Yuflyma 80 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-α). АТС код: L04AB04

Yuflyma е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Адалимумаб се свързва специфично с TNF и неутрализира биологичната функция на TNF чрез блокиране на взаимодействието му с рецепторите на TNF на клетъчната повърхност на p55 и p75.

Адалимумаб модулира също биологичните отговори, които са индуцирани или регулирани от TNF,

включително промените в нивата на адхезионните молекули, отговорни за левкоцитната миграция (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 от 0,1-0,2 nM).

Фармакодинамични ефекти

След лечение с адалимумаб се наблюдава бързо намаляване на нивата на реагентите на острата фаза на възпалението (С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (ESR)) и серумните цитокини (IL-6) в сравнение с изходното ниво при пациенти с ревматоиден артрит.

Серумните нива на матричните металопротеинази (MMP-1 и MMP-3), които водят до ремоделиране на тъканите, отговарящо за разрушаването на хрущяла, също са намалени след прилагане на адалимумаб. Пациентите, лекувани с адалимумаб, обикновено имат подобрение в хематологичните признаци на хронично възпаление.

Бързо намаляване на нивата на CRP след лечение с адалимумаб е наблюдавано също така при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, болестта на Crohn, улцерозен колит и гноен хидраденит. При пациенти с болестта на Crohn се наблюдава намаляване на броя на клетките, експресиращи възпалителни маркери в дебелото черво, включително значително намаляване на експресията на TNFα. Ендоскопски проучвания върху чревната лигавица показват доказателства за заздравяване на лигавицата при пациенти, лекувани с адалимумаб.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Адалимумаб е оценен при над 3 000 пациенти във всички клинични изпитвания при ревматоиден артрит. Ефикасността и безопасността на адалимумаб са оценени в пет рандомизирани, двойнослепи и добре контролирани проучвания. Някои пациенти са лекувани с продължителност до 120 месеца. Болката на мястото на инжектиране на адалимумаб 40 mg/0,4 ml е оценена в две рандомизирани, активни контролни, единичнослепи проучвания, с два периода на кръстосано проучване.

Проучване I при РА оценява 271 пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които са ≥ 18 години, имат неуспешно лечение с поне едно модифициращо заболяването, антиревматично лекарство и недостатъчна ефикасност с метотрексат при дози от 12,5 до 25 mg (10

mg при непоносимост към метотрексат) всяка седмица и чиято доза метотрексат остава постоянно 10 до 25 mg всяка седмица. Дози 20, 40 или 80 mg адалимумаб или плацебо са давани през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване II при РА оценява 544 пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които

са ≥ 18 години и имат неуспешно лечение с поне едно модифициращо заболяването антиревматично лекарство. Дози 20 или 40 mg адалимумаб са прилагани чрез подкожна инжекция през седмица като плацебо е прилаган през другите седмици или всяка седмица в продължение на 26 седмици; плацебо се дава всяка седмица за същата продължителност. Не е позволено използването на други модифициращи заболяването антиревматични лекарства.

Проучване III при РА оценява 619 пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които са ≥ 18 години и които са имали недостатъчен отговор към метотрексат при дози от 12,5 до 25 mg или са имали непоносимост към 10 mg метотрексат, прилаган всяка седмица. В това проучване има три групи. Първата получава инжекции плацебо всяка седмица в продължение на 52 седмици.

Втората получава 20 mg адалимумаб всяка седмица в продължение на 52 седмици. Третата група получава 40 mg адалимумаб през седмица и, инжекции плацебо през другите седмици. След приключване на първите 52 седмици, 457 пациенти са включени във фазата на открито продължение, при която 40 mg адалимумаб/MTX се прилага през седмица до 10 години.

Проучване IV при РА оценява основно безопасността при 636 пациенти с умерен до тежък активен

ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години. На пациентите е позволено да не са лекувани преди това с модифициращи болестта антиревматични лекарства или да останат на провежданата в момента антиревматична терапия, при условие че терапията е най-малко 28 дни с установена доза. Тези терапии включват метотрексат, лефлуномид, хидроксихлорохин, сулфасалазин и/или златни соли. Пациентите са рандомизирани на 40 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване V при РА оценява 799 нелекувани преди това с метотрексат възрастни пациенти с умерен до тежък активен ранен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването по-малко от 9 месеца). Това проучване оценява ефикасността на адалимумаб 40 mg през седмица/комбинирана терапия с метотрексат, адалимумаб 40 mg през седмица като монотерапия и монотерапия с метотрексат за намаляване на признаците и симптомите и степента на прогресия на ставното увреждане при ревматоиден артрит в продължение на 104 седмици. След приключване на първите 104 седмици, 497 пациенти са включени във фазата на открито продължение, при която 40 mg адалимумаб се прилага през седмица до 10 години.

При всяко от проучванията VI и VII при РА се оценяват 60 пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години. Включените пациенти или към момента използват адалимумаб 40 mg/0,8 ml и са оценили средния размер на мястото на инжектиране с болка като най-малко 3 cm (по VAS от 0 до 10 cm) или са участници, нелекувани преди това с биологични средства, които са започнали адалимумаб 40 mg/0,8 ml. Пациентите са рандомизирани да получават единична доза адалимумаб 40 mg/0,8 ml или адалимумаб 40 mg/0,4 ml, последвано от еднична инжекция от противоположното лекарство при следващата им доза.

Първичната крайна точка в проучвания I, II и III при РА и вторичната крайна точка в проучване IV при РА е процентът на пациентите, които са постигнали отговор 20 по ACR на седмица 24 или 26. Първичната крайна точка в проучване V при РА е процентът на пациентите, които са постигнали отговор по ACR 50 на седмица 52. Проучванията III и V при РА имат допълнителна първична крайна точка през 52-те седмици на забавяне на прогресията на заболяването (както е установено чрез резултати от рентгеново изследване). Проучване III при РА също има първична крайна точка, свързана с промените в качеството на живот. Първичната крайна точка в проучвания VI и VII при РА е болка на мястото на инжектиране веднага след инжектиране, измерена чрез VAS от 0 до 10 cm.

Oтговор по ACR

Процентът на пациентите, лекувани с адалимумаб, постигнали ACR 20, 50 и 70 отговори, е последователен в проучванията I, II и III при РА. Резултатите за доза 40 mg, прилагана през седмица са обобщени в Таблица 5.

Таблица 5

ACR отговори в плацебо-контролирани изпитвания (процент на пациентите)

a Проучване I на РА в 24 седмица, проучване II на РА в 26 седмица и проучване III на РА в 24 и 52 седмици

б 40 mg адалимумаб прилагани през седмица

в MTX= метотрексат

^**р < 0,01, адалимумаб спрямо плацебо

В проучвания I-IV при РА, всички отделни компоненти на критериите за отговор по ACR (брой болезнени и подути стави, оценка на лекаря и пациента за активност на заболяването и болката, индекс за инвалидност (HAQ) и на CRP (mg/dl) стойности) са се подобрили след 24 или 26 седмици в сравнение с плацебо. В проучване III при РА тези подобрения са поддържани през всичките 52 седмици.

В отвореното продължение на проучване III при РА, повечето пациенти, които са имали ACR отговор, са поддържали отговора при проследяване за период до 10 години. От 207 пациенти, рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 114 пациенти са продължили с адалимумаб

40 mg през седмица в продължение на 5 години. Сред тях 86 пациенти (75,4%) имат отговор по ACR 20; 72 пациенти (63,2%) имат отговор по ACR 50; и 41 пациенти (36%) имат отговор по ACR 70. От 207 пациенти, 81 пациенти са продължили с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 10 години. Сред тях 64 пациенти (79,0%) имат отговор по ACR 20; 56 пациенти (69,1%) имат отговор по ACR 50; и 43 пациенти (53,1%) имат отговор по ACR 70.

