради рецидив. Не се появяват NS3, NS5A или NS5B RAVs по отношение на НИ при никой от тези пациенти. В терапевтичната група със софосбувир/велпатасвир за 12 седмици, 2 от 109 (2%) отговарят на изискванията за анализ на резистеността поради вирусологичен неуспех. И двамата пациенти са с вирус с появяващи се NS5A RAV Y93H субституция, при неуспех. NS3 или NS5B RAVs по отношение на НИ не се появяват при тези пациенти.
Ефект на свързаните с резистентност към HCV варианти на изходното ниво върху резултата от лечението
Проучвания при възрастни пациенти, получавали преди DAA
Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS3 и NS5A RAVs и резултата от лечението при пациенти, лекувани преди това с DAA схеми и получавали софосбувир/велпатасвир /воксилапревир за 12 седмицив в POLARIS - 1 и POLARIS - 4. Анализите са представени в таблица 6.
Таблица 6: ТВО12 при пациенти, получавали преди DAA, със или без NS3 или NS5A RAVs
на изходно ниво, по проучване
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за 12 седмици | ||
| POLARIS-1(n = 260) | POLARIS-4(n = 179) | |
| Без NS3 или NS5A RAVs | 98% (42/43) | 99% (85/86) |
| Каквито и да е NS3 или NS5A RAV | 97% (199/205) | 100% (83/83) |
| Само NS3 | 100% (9/9) | 100% (39/39) |
| Само NS5A | 97% (120/124) | 100% (40/40) |
| NS3 и NS5A | 97% (70/72) | 100% (4/4) |
| RAV, неопределени за NS3 и NS5Aa | 100% (12/12) | 100% (10/10) |
a. Пациенти с неуспешно NS3 и/или NS5A генно секвениране.
ТВО12 се постига при 18 от 19 (95%) пациенти с NS5B RAVs на изходно ниво по отношение на НИ в POLARIS-1, включително 2 пациенти с вирус с NS5B RAV по отношение на НИ, с S282T субституция, в допълнение към NS5A RAVs при определяне на изходните нива. В POLARIS- 4 общо 14 пациенти са с вирус с NS5B RAVs по отношение на НИ на изходното ниво и всичките постигат ТВО12.
Проучвания при възрастни пациенти, неполучавали преди DAA
Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS3 и NS5A RAVs и резултата от лечението за пациентите, които преди това не са лекувани с DAA схеми и са получавали софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за 8 седмици в POLARIS - 2 и POLARIS - 3. Анализите са представени в таблица 7.
Таблица 7: ТВО12 при пациенти, неполучавали преди DAA, със или без NS3 или NS5A
RAVs на изходно ниво, по проучване
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир 8 седмици | ||
| POLARIS-2(n = 498) | POLARIS-3(n = 108) | |
| Без NS3 или NS5A RAVs | 98% (224/229) | 98% (80/82) |
| Каквито и да е NS3 или NS5A RAV | 94% (234/250) | 100% (23/23) |
| Само NS3 | 91% (100/110) | 100% (2/2) |
| Само NS5A | 95% (114/120) | 100% (20/20) |
| NS3 и NS5A | 100% (20/20) | 100% (1/1) |
| RAV, неопределени за NS3 и NS5Aa | 100% (19/19) | 100% (3/3) |
a. Пациенти с неуспешно NS3 и/или NS5A генно секвениране.
ТВО12 е постигнат при всички 39 пациенти, които на изходно ниво са имали варианти, свързани с резистентност (RAVs) на NS5B по отношение на нуклеозидни инхибитори (НИ) в POLARIS-2 и 2 от 3 (67%) пациенти в POLARIS- 3. NS5B RAV по отношение на НИ, със S282T субституция, не се открива при никой от пациентите в проучвания POLARIS - 2 и POLARIS - 3. От пациентите с генотип 1a в POLARIS -2, ТВО12 е 87% (53/61) за тези с RAVs с Q80K/L/R субституция и 94% (99/105) за тези без RAVs, с Q80K/L/R субституция.
Проучване при педиатрични пациенти
При 21 педиатрични пациенти на възраст от 12 години до по-малко от 18 години, които преди това не са лекувани със схеми, включващи DAA, са получени NS3, NS5A и NS5B секвенции на изходното ниво в проучване фаза 2. При съответно 1, 10 и 3 от 21 пациенти са открити на изходното ниво NS3, NS5A и/или NS5B NI RAV. След лечение с Vosevi за 8 седмици всичките 21 пациенти постигат ТВО12, включително всички пациенти с NS3, NS5A и/или NS5B NI RAV на изходното ниво.