В проучване IV при РА, ACR 20 отговорът при пациентите, лекувани с адалимумаб плюс стандартно лечение, е статистически значимо по-добър от пациентите, лекувани с плацебо плюс стандартно лечение (p < 0,001).

В проучвания I-IV при РА, лекуваните с адалимумаб пациенти постигат статистически значими отговори по ACR 20 и 50 в сравнение с плацебо още една до две седмици след започване на лечението.

В проучване V при РА при пациенти с ранен ревматоиден артрит, които не са получавали метотрексат, комбинираната терапия с адалимумаб и метотрексат е довела до по-бързи и значително по-добри отговори по ACR, отколкото при монотерапия с метотрексат и монотерапия с адалимумаб на седмица 52, а отговорите са запазени на седмица 104 (вж. Таблица 6).

Таблица 6

ACR отговори в проучване V на РА (процент пациенти)

a p-стойността е от сдвоено сравнение на метотрексат като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от сдвоено сравнение на адалимумаб като монотерапия и комбинирана терапия

адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney

в p-стойността е от сдвоено сравнение на адалимумаб като монотерапия и метотрексат като монотерапия, използвайки U теста на Mann-Whitney

В отвореното продължение на проучване V при РА, се поддържат процентите на отговор по ACR при проследяване за период до 10 години. От 542 пациенти, рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 170 пациенти са продължили с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 10 години. Сред тях 154 пациенти (90,6%) имат отговор по ACR 20; 127 пациенти (74,7%) имат отговор

по ACR 50; и 102 пациенти (60,0%) имат отговор по ACR 70.

На седмица 52, 42,9% от пациентите, които са получавали комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, са постигнали клинична ремисия (DAS28 (CRP) < 2,6) в сравнение с 20,6% от пациентите, получаващи монотерапия с метотрексат и 23,4% от пациентите, получаващи монотерапия с адалимумаб. Комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат има превъзходство клинично и статистически в сравнение с метотрексат (p < 0,001) и монотерапия с адалимумаб (p < 0,001) за постигане на затишие на заболяването при пациенти с наскоро диагностициран умерен до тежък ревматоиден артрит. Отговорът при двете групи на монотерапия е подобен (p = 0,447). От 342 участници, първоначално рандомизирани на монотерапия с адалимумаб или комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат, които са се включили в отвореното продължение на проучването, 171 участници са завършили 10-годишно лечение с адалимумаб. Сред тях 109 участници (63,7%) е съобщено, че са в ремисия след 10 години.

Рентгенографски отговор

В проучване III при РА, при което лекуваните с адалимумаб пациенти са имали средна продължителност на ревматоиден артрит приблизително 11 години, структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и изразено като промяна в модифицирания Общ скор по Sharp (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скорът за ерозия и скорът за стеснение на ставното пространство. Пациентите на адалимумаб/метотрексат показват значително по-малка рентгенографска прогресия от пациентите, получаващи само метотрексат след 6 и 12 месеца (вж.

Таблица 7).

В отвореното продължение на проучване III при РА, намаляването на скоростта на прогресия на структурното увреждане се поддържа в продължение на 8 и 10 години при подгрупа от пациенти. След 8 години, 81 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографски. Сред тях 48 пациенти не са показали прогресия на структурното увреждане, дефинирана като промяна от изходното ниво в mTSS 0,5 или по-малко. След 10 години, 79 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографски. Сред тях 40 пациенти не са показали прогресия на структурното увреждане, дефинирана като промяна от изходното ниво в mTSS 0,5 или по-малко.

Таблица 7

Рентгенографски средни промени в продължение на 12 месеца в проучване III при РА

а метотрексат

б 95% доверителни интервали за разликите в промените в резултатите между метотрексат и адалимумаб.

в Въз основа на рангов анализ

г Стеснение на ставното пространство

В проучване V при РА структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и изразено като промяна в модифицирания Общ скор по Sharp (вж. Таблица 8).

Таблица 8

Средни рентгенографски промени на седмица 52 в проучване V при РА

a p-стойността е от сдвоено сравнение на метотрексат като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от сдвоено сравнение на адалимумаб като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney

в p-стойността е от сдвоено сравнение на адалимумаб като монотерапия и метотрексат като монотерапия, използвайки U теста на Mann-Whitney

След 52 седмици и 104 седмици лечение, процентът на пациенти без прогресия (промяна от изходно ниво в модифицирания Общ скор по Sharp ≤ 0,5) е значително по-висок при комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат (съответно 63,8% и 61,2%) в сравнение с монотерапия с метотрексат (съответно 37,4% и 33,5%, p < 0,001) и монотерапия с адалимумаб (50,7%, p < 0,002 и 44,5%, p <

0,001).

В отвореното продължение на проучване V при РА, средната промяна от изходното ниво на 10-та година в модифицирания общ скор по Sharp е 10,8; 9,2 и 3,9 при пациенти, първоначално рандомизирани съответно на монотерапия с метотрексат, монотерапия с адалимумаб и комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат. Съответните проценти на пациентите без рентгенографска прогресия са съответно 31,3%, 23,7% и 36,7%.

Качество на живот и физическа функция

Свързаното със здравето качество на живот и физическа функция са оценени с помощта на индекса за инвалидност по Въпросника за оценка на здравето (Health Assessment Questionnaire, HAQ) в четирите подходящо и добре контролирани изпитвания с оригиналния продукт, което е предварително определена първична крайна точка на седмица 52 в проучване III при РА. При всички

дози/схеми на адалимумаб във всичките четири проучвания е установено статистически значително по-голямо подобрение в индекса за инвалидност на HAQ от изходното ниво до месец 6 в сравнение с плацебо и в проучване III при РА, същото е наблюдавано на седмица 52. Резултатите от Краткия въпросник за здравето (Short Form Health Survey, SF 36) за всички дози/схеми на адалимумаб във всичките четири проучвания подкрепят тези находки, със статистически значимите скорове за физическия компонент (physical component summary, PCS), както и статистически значимите скорове за болка и жизненост за дозата 40 mg през седмица. Статистически значимо намаление на умората, измерено чрез функционална оценка на резултатите от лечението на хронично заболяване (functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) е наблюдавано във всичките три проучвания, в които е оценено (RA проучвания I, III, IV).

В проучване III при РА, повечето участници, които са постигнали подобрение на физическата функция и продължили лечението поддържат подобрение до седмица 520 (120 месеца) на отворено лечение. Подобрението на качеството на живот е измервано до седмица 156 (36 месеца) и през това време подобрението се поддържа.

В проучване V при РА подобрението в индекса за инвалидност HAQ и физическия компонент на SF 36 показват по-голямо подобрение (p < 0,001) при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат в сравнение с монотерапия с метотрексат и монотерапия с адалимумаб на седмица 52, което се поддържа до седмица 104. Сред 250-те участници, които са завършили

отвореното продължение на проучването, подобренията във физическата функция се поддържат през 10-те години лечение.

Болка на мястото на инжектиране

За сборните кръстосани проучвания VI и VII при РА е наблюдавана статистически значима разлика по отношение на болката на мястото на инжектиране веднага след прилагане между адалимумаб

40 mg/0,8 ml и адалимумаб 40 mg/0,4 ml (средна VAS от 3,7 cm спрямо 1,2 cm, скала от 0-10 cm, P < 0,001). Това представлява медиана на намаление на болката на мястото на инжектиране 84%.Псориазис

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени при възрастни пациенти с хроничен плакатен псориазис (≥ 10% засягане на BSA и индекс за площ и тежест на псориазиса (PASI) ≥ 12 или ≥ 10), които са били подходящи за системна терапия или фототерапия в рандомизирани, двойнослепи проучвания. 73% от пациентите, включени в проучвания I и II на псориазис, са получавали предходна системна терапия или фототерапия. Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени и при възрастни пациенти с умерен до тежък хроничен плакатен псориазис със съпътстващ псориазис на ръцете и/или краката, които са кандидати за системна терапия в рандомизирано двойно-сляпо проучване (Проучване III на псориазис).

Проучване I на псориазис (REVEAL) е оценило 1 212 пациенти в рамките на три периода на лечение. В период А пациентите са получавали плацебо или адалимумаб с начална доза от 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, като се започва една седмица след началната доза. След 16 седмици на лечение пациентите, които са постигнали отговор 75 по PASI (оценка на PASI с подобрение от най-малко 75% спрямо изходното ниво), са се включили в период Б и са получавали открито доза 40 mg адалимумаб през седмица. Пациентите, които са поддържали отговор 75 по ≥PASI в седмица 33 и първоначално са били рандомизирани на активна терапия в период А, са били повторно рандомизирани в период В да получават 40 mg адалимумаб през седмица или плацебо за допълнителни 19 седмици. Сред всички терапевтични групи средният резултат по PASI на изходно ниво е бил 18,9, а резултатът от Глобалната оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment, PGA) на изходно ниво е варирал от „умерени“ (53% от включените участници) до „тежки“ (41%) до „много тежки“ (6%).

Проучване II на псориазис (CHAMPION) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб

спрямо метотрексат и плацебо при 271 пациенти. Пациентите са получавали плацебо, начална доза MTX 7,5 mg, а след това дозата се увеличава до седмица 12, с максимална доза 25 mg или начална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (като се започне една седмица след първоначалната доза) в продължение на 16 седмици. Няма налични данни, сравняващи адалимумаб и MTX след 16 седмична терапия. Пациенти, получаващи MTX, които са постигнали отговор 50 по

≥PASI в седмица 8 и/или 12, не са получили допълнителни увеличения на дозата. Сред всички терапевтични групи средният резултат по PASI на изходно ниво е бил 19,7, а резултатът от Глобалната оценка на лекаря (PGA) на изходно ниво е варирал от „леки“ (< 1%) до „умерени“ (48%) до „тежки“ (46%) до „много тежки“ (6%).

Пациентите, участващи във всички проучвания от фаза 2 и фаза 3 на псориазис, са били подходящи за включване в продължение на изпитването с отворен етикет, където адалимумаб е даван в продължение на поне още 108 седмици.

В проучвания I и II на псориазис основната крайна точка е делът на пациентите, които са постигнали отговор 75 по PASI спрямо изходното ниво в седмица 16 (вж. Таблици 9 и 10).

Таблица 9

Ps Проучване I (REVEAL) – резултати за ефикасност след 16 седмици

Таблица 10

Ps Проучване II (CHAMPION) – резултати за ефикасност след 16 седмици

В проучване I на псориазис 28% от пациентите, които са с отговор по PASI 75 и са рандомизиирани повторно на плацебо в седмица 33, в сравнение с 5%,които продължават лечение с адалимумаб, р < 0,001, са имали „загуба на адекватен отговор (резултат по PASI след седмица 33 и в или преди седмица 52, което дава като резултата отговор < 50 по PASI спрямо изходното ниво с минимално увеличение от

6 точки в резултата за PASI спрямо седмица 33). От пациентите, които са загубили адекватен отговор след повторна рандомизация на плацебо, които след това са се включили в продължението на изпитването с отворен етикет, 38% (25/66) и 55% (36/66) са получили отново отговор 75 по PASI съответно след 12 и 24 седмици на повторно лечение.

Общо 233 отговорили по PASI 75 в седмица 16 и седмица 33 са получавали непрекъсната терапия с адалимумаб за 52 седмици в проучване I на псориазис и са продължили с адалимумаб в продължението на изпитването с отворен етикет. PASI 75 и PGA за отчетливи или минимални проценти на отговор при тези пациенти са били съответно 74,7% и 59,0% след още 108 незаслепена терапия открити изпитвания (общо 160 седмици). В анализ, при който всички пациенти, които са отпаднали от проучването за нежелани събития или липса на ефикасност, или които са с нарастваща доза, са били преценени като неотговорили, като PASI 75 и PGA с отчетливи или минимални проценти на отговор при тези пациенти са били съответно 69,6% и 55,7% след допълнителна 108-седмична терапия сотворен етикет (общо 160 седмици).

Общо 347 пациенти със стабилен отговор са участвали в оценка на оттегляне и повторно лечение в едно продължение на проучване с отворен етикет. По време на периода на оттегляне, симптомите на псориазис се връщат с течение на времето със средно време до рецидив (отклонение към PGA

„умерени“ или по-лоши) от приблизително 5 месеца. Никой от тези пациенти не е имал възвръщане на резултата по време на периода на оттегляне. Общо 76,5% (218/285) от пациентите, които са влезли в периода на повторно лечение, са имали „отчетлив“ или „минимален“ отговор на PGA след 16 седмици на повторно лечение, независимо дали са рецидивирали по време на оттеглянето (69,1%[123/178] и 88,8% [95/107] съответно за пациенти, които са рецидивирали и които не са рецидивирали по време на периода на оттегляне). Подобен профил на безопасност е наблюдаван по време на повторното лечение, както преди оттеглянето.

Значителни подобрения в седмица 16 от изходното ниво в сравнение с плацебо (Проучвания I и II) и MTX (Проучване II) са демонстрирани в DLQI (Дерматологичен индекс за качество на живот). В проучване I подобренията в обобщените резултати за физически и психически компоненти на SF-36 също са били значителни в сравнение с плацебо.

В едно продължение на проучването с отворен етикет за пациенти, при които дозата е повишена от 40 mg през седмица до 40 mg седмично поради отговор по PASI под 50%, 26,4% (92/349) и 37,8% (132/349) от пациентите са постигнали отговор PASI 75 съответно в седмица 12 и 24.

Проучване III на псориазис (REACH) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 72 пациенти с умерен до тежък хроничен плакатен псориазис и псориазис на ръцете и/или стъпалата. Пациентите са получавали начална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (като се започва една седмица след началната доза) или плацебо за период от 16 седмици.. В седмица 16 статистически значимо по-голям дял от пациентите, които са получавали адалимумаб, са постигнали PGA „отчетлив“ или „почти отчетлив“ за ръцете и/или стъпалата в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо (съответно 30,6% спрямо 4,3% [P = 0,014]).

Проучване IV на псориазис сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 217 възрастни пациенти с умерен до тежък псориазис на ноктите. Пациентите са получавали начална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (като се започва една седмица след началната доза) или плацебо за период от 26 седмици, последван от лечение с адалимумаб в отворено продължение за допълнителни 26 седмици. Оценките на псориазис на ноктите включват Модифицирания индекс за тежест на псориазиса на ноктите (mNAPSI), Общата оценка на лекаря за псориазис по ноктите (PGA-F) и индекса за тежест на псориазиса на ноктите (NAPSI) (вж. Таблица 11). Адалимумаб демонстрира полза от лечението при пациенти с псориазис на ноктите с различна степен на кожно засягане (BSA ≥ 10% (60% от пациентите) и BSA < 10% и ≥ 5% (40% от пациентите)).

Таблица 11

Ps Проучване IV резултати за ефикасност след 16, 26 и 52 седмици

Пациентите, лекувани с адалимумаб, показват статистически значими подобрения в седмица 26 в сравнение с плацебо в DLQI.

Гноен хидраденит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания и в продължение на проучването с отворен етикет при възрастни пациенти с умерен до тежък гноен хидраденит (ГХ), които са имали непоносимост, имат противопоказание или недостатъчен отговор към най-малко 3-месечен период на системна антибиотична терапия.

Пациентите в ГХ-I и ГХ-II са имали заболяване стадий II или III по Hurley с най-малко 3 абсцеса или възпалителни възли.