Клинична ефикасност
Ефикасността на Vosevi (софосбувир [SOF]/велпатасвир [VEL]/воксилапревир [VOX]) е оценена в четири проучвания фаза 3 при възрастни, две проучвания при пациенти, получавали преди DAA, и две проучвания при пациенти, неполучавали преди DAA, с HCV инфекция с генотип 1 до 6, без цироза или с компенсирана цироза, данните от които са обобщени в таблица 8. Демографските данни и характеристиките на изходно ниво за всичките проучвания са представени подробно в таблица 9.
Таблица 8: Проучвания с Vosevi
| Проучване | Популация | Групи и продължителност на проучването(Брой лекувани пациенти) | Допълнителниподробности за проучването |
| POLARIS - 1(рандомизирано, двойно-сляпо) | Пациенти, получавали преди NS5A инхибитор,GT1-6със или без цироза | 12 седмици(N = 263) | Плацебо-контролирано проучване, в което пациентите с GT1 инфекция са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават SOF/VEL/VOX или плацебо за 12 седмици. Пациентите с GT2-6 инфекция са включени само в групата SOF/VEL/VOX за12 седмици. |
| POLARIS - 4(открито) | Пациенти, получавали преди DAA (които не са получавали NS5A инхибитор), GT1-6, със или без цироза | 12 седмици(N = 182) | Пациентите с GT1-3инфекция са рандомизирани в съотношене 1:1 да получават SOF/VEL/VOX или SOF/VEL за 12 седмици. Пациентите с GT4-6 инфекция са включени само в групата SOF/VEL/VOX за12 седмици. |
| POLARIS - 2(открито) | Пациенти, неполучавали преди DAA, GT 1, 2, 4, 5или 6, със или без цироза GT 3 без цироза | Пациентите с GT1-4 сарандомизирани в съотношение 1:1 да получават SOF/VEL/VOX за8 седмици или SOF/VEL за 12 седмици.Пациентите с GT5-6 инфекция са включени само в групата SOF/VEL/VOX за8 седмици. |
-
SOF/VEL/VOX за
-
Плацебо за 12 седмици (N = 152)
-
SOF/VEL/VOX за
-
SOF/VEL за 12 седмици (N = 151)
-
SOF/VEL/VOX 8 седмици (N = 501)
-
SOF/VEL за 12 седмици (N = 440)
| Проучване | Популация | Групи и продължителност на проучването(Брой лекувани пациенти) | Допълнителни подробности за проучването |
| POLARIS - 3(открито) | Пациенти, неполучавали преди DAA, с GT 3 и цироза | Пациентите сарандомизирани в съотношение 1:1 да получават SOF/VEL/VOX за8 седмици или SOF/VEL за 12 седмици. |
-
SOF/VEL/VOX 8 седмици (N = 110)
-
VSOF/VEL за 12 седмици (N = 109)
DAA: директно действащо антивирусно средство; GT: генотип; SOF: софосбувир; VEL: велпатасвир; VOX: воксилапревир
Таблица 9: Демографски данни и характеристики на пациентите на изходно ниво, включени в POLARIS-1, -2, -3 и -4
| Проучвания при пациенти,получавали преди DAA | Проучвания при пациенти,неполучавали преди DAA | |||
| Разпределение на пациентите | POLARIS-1(n =415) | POLARIS-4(n =333) | POLARIS-2(n =941) | POLARIS-3(n =219) |
| Медиана (диапазон) на възрастта(години) | 59 (27-84) | 58 (24-85) | 55 (18-82) | 56 (25-75) |
| Мъжки пол | 77% (321) | 77% (257) | 52% (492) | 72% (157) |
| Раса | ||||
| Чернокожи/афроамериканци | 14% (60) | 9% (29) | 10% (95) | < 1% (1) |
| Бели | 81% (335) | 87% (291) | 80% (756) | 90% (197) |
| Испански/латиноамериканскипроизход | 6% (25) | 8% (27) | 9% (84) | 8% (17) |
| Генотип | ||||
| Генотип 1a | 53% (218) | 29% (98) | 36% (341) | 0 |
| Генотип 1b | 18% (76) | 14% (46) | 13% (122) | 0 |
| Генотип 2 | 1% (5) | 19% (64) | 12% (116) | 0 |
| Генотип 3 | 19% (78) | 32% (106) | 19% (181) | 100% (219) |
| Генотип 4 | 5% (22) | 5,7% (19) | 13% (120) | 0 |
| Генотип 5 | < 1% (1) | 0 | 2% (18) | 0 |
| Генотип 6 | 2% (8) | 0 | 4% (39) | 0 |
| IL28B CC | 18% (74) | 19% (62) | 32% (302) | 42% (93) |
| HCV РНК ≥ 800 000 IU/ml | 74% (306) | 75% (249) | 69% (648) | 69% (151) |
| Компенсирана цироза | 41% (172) | 46% (153) | 18% (174) | 100% (219) |
| Център | ||||
| САЩ | 57% (236) | 56% (188) | 59% (552) | 44% (96) |
| Извън САЩ | 43% (179) | 44% (145) | 41% (389) | 56% (123) |
Стойностите на серумна HCV РНК са измерени по време на клиничните проучвания чрез теста COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (версия 2.0) с долна граница на количествено определяне (LLOQ) 15 IU на ml. Траен вирусологичен отговор (ТВО12), дефиниран като HCV РНК под LLQQ 12 седмици след края на лечението, е бил първичната крайна точка за определяне на степента на излекуване от HCV.