Проучване ГХ-I (PIONEER I) оценява 307 пациенти с 2 периода на лечение. В Период А пациентите получават плацебо или адалимумаб в начална доза 160 mg на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. Употребата на съпътстващи антибиотици не е позволена по време на проучването. След 12 седмици на лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в Период А, са повторно рандомизирани в Период Б в 1 от 3-те групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациентите, които са рандомизирани на плацебо в Период А, са разпределени да получават адалимумаб 40 mg всяка седмица в Период Б.

Проучване ГХ-II (PIONEER II) оценява 326 пациенти с 2 периода на лечение. В Период А пациентите получават плацебо или адалимумаб с начална доза 160 mg на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. 19,3% от пациентите са продължили перорална антибиотична терапия от изходното ниво по време на проучването. След 12 седмици на лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в Период А, са повторно рандомизирани в Период Б в 1 от 3-те терапевтични групи (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациентите, които са рандомизирани на плацебо в Период А, са разпределени да получават плацебо в Период Б.

Пациентите, участващи в проучвания ГХ-I и ГХ-II, отговарят на условията за включване в продължение на проучването с отворен етикет, в което адалимумаб 40 mg е прилаган всяка седмица. Средната експозиция във всички популации с адалимумаб е 762 дни. По време на всичките 3 проучвания пациентите са правили ежедневно промивка с локален антисептик.

Клиничен отговор

Намаляването на възпалителните лезии и превенцията на влошаване на абсцесите и дрениращите фистули е оценено с помощта на Клиничен отговор за гноен хидраденит (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; най-малко 50% намаление на общия абсцес и броя на възпалителните възли без увеличение на броя на абсцесите и без увеличение на броя на дрениращите фистули спрямо изходното ниво). Намаляването на свързаната с ГХ болка на кожата е оценено с помощта на Цифрова скала за оценка при пациенти, които са включени в проучването с начален резултат 3 или повече точки по 11-точкова скала.

На седмица 12, значително по-висок дял от пациентите, лекувани с адалимумаб спрямо плацебо, постигат HiSCR. На седмица 12 значително по-голям дял от пациентите в проучване ГХ-II имат клинично значимо намаление на свързаната с ГХболка на кожата (вж. Таблица 12). Пациентите, лекувани с адалимумаб, имат значително намален риск от обостряне на заболяването по време на първите 12 седмици от лечението.

Таблица 13

Резултати за ефикасност след 12 седмици, проучвания I и II на HS

Лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица значително намалява риска от влошаване на абсцесите и дрениращите фистули. Приблизително два пъти по-голяма част от пациентите в групата на плацебо през първите 12 седмици на проучванията ГХ-I и ГХ-II в сравнение с тази в групата на адалимумаб са имали влошаване на абсцесите (съответно 23,0% спрямо 11,4%) и дрениращите фистули (30,0% спрямо 13,9%).

По-големи подобрения на седмица 12 спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо са демонстрирани чрез специфично за кожата качество на живот, свързано със здравето, измерено чрез Дерматологичния индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI; Проучвания ГХ-I и ГХ-II), общото удовлетворение на пациента от лечението, измерено чрез Въпросника за удовлетвореност от лечението - лекарството (Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM; Проучвания ГХ-I и ГХ-II) и физическото здраве, измерено чрез обобщения скор на физическите компоненти на SF-36 (Проучване ГХ-I).

При пациенти с поне частичен отговор към адалимумаб 40 mg седмично на седмица 12, честотата на HiSCR на седмица 36 е по-висока при пациенти, които са продължили седмично приложение на адалимумаб, отколкото при пациенти, при които честотата на прилагане е намалена на през седмица, или при които лечението е оттеглено (вж. Таблица 13).

Таблица 13

Дял на пациентите^а, постигащи HiSCR^б на седмици 24 и 36 след преназначаване на лечението от седмично приложение на адалимумаб на седмица 12

Сред пациентите, които са имали поне частичен отговор на седмица 12 и които са получавали продължителна седмична терапия с адалимумаб, честотата на HiSCR на седмица 48 е 68,3%, а на седмица 96 е 65,1%. При по-продължително лечение с адалимумаб 40 mg седмично за 96 седмици не са установени нови находки по отношение на безопасността.

Сред пациентите, чието лечение с адалимумаб е било оттеглено на седмица 12 в проучвания ГХ-I и ГХ-II, честотата на HiSCR 12 седмици след възобновяване на терапията с адалимумаб 40 mg седмично се е върнала към нива, подобни на наблюдаваните преди оттеглянето (56,0%).

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при над 1 500 пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (индекс за активна болест на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI))

≥ 220 и ≤ 450) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Позволено е съпътстващото приложение на установени дози аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулиращи средства и 80% от пациентите са продължили да получават поне едно от тези лекарства.

Индуцирането на клинична ремисия (дефинирана като CDAI < 150) е оценено в две проучвания, проучване I при CD (CLASSIC I) и проучване II при CD (GAIN). В проучване I на CD, 299 нелекувани с TNF-антагонисти преди това пациенти са рандомизирани в една от четирите групи на лечение; плацебо на седмици 0 и 2, 160 mg адалимумаб на седмица 0 и 80 mg на седмица 2, 80 mg на седмица 0 и 40 mg на седмица 2 и 40 mg на седмица 0 и 20 mg на седмица 2. В проучване II на CD, 325 пациенти, които са имали загуба на отговор или имат непоносимост към инфликсимаб, са рандомизирани да получават или 160 mg адалимумаб на седмица 0 и 80 mg на седмица 2 или плацебо на седмици 0 и 2. Първите неотговорили са изключени от проучванията и затова тези пациенти не са оценявани допълнително.

Поддържането на клинична ремисия е оценено в проучване III на CD (CHARM). В проучване III на CD, 854 пациенти са получавали по отворен етикет 80 mg на седмица 0 и 40 mg на седмица 2. На седмица 4 пациентите са рандомизирани на 40 mg през седмица, 40 mg всяка седмица или плацебо с обща продължителност на проучването 56 седмици. Пациентите с клиничен отговор (понижение на CDAI ≥ 70) на седмица 4 са стратифицирани и анализирани отделно от тези, които са без клиничен отговор на седмица 4. Постепенното намаляване на дозата на кортикостероидите е позволено след седмица 8.

В Таблица 14 са представени индуцирането на ремисия и честотата на отговор в изпитване I и

изпитване II за CD.

Tблица 14

Индуциране на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

Всички p-стойности са чифтни сравнения на пропорциите за адалимумаб спрямо плацебо

*p < 0.001

**p < 0,01

Подобни честоти на ремисия са наблюдавани при въвеждащите режими 160/80 mg и 80/40 mg към седмица 8, а нежеланите събития са наблюдавани по-често в групата на 160/80 mg.

В проучване III на CD, на седмица 4, 58% (499/854) от пациентите имат клиничен отговор и са оценени при първичния анализ. От пациентите с клиничен отговор на седмица 4, 48% преди това са имали експозиция на други TNF-антагонисти. Поддържането на честота на случаите на ремисия и отговор е представено в Таблица 15. Резултатите относно клиничната ремисия остават относително постоянни, независимо от предшестващата експозиция на TNF-антагонист.

Хоспитализациите и операциите, свързани със заболяването, са статистически значимо намалени при адалимумаб в сравнение с плацебо на седмица 56.

Таблица 15

Поддържане на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

*p < 0,001 за адалимумаб спрямо плацебо по двойки сравнения на пропорциите

**p < 0,02 за адалимумаб спрямо плацебо по двойки сравнения на пропорциите

а от тези, получаващи кортикостероиди на изходно ниво

Сред пациентите, които не са имали отговор на седмица 4, 43% от пациентите на поддържаща терапия с адалимумаб са получили отговор до седмица 12 в сравнение с 30% от пациентите третирани поддържащо с плацебо. Тези резултати предполагат, че някои пациенти, които не са получили отговор до седмица 4, имат полза от продължаване на поддържащата терапия до седмица

12. Терапия, продължила повече от 12 седмици, не води до значително повече отговори (вж. точка 4.2).

117/276 пациенти от проучване I на CD и 272/777 пациенти от проучвания II и III на CD са проследени най-малко за 3 години терапия с адалимумаб при отворен етикет. 88 и 189 пациенти съответно продължават да бъдат в клинична ремисия. Клиничен отговор (CR-100) е поддържан съответно при 102 и 233 пациенти.

Качество на живот

В проучване I и проучване II на CD, статистически значимо подобрение в общия скор, по специфичния за болестта въпросник за възпалителните заболявания на червата (IBDQ) е постигнато на седмица 4 при пациенти, рандомизирани на адалимумаб 80/40 mg и 160/80 mg в сравнение с плацебо, и то е наблюдавано на седмица 26 и 56 в проучване III на CD, както и сред групите на лечение с адалимумаб в сравнение с групата на плацебо.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността адалимумаб при многокртно приложение са оценени при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопска субскор от 2 до 3 ) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания.

В проучването UC-I, 390 нелекувани с TNF-антагонисти преди това пациенти са рандомизирани да получават плацебо на седмица 0 и 2, 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвано от 80 mg на седмица 2, или 80 mg адалимумаб на седмица 0, последвано от 40 mg на седмица 2. След седмица 2 пациентите и в двете терапевтични групи на адалимумаб получават 40 mg през седмица. Клиничната ремисия (дефинирана като скор по Майо ≤ 2 без субскор > 1) е оценена на седмица 8.

В проучването UC-II, 248 пациенти са получавали 160 mg адалимумаб на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg през седмица след това, а 246 пациенти са получавали плацебо. Клиничните резултати са оценени за индукция на ремисия на седмица 8 и за поддържане на ремисия на седмица 52.

Пациентите, индуцирани със 160/80 mg адалимумаб, постигат клинична ремисия спрямо плацебо на седмица 8 при статистически значително по-големи проценти в проучването UC-I (18% спрямо съответно 9%, p=0,031) и проучването UC-II (17% спрямо 9% съответно, p=0,019). В проучването UC-II, сред лекуваните с адалимумаб, които са в ремисия на седмица 8, 21/41 (51%) са в ремисия на седмица 52.

Резултатите за общата популация по проучването UC-II са показани в Таблица 16.

Таблица 16

Отговор, ремисия и заздравяване на лигавицата в проучване UC-II (процент пациенти)

Плацебо Адалимумаб 40 mg през седмица

Клиничната ремисия е скор по Mayo ≤ 2 без субскор > 1;

Клиничният отговор е намаление спрямо изходното ниво на скора по Mayo ≥ 3 точки и ≥ 30% плюс намаление на подскора за ректално кървене [RBS] ≥ 1 или абсолютна RBS 0 или 1;

*p < 0,05 за адалимумаб спрямо плацебо по двойки сравнения на пропорциите

**p < 0,001 за адалимумаб спрямо плацебо по двойки сравнения на пропорциите

а от тези, получаващи кортикостероиди на изходно ниво

От тези пациенти, които имат отговор на седмица 8, 47% са с отговор, 29% са в ремисия, 41% имат заздравяване на лигавицата и 20% са в ремисия без стероиди за ≥ 90 дни на седмица 52.

Приблизително 40% от пациентите в проучването UC-II са имали неуспех при предишно анти-TNF лечение с инфликсимаб. Ефикасността на адалимумаб при тези пациенти е намалена в сравнение с тази при пациенти, нелекувани преди това с анти-TNF лекарства. Сред пациентите, които са имали неуспех на предшестващо лечение с анти-TNF лекарства, ремисия на седмица 52 е постигната при 3% на плацебо и при 10% на адалимумаб.

Пациентите от проучвания UC-I и UC-II са имали възможността да преминат в едно дългосрочно продължение на проучването с отворен етикет (UC III). След 3 години терапия с адалимумаб 75% (301/402) продължават да бъдат в клинична ремисия по частичен скор по Mayo.

Честота на хоспитализация

По време на 52-седмичните проучвания UC-I и UC-II са наблюдавани по-ниски честоти на хоспитализации по всякакви причини и хоспитализации, свързани с улцерозен колит (UC), в групата на лечение с адалимумаб, в сравнение с групата на плацебо. Броят на хоспитализациите по всички причини в групата на лечение с адалимумаб е 0,18 на пациентогодина спрямо 0,26 на пациентогодина в групата на плацебо и съответните стойности за хоспитализациите, свързани с UC, са 0,12 на пациентогодина спрямо 0,22 на пациентогодина.

Качество на живот

В проучването UC-II лечението с адалимумаб води до подобрения в скора по Въпросника за възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Увеит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с неинфекциозен интермедиерен, заден и панувеит, с изключение на пациенти с изолиран преден увеит, в две

рандомизирани, двойномаскирани, плацебо-контролирани проучвания (UV I и II). Пациентите са получавали плацебо или адалимумаб с начална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица като се започва една седмица след началната доза. Позволено е съпътстващо приложение на установени дози на един небиологичен имуносупресор.

В проучването UV I са оценени 217 пациенти с активен увеит, въпреки лечението с кортикостероиди (преднизон перорално в доза от 10 до 60 mg/ден). Всички пациенти са получили 2-седмична стандартизирана доза преднизон 60 mg/ден при включване в проучването, последвана от задължителен график за постепенно намаляване на дозата, с пълно прекратяване на приема на кортикостероиди до седмица 15.

Проучване UV II оценява 226 пациенти с неактивен увеит, изискващи хронично кортикостероидно лечение (перорален преднизон от 10 до 35 mg/ден) на изходно ниво за контрол на тяхното заболяване. Пациентите впоследствие са преминали през задължително постепенно намаляване на дозата по график, с пълно прекратяване на приема на кортикостероидите до седмица 19.

Първичната крайна точка за ефикасност и в двете проучвания е „времето до неуспех на лечението“. Неуспехът на лечението се определя от многокомпонентен резултат, базиран на възпалителни хориоретинални и/или възпалителни ретинални съдови лезии, степен на възпаление на предната очна камера (AC), степен на замъгляване на стъкловидното тяло (VH) и най-добра коригирана зрителна острота (BCVA).

Пациентите, които са завършили проучвания UV I и UV II, са били подходящи за включване в неконтролирано дългосрочно продължение на проучването с първоначално планирана продължителност 78 седмици. На пациентите е било позволено да продължат приема на лекарството по проучването след седмица 78, докато имат достъп до адалимумаб.

Клиничен отговор

Резултатите от двете проучвания показват статистически значимо намаляване на риска от неуспех на лечението при пациенти, лекувани с адалимумаб, спрямо пациенти, получаващи плацебо (вж.

Таблица 17). И двете проучвания показват ранен и траен ефект на адалимумаб върху честотата на случаите с неуспех на лечението спрямо плацебо (вижте Фигура 1).

Таблица 17

Време до неуспех на лечението при проучвания UV I и UV II

Средно p

Лечение за анализ

N Неуспех N (%)

време до неуспех (месеци)

HRa CI 95%

a

за HR

стойност^б

време до неуспех на лечението на или след седмица 6 в проучването UV I основен анализ (ITT)

плацебо 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

адалимумаб 110 60 (54,5) 5,6 0.50 0,36, 0,70 < 0,001

време до неуспех на лечението на или след седмица 2 в проучването UV II основен анализ (ITT)

Забележка: Неуспех на лечението на или след седмица 6 (Проучване UV I), или на или след седмица 2 (Проучване UV II), се брои за събитие. Отпадналите поради причини, различни от неуспех на лечението, са били цензурирани към момента на отпадането.

аКР (коефициент на риска) за адалимумаб спрямо плацебо от пропорционалните регресионни рискове с отчитане на лечението като фактор.

^бДвустранна P-стойност от log-rank тест.