Клинични проучвания при пациенти, получавали преди DAA
Възрастни, получавали преди инхибитор на NS5A (POLARIS-1)
Таблица 10 представя стойностите за ТВО12 по HCV генотип за проучването POLARIS-1. Медианата на времето между предишния неуспех с DAA и първата доза на Vosevi за пациентите, включени в POLARIS-1, е 39 седмици (диапазон: 11 до 299 седмици). Нито един от пациентите в групата на плацебо не е постигнал ТВО4.
Таблица 10: ТВО12 при пациенти, получавали преди инхибитор на NS5A, по HCV генотип в проучване POLARIS - 1*
| SOF/VEL/VOX за 12 седмици (n = 263) | |||||||||
| Общо (всички GT)а(n = 263) | GT-1 | GT-2(n = 5) | GT- 3(n = 78) | GT- 4(n = 22) | GT-5(n = 1) | GT-6(n = 6) | |||
| GT-1a(n = 101) | GT-1b(n = 45) | Общоб (n = 150) | |||||||
| ТВО12 | 96% (253/263) | 96% (97/101) | 100% (45/45) | 97% (146/150) | 100% (5/5) | 95% (74/78) | 91% (20/22) | 100% (1/1) | 100% (6/6) |
| Изход при пациенти без ТВО | |||||||||
| Вирусо- логичен неуспех повреме на лечениетов | <1% (1/263) | 1% (1/101) | 0/45 | 1% (1/150) | 0/5 | 0/78 | 0/22 | 0/1 | 0/6 |
| Рецидивг | 2% (6/261) | 1% (1/100) | 0/45 | 1% (1/149) | 0/5 | 5% (4/78) | 5% (1/21) | 0/1 | 0/6 |
| Другид | 1% (3/263) | 2% (2/101) | 0/45 | 1% (2/150) | 0/5 | 0/78 | 5% (1/22) | 0/1 | 0/6 |
GT = генотип
* Най-честите предишни инхибитори на NS5A са ледипасвир (LDV) (51%), даклатасвир (27%) и омбитасвир (11%).
a. Един пациент с неопределен генотип постига ТВО12.
б. Четирима пациенти са с подтипове на генотип 1, различни от генотип 1a или генотип 1b; всичките 4 пациенти постигат ТВО12.
в. Фармакокинетичните данни за 1 пациент с вирусологичен неуспех по време на лечение съответстват на неспазване на лечението.
г. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
д. „Други“ включва пациенти с липсващи данни и пациентите, прекратили лечението преди вирусологично потискане.
Възрастни, получавали преди DAA, които не са приемали инхибитор на NS5A (POLARIS-4) Таблица 11 представя ТВО12 по HCV генотип и вирусологичен резултат за проучването POLARIS-4. Медианата на времето между предишния неуспех с DAA и първата доза на Vosevi или софосбувир/велпатасвир за пациентите, включени в проучването POLARIS-4, е 76 седмици (диапазон: 10 до 549 седмици).
Таблица 11: ТВО12 по HCV генотип и вирусологичен резултат в проучването POLARIS-4
| SOF/VEL/VOX12 седмици(n = 182) | SOF/VEL12 седмици(n = 151) | |
| Общ ТВО12 | 98% (178/182) | 90% (136/151) |
| Генотип 1 | 97% (76/78) | 91% (60/66) |
| Генотип 1a | 98% (53/54) | 89% (39/44) |
| Генотип 1b | 96% (23/24) | 95% (21/22) |
| Генотип 2 | 100% (31/31) | 97% (32/33) |
| Генотип 3 | 96% (52/54) | 85% (44/52) |
| Генотип 4 | 100% (19/19) | 0/0 |
| Изход за пациентите без ТВО | ||
| Вирусологичен неуспех по време на лечениеa | 0/182 | 1% (1/151) |
| Рецидивб | 1% (1/182) | 9% (14/150) |
| Другив | 2% (3/182) | 0/151 |
a. Повечето (85%) от пациентите преди са били с неуспех от схема, включваща софосбувир.
б. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
в. „Други“ включва пациенти с липсващи данни и пациентите, прекратили лечение преди вирусологично потискане.
Клинични проучвания при пациенти, неполучавали преди DAA
Възрастни, неполучавали преди DAA, с генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 HCV инфекция (POLARIS-2) Таблица 12 представя стойностите за ТВО12 по HCV генотип и вирусологичен резултат за проучването POLARIS-2.
Таблица 12: ТВО12 по HCV генотип и вирусологичен резултат в проучването POLARIS-2*
| SOF/VEL/VOX8 седмици(n = 501) | SOF/VELза 12 седмици(n = 440) | |
| Общ ТВО12a | 95% (477/501) | 98% (432/440) |
| Генотип 1б | 93% (217/233) | 98% (228/232) |
| Генотип 1a | 92% (155/169) | 99% (170/172) |
| Генотип 1b | 97% (61/63) | 97% (57/59) |
| Генотип 2 | 97% (61/63) | 100% (53/53) |
| Генотип 3 | 99% (91/92) | 97% (86/89) |
| Генотип 4 | 94% (59/63) | 98% (56/57) |
| Генотип 5 | 94% (17/18) | 0/0 |
| Генотип 6 | 100% (30/30) | 100% (9/9) |
| Изход при пациенти без ТВО | ||
| Вирусологичен неуспех по време на лечението | 0/501 | 0/440 |
| Рецидивв | 4% (21/498) | 1% (3/439) |
| Другиг | 1% (3/501) | 1% (5/440) |
* 23% от пациентите, включени в POLARIS-2, са получавали предходно лечение по схема, базирана на интерферон.
а. Двама пациенти с неопределен генотип в групата със SOF/VEL/VOX постигат ТВО12.
б. Двама пациенти са с подтипове на генотип 1, различни от 1a или генотип 1b; и двамата пациенти постигат ТВО12.
в. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
г. „Други“ включва пациенти с липсващи данни и пациентите прекратили лечение преди вирусологично потискане.
Лечението с Vosevi за 8 седмици в POLARIS-2 не показва неинфериорност спрямо лечението със софосбувир/велпатасвир за 12 седмици с предварително определена граница -5%. Разликата в ТВО12 се обуславя от по-ниската честота на повлияване при пациенти с инфекция с
генотип 1a и/или цироза. При пациентите с генотип 1a без цироза, лекувани с Vosevi за
8 седмици, резултатът се повлиява от следните изходни фактори: индекс на телесна маса (BMI)
≥ 30 kg/m2, RAVs с Q80K/L/R субституция, IL28B не-CC, HCV РНК ≥ 800 000 IU/ml. ТВО12 е 98% при пациентите с два или по-малко фактора и 81% сред пациентите с три или четири фактора.
Таблица 13 представя стойностите за ТВО12 по HCV генотип по статус за цироза за проучването POLARIS-2.
Таблица 13: ТВО12 по HCV генотип и вирусологичен резултат при пациенти, получавали Vosevi за 8 седмици, без цироза или с цироза, в проучване POLARIS-2
| SOF/ VEL/VOX 8 седмици | ||
| Без цироза(411/501) | С цироза(90/501) | |
| Общ ТВО12a | 96% (395/411) | 91% (82/90) |
| Генотип 1б | 94% (162/172) | 90% (55/61) |
| Генотип 1a | 92% (109/118)c | 90% (46/51) |
| Генотип 1b | 98% (52/53) | 90% (9/10) |
| Генотип 2 | 96% (47/49) | 100% (14/14) |
| Генотип 3 | 99% (90/91) | 100% (1/1) |
| Генотип 4 | 96% (51/53) | 80% (8/10) |
| Генотип 5 | 94% (16/17) | 100% (1/1) |
| Генотип 6 | 100% (27/27) | 100% (3/3) |
| SOF/ VEL/VOX 8 седмици | ||
| Без цироза(411/501) | С цироза(90/501) | |
| Изход при пациенти без ТВО | ||
| Вирусологичен неуспех по време на лечението | 0/411 | 0/90 |
| Рецидивг | 3% (14/409) | 8% (7/89) |
| Другид | < 1% (2/411) | 1% (1/90) |
а. Двама пациенти без цироза с неопределен генотип от групата на SOF/VEL/VOX постигат ТВО12.
б. Един пациент без цироза с подтип на генотип 1, различен от генотип 1а или генотип 1b; пациентът постига ТВО12.
в. ТВО12 е 89% при пациентите с генотип 1a, включени в центрове в САЩ, и 97% при пациентите с генотип 1a, включени в центрове извън САЩ.
г. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
д. „Други“ включва пациенти с липсващи данни и пациентите, прекратили лечение преди вирусологично потискане.
Възрастни, неполучавали преди DAA, с генотип 3 HCV инфекция и компенсирана цироза (POLARIS-3)
Таблица 14 представя стойностите за ТВО12 и вирусологичния резултат за проучването POLARIS-3.
Таблица 14: ТВО12 и вирусологичен резултат в проучването POLARIS-3 (HCV генотип 3
с компенсирана цироза)*
| SOF/VEL/VOX8 седмици(n = 110) | SOF/VEL12 седмици(n = 109) | |
| ТВО12 | 96% (106/110) | 96% (105/109) |
| Резултат за пациентите без ТВО | ||
| Вирусологичен неуспех по време на лечението | 0/110 | 1% (1/109) |
| Рецидива | 2% (2/108) | 1% (1/107) |
| Другиб | 2% (2/110) | 2% (2/109) |
* 29% от пациентите, включени в POLARIS-3, са получавали предходно лечение по схеми, базирани на интерферон.
a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
б. „Други“ включва пациенти с липсващи данни и пациентите, прекратили лечение преди вирусологично потискане.
Възрастни, получавали предходно лечение по схеми, съдържащи софосбувир/велпатасвир Vosevi за 12 седмици е оценен при пациенти, получавали предходно лечение по схеми, съдържащи софосбувир/велпатасвир. Медианата на времето до повторното лечение е 414 дни (диапазон от 198 до 1 271). От включените 31 пациенти 74% (23/31) са от мъжки пол, 81% (25/31) са от бялата раса, 71% (22/31) са с изходен индекс на телесната маса < 30 kg/m2, 48% (15/31) имат компенсирана цироза, 58% (18/31) преди това са получавали софосбувир, велпатасвир и воксилапревир, а 42% (13/31) са получавали предходно лечение със софосбувир и велпатасвир. Повечето пациенти имат инфекция с HCV генотип 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) или генотип 3 (26% (8/31)). Общата честота на ТВО12 е 100% (31/31).
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Vosevi включват 189 пациенти на възраст 65 и повече години (17% от общия брой на пациентите в клинични проучвания фаза 2 и 3). Степента на отговор, наблюдавана за пациентите на възраст ≥ 65 години, е сходна с тази при пациентите на възраст
< 65 години в терапевтичните групи. Педиатрична популация
Ефикасността на 8-седмично лечение със софосбувир/велпатасвир/воксилапревир при инфектирани с HCV педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години е оценена в открито клинично проучване фаза 2 (проучване 1175) при 21 пациенти, неполучавали DAA.
При 21 лекувани пациенти медианата на възрастта е 14 години (диапазон: 12 – 16); 62% от пациентите са от женски пол; 76% са от бялата раса, 5% са чернокожи, а 10% са от азиатски произход; 10% са от испански/латиноамерикански произход. Средното тегло e 54 kg (диапазон: 38 – 86 kg); средният индекс на телесната маса е 20,5 kg/m2 (диапазон: 17 – 32 kg/m2); и 52% имат нива на HCV РНК ≥ 800 000 IU/ml на изходното ниво. Дяловете на пациентите с HCV генотип 1, 2, 3 и 4 са 29%, 19%, 43% и 10%; никой от пациентите няма установена цироза. По- голямата част от пациентите (76%) са инфектирани чрез вертикално предаване. Степента на ТВО12 като цяло е 100%.
Абсорбция
Фармакокинетичните свойства на софосбувир, GS-331007, велпатасвир и воксилапревир са оценени при здрави възрастни участниции при пациенти с хроничен хепатит C.
Софосбувир
След перорално приложение наVosevi, софосбувир се абсорбира бързо и медиана на пиковата плазмена концентрация се наблюдава 2 часа след приема на дозата. Медиана на пиковата плазмена концентрация на GS-331007 се наблюдава 4 часа след приема на дозата. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, средните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние за софосбувир (n = 1 038) са съответно 1 665 ng•hr/ml и 678 ng/ml; средните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние за GS-331007 (n = 1 593) са съответно
12 834 ng•hr/ml и 744 ng/ml. AUC0-24 и Cmax за софосбувир и GS-331007 са сходни при здрави възрастни участниции пациенти с инфекция с HCV.
Велпатасвир
Медиана на пиковите плазмени концентрации на велпатасвир се наблюдава 4 часа след приема на дозата. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, средните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние за велпатасвир (n = 1 595) са съответно 4 041 ng•hr/ml и 311 ng/ml. В сравнение със здрави участници (n = 137) AUC0-24 и Cmax за велпатасвир са съответно 41% по-ниски и 39% по-ниски при пациенти, инфектирани с HCV.