в NE = не може да се определи. По-малко от половината от рисковите участници са имали събитие\

ПРОЦЕНТ НА НЕУСПЕХ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО (%)

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех на лечението на или след седмица 6 (проучване UV I) или седмица 2 (проучване UV II)

ВРЕМЕ (МЕСЕЦИ)

ПРОЦЕНТ НА НЕУСПЕХ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО (%)

Проучване UV I Лечение Плацебо Адалимумаб

ВРЕМЕ (МЕСЕЦИ)

Забележка: P# = плацебо (брой събития/брой в риск); A# = адалимумаб (Брой събития/Брой в риск).

При проучването UV I са наблюдавани статистически значими разлики в полза на адалимумаб спрямо плацебо за всеки компонент на неуспеха от лечението. При проучване UV II статистически значими разлики са наблюдавани само по отношение на зрителна острота, но другите компоненти са били числено в полза на адалимумаб.

От 424-те участници, включени в неконтролираното дългосрочно продължение на проучвания UV I и UV II, 60 участници са считани за неподходящи (напр. поради отклонения или поради усложнения, дължащи се на диабетна ретинопатия, поради операция на катаракта или витректомия) и са изключени от първичния анализ за ефикасност. От 364-те останали пациенти 269, подходящи за оценка пациенти (74%) достигат до 78 седмици на отворено лечение с адалимумаб. Въз основа на наблюдаваните данни при 216 (80,3%) пациенти заболяването е в латентно състояние (без активни

възпалителни лезии, AC степен на възпаление ≤ 0,5+, VH степен ≤ 0,5+) със съпътстващо приложение на стероиди ≤ 7,5 mg на ден и при 178 (66,2%) пациенти заболяването е в латентно състояние без използване на стероиди. BCVA е или подобрена, или поддържана без промяна (влошаване с < 5 букви ) при 88,6% от очите на седмица 78. Данните след седмица 78 като цяло съответстват на тези резултати, но броят на включените участници намалява. Като цяло, сред пациентите, които са прекратили участието си в проучването, 18% са прекратили участието си поради нежелани събития и 8% поради недостатъчен отговор към лечението с адалимумаб.

Качество на живот

Съобщените от пациентите резултати относно функциите, свързани със зрението, са измерени и в двете клинични проучвания с помощта на NIE VFQ-25. Адалимумаб има числено по-благоприятни резултати при по-голямата част от субскоровете със статистически значими средни разлики по отношение на общото зрение, очната болка, близкото виждане, психичното здраве и общия скор в проучване UV I, както и за общото зрение и психичното здраве в проучването UV II. Ефектите, свързани със зрението, числено не са в полза на адалимумаб по отношвние на цветното зрение в проучване UVI и по отношение на цветното зрение, периферното зрение и близкото виждане в проучване UV II.

Имуногенност

Образуването на анти-адалимумаб антитела се свързва с повишения клирънс и намалената ефикасност на адалимумаб. Няма явна взаимовръзка между наличието на анти-адалимумаб антитела и възникването на нежелани събития.

Пациентите в проучвания с ревматоиден артрит І, ІІ и ІІІ са били изследвани в множество времеви точки за анти-адалимумаб антитела по време на 6 до 12-месечния период. При основните проучвания, анти-адалимумаб антитела са били установени при 5,5% (58/1 053) от пациентите, лекувани с адалимумаб, в сравнение с 0,5% (2/370) на плацебо. При пациенти, неприемали съпътстващо метотрексат, честотата е била 12,4%, в сравнение с 0,6%, когато адалимумаб е бил прилаган като допълнение към метотрексат.

При пациенти с болестта на Crohn, анти-адалимумаб антитела са установени при 7 от 269 участници (2,6%) и при 19/487 участници (3,9%) с улцерозен колит.

При възрастни пациенти с псориазис, анти-адалимумаб антитела са установени при 77 от 920 участници (8,4%), лекувани с адалимумаб като монотерапия.

При възрастни пациенти с плакатен псориазис на продължителна монотерапия с адалимумаб, които са участвали в проучване с прекратяване на лечението и възобновяване на лечението, честотата на поява на антитела срещу адалимумаб след възобновеното лечение (11 oт 482 участници, 2,3%) е била сходна с тази, наблюдавана преди прекратяване на лечението (11 oт 590 участници, 1,9%).

При пациенти с умерен до тежък гноен хидраденит анти-адалимумаб антитела са идентифицирани при 10/99 пациента (10.1%), лекувани с адалимумаб.

При педиатрични пациенти с болест на Crohn с умерена до тежка активна форма, честотата на развитие на анти-адалимумаб антитела е била 3,3% за пациенти, получавали адалимумаб.

При възрастни пациенти с неинфекциозен увеит, анти-адалимумаб антитела са били идентифицирани в 4,8% (12/249) от пациентите, лекувани с адалимумаб.

При пациенти с умерена до тежка активна форма на педиатричен улцерозен колит честотата на образуване на антитела срещу адалимумаб при пациентите, получаващи адалимумаб, е 3%.

Тъй като анализът за имуногенност е продуктово-специфичен, сравнението на честотата на поява на антитела с тази, предизвикана от други продукти, е неподходящо.

Педиатрична популация

Гноен хидраденит при юноши

Няма клинични изпитвания с адалимумаб при юноши с ГХ. Ефикасността на адалимумаб за лечение на юноши с ГХ се прогнозира въз основа на доказаната ефикасност и връзка експозиция - отговор при възрастни пациенти с ГХ и вероятността ходът на заболяването, патофизиологията и ефектите на лекарството да са в значителна степен подобни на тези при възрастните при едни и същи нива на експозиция. Безопасността на препоръчителната доза адалимумаб в популацията юноши с ГХ се основава на профила на безопасност при другите показания на адалимумаб при възрастни и педиатрични пациенти при приложение през подобни или по-кратки интервали (вж. точка 5.2).

Болест на Crohn при педиатрични пациенти

Адалимумаб е оценен в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване, предназначено за оценка на ефикасността и безопасността на въвеждащо и поддържащо лечение с дози, които зависят от телесното тегло (< 40 kg или ≥ 40 kg) при 192 педиатрични участници на възраст между 6 и 17 години (включително) с умерена до тежка болест на Crohn (CD), дефинирана като скор по Индекса за активност на болест на Crohn при педиатрични пациенти (Paediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Участниците e трябвало да имат неуспех при конвенционална терапия (включително кортикостероид и/или имуномодулатор) за CD. Пациентите може да са имали и загуба на отговор или непоносимост към инфликсимаб.

Всички участници са получили открита въвеждаща терапия при доза въз основа на телесното тегло на изходно ниво: 160 mg в седмица 0 и 80 mg в седмица 2 за участници ≥ 40 kg и 80 mg и 40 mg съответно за участниците < 40 kg.

В седмица 4 участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 въз основа на телесното им тегло към момента на схеми с ниска или стандартна поддържаща доза, както е показано в Таблица 18.

Таблица 18 Схема на поддържащо лечение

Резултати за ефикасност

Основната крайна точка на проучването е клинична ремисия в седмица 26, дефинирана като PCDAI резултат ≤ 10.

Клиничната ремисия и клиничният отговор (определени като намаляване на PCDAI с най-малко 15 точки спрямо изходното ниво) са представени в Таблица 19. В Таблица 20 са представени честотите на прекратяване на приема на кортикостероиди или имуномодулатори.

1 p стойност за стандартната доза спрямо ниската доза.

2 Имуносупресиращата терапия може да бъде преустановена на Седмица 26 или след нея по преценка на изследователя само ако пациентът отговаря на критерия за клиничен отговор

3 определена като затваряне на всички дрениращи фистули на изходно ниво за поне 2 последователни визити след изходно ниво

Статистически значимо увеличение (подобрение) от изходното ниво до седмица 26 и 52 в индекса на телесната маса и скоростта растеж на височина са наблюдавани и за двете групи на лечение.

Статистически и клинично значими подобрения от изходното ниво също са наблюдавани и в двете терапевтични групи за параметрите за качество на живот (включително IMPACT III).

Сто пациенти (n=100) от педиатричното проучване при CD продължават в открито дългосрочно продължение на проучването. След 5 години терапия с адалимумаб 74,0% (37/50) от 50-те пациенти, останали в проучването, продължават да бъдат в клинична ремисия и 92,0% (46/50) от пациентите продължават да имат клиничен отговор според PCDAI.

Улцерозен колит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на aдалимумаб е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо изпитване при 93 педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години с умерен до тежък улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор от 2 до 3 точки, потвърден чрез централно разчетена ендоскопия) с неадекватен отговор или непоносимост към стандартната терапия. Приблизително 16% от пациентите в проучването са имали неуспешно предходно анти-TNF лечение. При пациентите, които получават кортикостероиди при включването, е разрешено постепенно намаляване на лечението с кортикостероиди след Седмица 4.

През индукционния период на проучването 77 пациенти са рандомизирани 3:2 да получават

двойносляпо лечение с aдалимумаб при индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1 и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2; или индукционна доза

2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0, плацебо на Седмица 1 и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) в Седмица 2. И двете групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на Седмица 4 и

Седмица 6. След промяна на дизайна на проучването оставащите 16 пациенти, включени в индукциония период, получават открито лечение с aдалимумаб при индукционната доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2.

На Седмица 8 62 пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор съгласно Частичен скор по Mayo (Partial Mayo Score, PMS); дефиниран като понижение на PMS ≥ 2 точки и ≥ 30% от изходното ниво), са рандомизирани равно да получават двойносляпо поддържащо лечение с aдалимумаб при доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, или поддържаща доза 0,6 mg/kg (максимално

40 mg) през седмица. Преди промяната на дизайна на проучването 12 допълнителни пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор според PMS, са рандомизирани да получават плацебо, но не са включени в потвърдителния анализ за ефикасност.

Обострянето на заболяването е дефинирано като повишение на PMS с поне 3 точки (за пациенти с PMS от 0 до 2 през седмица 8), поне 2 точки (за пациенти с PMS от 3 до 4 на Седмица 8), или поне 1 точка (за пациенти с PMS от 5 до 6 на Седмица 8).

Пациентите, които отговарят на критериите за обостряне на заболяването на или след Седмица 12, са рандомизирани да получат повторна индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) или доза

0,6 mg/kg (максимално 40 mg) и след това продължават по съответната си поддържаща схема на прилагане.

Резултати за ефикасност

Съвместните първични крайни точки на проучването са клинична ремисия според PMS (дефинирана като PMS ≤ 2 и без отделен субскор > 1) на Седмица 8 и клинична ремисия според FMS (Пълен скор по Mayo (Full Mayo Score)) (дефинирана като скор по Mayo ≤ 2 и без отделен субскор > 1) на Седмица 52 при пациентите с клиничен отговор според PMS на Седмица 8.

Честотата на клинична ремисия според PMS на Седмица 8 за пациентите във всяка двойносляпа индукционна група с aдалимумаб са представени в Таблица 21.

Таблица 21 Клинична ремисия според PMS на 8 седмици

На Седмица 52 клинична ремисия според FMS при пациентите с отговор на Седмица 8, клиничен

отговор според FMS (дефиниран като понижение на скор по Mayo ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходното ниво) при пациентите с отговор на Седмица 8, заздравяване на лигавицата според FMS (дефинирано като ендоскопски скор по Mayo ≤ 1) при пациентите с отговор на Седмица 8, клинична ремисия според FMS при пациентите с ремисия на Седмица 8 и дялът на участниците с ремисия без кортикостероиди според FMS при пациентите с отговор на Седмица 8 са оценени при пациентите, които получават aдалимумаб двойносляпо поддържащи дози максимално 40 mg през

седмица (0,6 mg/kg) и максимално 40 mg всяка седмица (0,6 mg/kg) (Таблица 22).

Таблица 22 Резултати за ефикасност на 52 седмици

Допълнителните изследователски крайни точки за ефикасност включват клиничен отговор съгласно Индекс за активност на улцерозен колит при педиатрични пациенти (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (дефинирано като намаление на PUCAI ≥ 20 точки от изходното ниво) и клинична ремисия съгласно PUCAI (дефинирано като PUCAI < 10) на Седмица 8 и Седмица 52 (Таблица 23).

Таблица 23. Резултати за изследователски крайни точки според PUCAI

От пациентите, лекувани с aдалимумаб, които получават повторно индукционно лечение през поддържащия период, 2/6 (33%) постигат клиничен отговор според FMS на Седмица 52.

Качество на живот

Клинично значими подобрения от изходното ниво са наблюдавани в IMPACT III и в скоровете на полагащото грижи лице за Нарушение на работната производителност и активност (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) за групите, лекувани с aдалимумаб.

Клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво на скорост на растежа на височина са наблюдавани в групите, лекувани с адалимумаб, и клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво в индекса на телесна маса са наблюдавани при участниците на висока поддържаща доза максимално 40 mg (0,6 mg/kg) всяка седмица.

Увеит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирано, двойномаскирано, контролирано проучване при 90 педиатрични пациенти от 2 до < 18 години с активен неинфекциозен преден увеит, свързан с ЮИА, които са били рефрактерни на лечение с метотрексат най-малко

12 седмици. Пациентите са получавали плацебо или 20 mg адалимумаб (ако са < 30 kg) или 40 mg

адалимумаб (ако са ≥ 30 kg) през седмица в комбинация с тяхната доза метотрексат на изходно ниво.

Основната крайна точка е „време до неуспех на лечението“. Критериите, определящи неуспех на лечението, са влошаване или продължителна липса на подобрение на очното възпаление, частично подобрение с развитие на трайни очни съпътстващи заболявания или влошаване на очните съпътстващи заболявания, неразрешена употреба на съпътстващи лекарства и прекъсване на лечението за продължителен период от време.

Клиничен отговор

Адалимумаб значително забавя времето до неуспех на лечението в сравнение с плацебо (вж.

Фигура 2, P < 0,0001 от логаритмичен рангов тест). Средното време до неуспех на лечението е 24,1 седмици при участници, лекувани с плацебо, а средното време до неуспех на лечението при участници, лекувани с адалимумаб, не може да се оцени, тъй като неуспех на лечението са имали по-малко от половината от тези участници. Адалимумаб значително намалява риска от неуспех на

лечението със 75% в сравнение с плацебо, както е показано от коефициента на риск (HR = 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]).

Фигура 2: Кривите на Kaplan-Meier обобщават времето до неуспех на лечението в педиатричното проучване при увеит

Лечение с плацебо адалимумаб Забележка: P = плацебо (брой случаи в риск); A = адалимумаб (брой случаи в риск).

Абсорбция и разпределение

След подкожно приложение на единична доза 40 mg, абсорбцията и разпределението на адалимумаб са бавни, като пиковите серумни концентрации се достигат около 5 дни след приложението.

Средната абсолютна бионаличност на адалимумаб, изчислена от три проучвания след единична подкожна доза 40 mg, е 64%. След единични интравенозни дози, вариращи от 0,25 до 10 mg/kg, концентрациите са пропорционални на дозата. След дози 0,5 mg/kg (~40 mg) клирънсът варира от 11 до 15 ml/час, обемът на разпределение (Vss) варира от 5 до 6 литра, а средният полуживот в терминалната фаза е приблизително две седмици. Концентрациите на адалимумаб в синовиалната течност при няколко пациенти с ревматоиден артрит варират от 31 до 96% от тези в серума.

След подкожно приложение на 40 mg адалимумаб през седмица при възрастни пациенти с ревматоиден артрит (РА), средните най-ниски концентрации в стационарно състояние са съответно приблизително 5 µg/ml (без съпътстващ метотрексат) и 8 до 9 µg/ml (със съпътстващ метотрексат). Най-ниските нива на адалимумаб в серума в стационарно състояние се увеличават приблизително

пропорционално на дозата след подкожно прилагане на 20, 40 и 80 mg през седмица и всяка седмица.