Воксилапревир
Медианата на пиковите концентрации на воксилапревир са наблюдавани 4 часа след приема. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, средните AUC0-24 и Cmax в стационарно състояние за воксилапревир (n = 1 591) са съответно 2 577 ng•hr/ml и 192 ng/ml. В сравнение със здрави участници (n = 63) AUC0-24 и Cmax за воксилапревир са 260% по-високи при пациенти, инфектирани с HCV.
Влияние на храната
Когато Vosevi или неговите съставки, приемани заедно, се прилагат с храна, AUC0-inf и Cmax на софосбувир са съответно 64% до 144% и 9% до 76% по-високи; AUC0-inf и Cmax за велпатасвир са съответно 40% до 166% и 37% до 187% по-високи; AUC0-inf и Cmax за воксилапревир са съответно 112% до 435% и 147% до 680% по-високи. AUC0-inf за GS 331007 не се променя, а Cmax е 19% до 35% по-ниска, когато Vosevi или неговите компоненти заедно се прилагат с храна.
Разпределение
Софосбувир се свързва приблизително 61–65% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 1 μg/ml до 20 μg/ml. Свързването с протеините на GS-331007 е минимално в човешката плазма. След единична доза от 400 mg [14C]-софосбувир при здрави участници съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е приблизително 0,7.
Велпатасвир се свързва > 99% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 0,09 μg/ml до 1,8 μg/ml. След единична доза от 100 mg [14C]-велпатасвир при здрави участници, съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е в интервала между 0,5 и 0,7.
Воксилапревир е свързван приблизително > 99% с човешките плазмени протеини. След еднократна 100 mg доза [14C]-воксилапревир при здрави участници, съотношението на [14C] -радиактивността в кръвта спрямо това в плазмата е в диапазона между 0,5 и 0,8.
Биотрансформация
Софосбувир се метаболизира основно в черния дроб до получаване на фармакологично активния нуклеозиден аналог трифосфат GS-461203. Пътят на метаболитно активиране включва последваща хидролиза на карбоксилната естерна група, която се катализира от човешки катепсин A (CatA) или карбоксилестераза 1 (CES1), и фосфорамидатнo разцепване чрез хистидин триада нуклеотид-свързващ протеин 1 (HINT1), последвано от фосфорилиране посредством пиримидин-нуклеотидния път на биосинтеза. Дефосфорилирането води до образуване на нуклеозиден метаболит GS-331007, който не може да бъде ефективно рефосфорилиран и не притежава анти-HCV активност in vitro. След единична перорална доза от 400 mg [14C]-софосбувир, GS-331007 съставлява приблизително > 90% от общата системна експозиция.
Велпатасвир е главно субстрат на CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с бавен метаболизъм. След единична доза 100 mg [14C]-велпатасвир, основната част (> 98%) от радиоактивността в плазмата е основното вещество. Идентифицираните в човешката плазма метаболити са монохидроксилиран и дезметилиран велпатасвир. Основното вещество във фекалиите е непроменен велпатасвир.
Воксилапревир е главно субстрат на CYP3A4 с бавен метаболизъм. След единична доза от 100 mg [14C]-воксилапревир, основната част (приблизително 91%) от радиоактивността в плазмата е основното вещество. Идентифицираните в човешката плазма метаболити са хидроксилиран и дехидрогениран воксилапревир. Основното вещество във фекалиите е непроменен воксилапревир.
Елиминиране
След единична перорална доза 400 mg [14C]-софосбувир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е над 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% се излъчват съответно с урината, фекалиите и издишания въздух. По-голямата част от дозата софосбувир, екскретирана в урината е GS-331007 (78%), докато само 3,5% са отделени под формата на софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на GS-331007. Медианите на терминалния полуживот на софосбувир и GS-331007 след приложение на Vosevi са съответно 0,5 и 29 часа.
След единична перорална доза 100 mg [14C]-велпатасвир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е 95%, като приблизително 94% и 0,4% се излъчват съответно с фекалиите и урината. Основното вещество във фекалиите е непроменен велпатасвир, като съставлява средно 77% от приложената доза, следван от монохидроксилно производно на велпатасвир (5,9%) и дезметилиран велпатасвир (3,0%). Тези данни показват, че жлъчната екскреция на основното вещество е главен път на елиминиране на велпатасвир. Медианата на терминалния полуживот на велпатасвир след приложение на Vosevi е приблизително 17 часа.