При възрастни пациенти с псориазис средната най-ниска концентрация в стационарно състояние е

5 µg/ml по време на лечение с адалимумаб 40 mg през седмица като монотерапия.

При възрастни пациенти с гноен хидраденит, при доза 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 80 mg на седмица 2, се постигат най-ниски серумни концентрации на адалимумаб приблизително 7 до 8 μg/ml на седмица 2 и седмица 4. Средната най-ниска концентрация в стационарно състояние от седмица 12 до седмица 36 е приблизително 8 до 10 μg/ml по време на лечение с адалимумаб 40 mg всяка седмица.

Експозицията на адалимумаб при пациенти в юношеска възраст с ГХ се прогнозира чрез популационно фармакокинетично моделиране и симулация въз основа на фармакокинетични данни при различните показания при други педиатрични пациенти (педиатричен псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и ентезит-свързан артрит).

Препоръчителната схема на дозиране за ГХ при юноши е 40 mg през седмица. Тъй като експозицията на адалимумаб може да се повлияе от размера на тялото, юноши с по-голямо телесно тегло и недостатъчен отговор могат да имат полза от получаване на препоръчителната за възрастни доза

40 mg всяка седмица.

При пациенти с болест на Crohn натоварващата доза 80 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб на седмица 2, постига най-ниски серумни концентрации на адалимумаб приблизително 5,5 µg/ml по време на въвеждащия период. Натоварващата доза 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб на седмица 2, постига най-ниски серумни концентрации на адалимумаб приблизително 12 µg/ml по време на въвеждащия период. Средни най-ниски нива в стационарно състояние приблизително 7 µg/ml са наблюдавани при пациенти с болестта на Crohn, които са получавали поддържаща доза 40 mg адалимумаб през седмица.

При педиатрични пациенти с умерена до тежка болест на Crohn, въвеждащата доза на адалимумаб по отворен етикет е 160/80 mg или 80/40 mg съответно в седмици 0 и 2, в зависимост от границата на разделение по телесно тегло от 40 kg. В седмица 4 пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 към групите за поддържащо лечение със стандартна доза (40/20 mg през седмица) или ниска доза (20/10 mg през седмица) въз основа на телесното им тегло. Средната (±SD) серумна концентрация на адалимумаб, постигната на седмица 4, е 15,7 ± 6,6 µg/ml при пациенти ≥ 40 kg (160/80 mg) и 10,6 ± 6,1 µg/ml при пациенти < 40 kg (80/40 mg).

За пациенти, които са останали на своята рандомизирана терапия, средните (±SD) най-ниски концентрации на адалимумаб в седмица 52 са били 9,5 ± 5,6 µg/ml за групата със стандартна доза и 3,5 ± 2,2 µg/ml за групата с ниска доза. Средните най-ниски концентрации са поддържани при пациенти, които продължават да получават лечение с адалимумаб през седмица в продължение на 52 седмици. За пациенти, при които дозата е повишена от схема през седмица на седмична схема, средните (±SD) серумни концентрации на адалимумаб в седмица 52 са били 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, седмично) и 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, седмично).

При пациенти с улцерозен колит натоварващата доза от 160 mg адалимумаб в седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб в седмица 2, постига серумни най-ниски концентрации на адалимумаб от приблизително 12 µg/ml по време на въвеждащия период. Средни най-ниски нива в стационарно състояние от приблизително 8 µg/ml са наблюдавани при пациенти с улцерозен колит, които са получавали поддържаща доза от 40 mg адалимумаб през седмица.

След подкожно приложение на базирани на теглото дози от 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица на педиатрични пациенти с улцерозен колит средната най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 5,01±3,28 µg/ml на Седмица 52. При пациентите, които получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, средната (±SD) най-ниска серумна

концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 15,7±5,60 μg/ml на Седмица 52.

При възрастни пациенти с увеит натоварваща доза от 80 mg адалимумаб в седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб през седмица, започвайки от седмица 1, води до средни концентрации в стационарно състояние от приблизително 8 до 10 µg/ml.

Експозицията на адалимумаб при педиатрични пациенти с увеит се прогнозира чрез популационно фармакокинетично моделиране и симулация въз основа на фармакокинетични данни при различните показания при други педиатрични пациенти (педиатричен псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и ентезит-свързан артрит). Няма налични клинични данни за експозицията при употребата на натоварваща доза при деца < 6 години. Прогнозираните данни за експозицията показват, че при липса на метотрексат, натоварващата доза може да доведе до първоначално увеличаване на системната експозиция.

Фармакокинетичното и фармакокинетично/фармакодинамичното моделиране и симулацията предвиждат сравнима експозиция и ефикасност на адалимумаб при пациенти, лекувани с 80 mg през седмица в сравнение с 40 mg всяка седмица (включително възрастни пациенти с РА, ГХ, УК, БК или псориазис, юноши с ГХ и педиатрични пациенти ≥ 40 kg с БК и УК).

Връзка експозиция-отговор при педиатрична популация

Въз основа на данните от клинични изпитвания при пациенти с ЮИА (pJIA и ERA), е установена връзка експозиция - отговор между плазмените концентрации и отговор PedACR 50. Привидната плазмена концентрация на адалимумаб, при която се постига половината от максималната вероятност за отговор PedACR 50 (EC50) е 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Връзките експозиция-отговор между концентрацията на адалимумаб и ефикасността при педиатрични пациенти с тежък хроничен плакатен псориазис са установени съответно за PASI 75 и PGA, отчетливи или минимални. PASI 75 и PGA се повишава отчетливо или минимално с увеличаване на концентрациите на адалимумаб, и двете с подобен привиден EC50 приблизително 4,5 μg/mL (95% ДИ 0,4-47,6 и 1,9-10,5, съответно).

Елиминиране

Популационните фармакокинетични анализи с данни от над 1 300 пациенти с РА показват тенденция към по-висок привиден клирънс на адалимумаб с повишаване на телесното тегло. След коригиране за разликите в теглото, полът и възрастта изглежда имат минимален ефект върху клирънса на адалимумаб. Серумните нива на несвързан адалимумаб (несвързан с анти-адалимумаб антитела, ААА) са наблюдавани като по-ниски при пациенти с измерим ААА.

Чернодробно или бъбречно увреждане

Адалимумаб не е проучен при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Оцетна киселина

Натриев ацетат трихидрат Глицин

Полисорбат 80 (E433) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка във външната опаковка за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка Yuflyma може да се съхранява при температури до максимум 25°C за период до 31 дни. Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка трябва да бъдат защитени от светлина и да се изхвърлят, ако не се използват в рамките на 31-дневния период.

Yuflyma 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с глава на буталото (бромобутилова гума) и игла с предпазител на иглата (термопластичен еластомер).

Опаковки от:

• 1 предварително напълнена спринцовка (0,8 ml стерилен разтвор) с 2 напоени със спирт тампона.

  Yuflyma 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка с предпазител на иглата

  Спринцовката е направена от стъкло тип I с глава на буталото (бромобутилова гума) и игла с предпазител на иглата (термопластичен еластомер).

  Опаковки от:

• 1 предварително напълнена спринцовка с предпазител на иглата (0,8 ml стерилен разтвор) с 2 напоени със спирт тампона.

  Yuflyma 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

  Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за употреба от пациента, съдържаща

  предварително напълнена спринцовка. Спринцовката вътре в писалката е направена от стъкло тип 1 с глава на буталото (бромобутилова гума) и игла с предпазител на иглата (термопластичен еластомер).

  Опаковки от:

• 1 предварително напълнена писалка (0,8 ml стерилен разтвор) с 2 напоени със спирт тампона.

• 3 предварително напълнени писалки (0,8 ml стерилен разтвор), с 4 напоени със спирт тампона.

  Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.