След единична перорална доза 100 mg [14C]-воксилапревир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е 94%, като цялата радиоактивност е измерена във фекалиите и никаква част в урината. Основното вещество във фекалиите е непроменен воксилапревир, като съставлява средно 40% от приложената доза. Метаболитите на воксилапревир, които също се
идентифицират във фекалиите, включват дез-[метилциклопропилсулфонамид]-воксилапревир (22,1%), който се получава в червата, дехидро-воксилапревир (7,5%) и два
дез-[ метилциклопропилсулфонамид]-окси-воксилапревир метаболита (5,4% и 3,9%). Жлъчната екскреция на основното вещество е главен път на елиминиране на воксилапревир. Медианата на терминалния полуживот на воксилапревир след приложение на Vosevi е приблизително
33 часа. Линейност/нелинейност
AUC на софосбувир и GS-331007 са почти пропорционални на дозата в дозовия интервал от 200 mg до 1 200 mg. AUC на велпатасвир се повишава повече от пропорционално от 5 до 50 mg и по-малко от пропорционално от 50 до 450 mg, което показва, че абсорбцията на велпатасвир се ограничава от разтворимостта. AUC на воксилапревир (изследван след хранене) се повишава повече от пропорционално в рамките на дозовия диапазон от 100 до 900 mg.
In vitro потенциал на софосбувир/велпатасвир/воксилапревир за взаимодействие от типа лекарство-лекарство
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP, докато GS-331007 не е. Воксилапревир, и в по-малка степен велпатасвир, също така са субстрати на OATP1B1 и OATP1B3. In vitro е наблюдаван бавен метаболизъм на велпатасвир главно чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 и на воксилапревир главно чрез CYP3A4.
Софосбувир и GS 331007 не са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2), експортна помпа за жлъчни соли (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 и транспортера на органични катиони (OCT) 1, а GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OAT3, OCT2, протеин 1 за екструзия на множество
лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE 1) . Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори или индуктори на ензимите CYP или уридин глюкуронилтрансфераза
(UGT) 1A1.
Велпатасвир е инхибитор на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1 и участието му в лекарствени взаимодействия с тези транспортери се ограничава главно до процеса на абсорбция. В клинично значими концентрации велпатасвир не е инхибитор на чернодробните транспортери BSEP, натриево-зависимият таурохолат ко- транспортен протеин (NTCP), OATP1A2 или OCT1, бъбречните транспортери OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 или MATE1, или ензимите CYP или UGT1A1.
Воксилапревир е инхибитор на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и неговото участие в лекарствените взаимодействия с тези транспортери е ограничено главно до процеса на абсорбция. В клинично значими концентрации, воксилапревир не е инхибитор на чернодробните транспортери OCT1, бъбречните транспортери OCT2, OAT1, OAT3 или MATE1 или ензимите CYP или UGT1A1.
Фармакокинетика при специални популации
Раса и пол
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за софосбувир, GS-331007, велпатасвир или воксилапревир, които да са свързани с пола или расата.
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че в рамките на анализирания възрастов диапазон (18 до 85 години) възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир, GS-331007, велпатасвир или воксилапревир. При 13 пациенти на възраст от 75 до 84 години с налични фармакокинетични данни средната експозиция на воксилапревир е 93% по-висока от средната експозиция при пациенти на възраст от 18 до 64 години.
Бъбречно увреждане
Обобщение на ефекта на различните степени на бъбречно увреждане (БУ) върху експозициите на компонентите наVosevi в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, описани в текста по-долу, е представено в таблица 15.
Таблица 15: Ефект на различните степени на бъбречно увреждане върху експозициите (AUC) на SOF, GS - 331007, велпатасвир и воксилапревир в сравнение с участници с нормална бъбречна функция
| Участници, отрицателни за HCV | Участници, инфектирани сHCV | ||||||
| Леко БУ(eGFR ≥ 50и < 80 ml/ min/1,73 m2) | Умерено БУ(eGFR ≥ 30 и< 50 ml/ min/1,73 m2) | Тежко БУ(eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) | ТБН, налагащадиализа | Тежко БУ(eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) | ТБН,налагаща диализа | ||
| Прием1 час преди диализа | Прием 1 час след диализа | ||||||
| Софосбувир | 1,6-кратно ↑ | 2,1-кратно ↑ | 2,7-кратно ↑ | 1,3-кратно ↑ | 1,6-кратно ↑ | ~2-кратно ↑ | 1,8-кратно ↑ |
| GS-331007 | 1,6-кратно ↑ | 1,9-кратно ↑ | 5,5-кратно ↑ | ≥10-кратно ↑ | ≥20-кратно ↑ | ~7-кратно ↑ | 18-кратно ↑ |
| Велпатасвир | - | - | 1,5-кратно ↑ | - | - | - | 1,4-кратно ↑ |
| Воксилапревир | - | - | 1,7-кратно ↑ | - | - | - | - |
Фармакокинетиката на софосбувир е проучена при HCV-отрицателни възрастни пациенти, с леко (eGFR ≥ 50 и < 80 ml/min/1,73 m2), умерено тежко (eGFR ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2) и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа, след прилагане на единична доза 400 mg софосбувир, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 ефективно се отстранява чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 53%. След единична доза 400 mg софосбувир 4-часова хемодиализа отстранява 18% от приложената доза.
При възрастни пациенти, инфектирани с HCV, с тежко бъбречно увреждане, лекувани със софосбувир 200 mg с рибавирин (n = 10) или софосбувир 400 mg с рибавирин (n = 10) за
24 седмици, или ледипасвир/софосбувир 90/400 mg (n = 18) за 12 седмици, фармакокинетиката на софосбувир и GS-331007 съответства на наблюдаваната при HCV-отрицателни възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена при прилагане на единична доза 100 mg велпатасвир при HCV-отрицателни възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min по Cockcroft-Gault). Воксилапревир не се елиминира чрез бъбреците.
Освен това фармакокинетиката на воксилапревир е проучена при прилагане на единична доза 100 mg воксилапревир при HCV-отрицателни възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR< 30 ml/min по Cockcroft Gault). Фармакокинетиката на воксилапревир не е проучена при участници с ТБН, налагаща диализа (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир е проучена при пациенти, инфектирани с HCV, с ТБН, налагаща диализа, лекувани със софосбувир/велпатасвир 400/100 mg веднъж дневно за 12 седмици, и е сравнена с тази при пациенти без бъбречно увреждане в проучванията фаза 2/3 на софосбувир/велпатасвир.
Въпреки че експозициите при комбинацията с фиксирани дози софосбувир, GS-331007, велпатасвир и воксилапревир не са пряко оценявани при възрастни пациенти, инфектирани с
HCV, с ТБН, налагаща диализа, след приложение наVosevi, експозициите на софосбувир, GS- 331007 и велпатасвир се очаква да бъдат подобни на наблюдаваните след приложение на софосбувир/велпатасвир 400/100 mg при инфектирани с HCV пациенти с ТБН, налагаща диализа.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на софосбувир е проучена след 7-дневно приложение на 400 mg софосбувир при инфектирани с HCV възрастни пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция AUC0-24 за софосбувир е 126% и 143% по-висока при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане, докато AUC0-24 за GS-331007 е съответно 18% и 9% по-висока. Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV възрастни пациенти показва, че цирозата (клас А по CPT) няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и GS-331007.
Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена с единична доза 100 mg велпатасвир при HCV-отрицателни възрастни пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане
(клас B и C по CPТ). Плазмената експозиция на велпатасвир (AUCinf) е подобна при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане, тежко чернодробно увреждане и участниците за контрол с нормална чернодробна функция. Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV възрастни пациенти показва, че цирозата (клас А по CPT) няма клинично значим ефект върху експозицията на велпатасвир.
Фармакокинетиката на воксилапревир е проучена с единична доза 100 mg велпатасвир воксилапревир при HCV-отрицателни възрастни пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция, AUCinf на воксилапревир е съответно 299% и 500% по-висока при пациентите с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане. Фракцията несвързан воксилапревир е приблизително 2 пъти по-висока при тежко чернодробно увреждане в сравнение с умерено чернодробно увреждане или нормална чернодробна функция.
Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV възрастни пациенти показва, че пациентите с цироза (клас А по CPT) имат 73% по-виска експозиция на воксилапревир, отколкото пациентите без цироза (вж. точка 4.2).
Телесно тегло
При възрастни според популационния фармакокинетичен анализ телесното тегло няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир, велпатасвир или воксилапревир.
Педиатрична популация
Експозициите на софосбувир, GS-331007, велпатасвир и воксилапревир при педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години, получаващи веднъж дневно перорално дози софосбувир/велпатасвир/воксилапревир 400 mg/100 mg/100 mg, са сходни с тези при възрастни.
Фармакокинетиката на Vosevi при педиатрични пациенти на възраст под 12 години и с тегло под 30 kg не е установена (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Vosevi 200 mg / 50 mg / 50 mg
Ядро на таблетката
Колоиден безводен силициев диоксид Коповидон
Кроскармелоза натрий (E468) Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза (E460)
Филмово покритие
Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Макрогол (E1521) Поливинилов алкохол (E1203) Талк (E553b)
Титанов диоксид (E171)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), със защитена от деца полипропиленова запушалка, съдържащи 28 филмирани таблетки, с полиестерна спирала и сушител силикагел.
Видове опаковки: картонена опаковка, всяка съдържаща по 1 бутилка с 28 филмирани таблетки.