Libmeldy 2-10 x 10^6 cells/ml - Dispersion for infusion

Фармакотерапевтична група: други хематологични средства, ATC код: A16AB21. Механизъм на действие

Libmeldy представлява генна терапия с ex vivo генетично модифицирани автоложни CD34⁺ хемопоетични стволови и прогениторни клетки (HSPC). Автоложните CD34⁺ HSPC се събират от мобилизирана периферна кръв (mPB) и се трансдуцират с лентивирусен вектор (ARSA LVV), който въвежда едно или повече копия от човешката ARSA комплементарна дезоксирибонуклеинова киселина (cDNA) в генома на клетката, така че генетично модифицираните клетки да станат способни да експресират функционален ензим ARSA. Когато се приложат на пациента след прилагане на миелоаблативно кондициониране, генетично модифицираните клетки се присаждат и са способни да репопулират хемопоетичния компартимент. Субпопулация на инфузираните HSPC и/или тяхното миелоидно потомство е в състояние да мигрира през кръвно-мозъчната бариера към мозъка и да се присади като микроглия в централната нервна система (ЦНС) и периваскуларни макрофаги в ЦНС; HSPC също дават начало на ендоневрални макрофаги в периферната нервна система (ПНС). Тези генетично модифицирани клетки могат да произвеждат и секретират функционалния ARSA ензим, който може да бъде поет от околните клетки, процес, известен като кръстосана корекция, и използван за разграждане или предотвратяване на натрупването на вредни сулфатиди.

След успешно и стабилно присаждане при пациента се очаква ефектите на продукта да бъдат постоянни.

Фармакодинамични ефекти

При всички оценими пациенти се наблюдава трайно и стабилно периферно присаждане на генетично модифицирани клетки, т.е. брой копия на вектора (VCN) в общото количество мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC), започващо от първия месец след прилагането на Libmeldy и продължаващо през целия период на проследяване. Освен това в CD34⁺ клетките, изолирани от костния мозък, се наблюдава устойчив VCC по време на периода на проследяване. Биологичните находки демонстрират трайно многолинейно присаждане на геннокоригирани клетки, което е от съществено значение за подпомагане на дългосрочната продукция на ARSA и произтичащата от това дългосрочна клинична полза.

На 1-вата година след лечението средният геометричен дял на колониите, получени от BM, с LVV геном (% LV⁺), при пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ, лекувани в клиничните проучвания, е бил 56,9 % (95 % CI: 47,6 – 68,0 %, [n=33]). Средният геометричен дял на колониите, получени от BM, приютяващи генома на LVV (% LV+) през 5-та година е 59,8 % (95 % CI: 45,6 – 78,5 %, [n=15]), което показва стабилно присаждане с течение на времето в лекуваната популация.

При всички лекувани в клиничните проучвания пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ форми на МЛД е наблюдавано възстановяване на активността на ARSA в хемопоетичната система, с прогресивно възстановяване на нивата на ARSA в PBMC, които достигат средни геометрични стойности в рамките на нормалния референтен диапазон до 3 месеца след лечението и остават стабилни в рамките на или над нормалния диапазон през целия период на проследяване (вж. фигура 1).

0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 ^6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5

Бележка: Стойности <LLQ се приписват на LLQ. LLQ е 25,79 nmol/mg/h. Представени са средните геометрични стойности и 95 % CI, когато има поне трима пациенти с налични данни.

ARSA: арилсулфатаза А; CI: доверителен интервал; LLQ: долна граница на количествено определяне; PBMC: мононуклеарни клетки в периферна кръв; PSLI: пресимптомни пациенти с МЛД с късна инфантилна форма; PSEJ: пресимптомни пациенти с МЛД с ранна ювенилна форма; ESEJ: пациенти с МЛД с ранни симптоми и ранна ювенилна форма.

Активността на ARSA е измерена също в гръбначномозъчната течност (CSF) като сурогатен компартимент на метаболитна корекция в мозъка. Средната геометрична стойност за ARSA активността в CSF се повишава от недоловими стойности на изходно ниво до стойности в референтния диапазон на шестия месец след лечението и се запазва в близост до или в рамките на референтния диапазон през целия период на проследяване.

Клинична ефикасност

Клиничната ефикасност е оценявана в интегрирания набор от данни относно ефикасността (N=45), включващ пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ форми на МЛД, лекувани с Libmeldy. Това включва пациенти, лекувани в проучването за разрешаване за употреба (Проучване 201222), пациенти, лекувани в проучване с търговската (криоконсервирана) лекарствена форма (Проучване 205756), пациенти, лекувани в рамките на 3 програми за разширен достъп, както и пациенти, включени в обсервационно дългосрочно проучване и лекувани или в рамките на номинална програма за състрадателна употреба, или при условията на разрешена търговска употреба.

Медианата на продължителността на проследяването след лечението е била 6,1 години при пациенти с PSLI (от 2,0 до 13,2 години), 3,3 години при пациенти с PSEJ (от 0,6 до 11,0 години) и 9,2 години при пациенти с ESEJ (от 0,5 до 10,9 години).

Спектърът на заболяването МЛД може да се прояви в различни клинични форми, главно въз основа на възрастта на поява на първите симптоми на заболяването. Пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ форми на МЛД с биалелни мутации в гена на ARSA, водещи до намаляване на ензимната активност на ARSA, са включени в клиничните проучвания на Libmeldy. „Биалелни мутации, водещи до намаляване на ензимната активност на ARSA“ се отнася до мутации, водещи до частично или пълно нарушаване на ензимната активност на ARSA и до натрупване на сулфатиди. Тези биалелни мутации изключват често срещани неутрални мутации, описани във връзка с алелите на ARSA псевдодефицит.

Пациенти и характеристики на заболяването

Подтиповете на МЛД са определени според наличието на следните критерии по време на клиничното разработаване:

• Късна детска (LI): възраст при поява на симптоми при по-възрастния(те) брат(я) или сестра(и) ≤30 месеца и/или 2 нулеви (0) мутантни алела ARSA и/или периферна невропатия при проучване чрез електроневрография (ENG).

• Ранна ювенилна (EJ): възраст при поява на симптомите (при пациента или при по-възрастния брат или сестра) между 30 месеца и преди 7 години и/или 1 нулев (0) и 1 остатъчен (R) мутантни ARSA алел, и/или периферна невропатия при проучване чрез ENG.

  В горната дефиниция нулевите (0) или остатъчните (R) алели се отнасят или до известни, или до нови мутации.

  Симптомният статус на пациентите е определен, както следва:

• Пресимптомен: към момента на включване в клиничните проучвания LI или EJ пациентите са без неврологично увреждане (симптоми, свързани със заболяването), със или без признаци на заболяването, разкрити чрез инструментални оценки, т.е. проучване чрез електроневрография (ENG) и образно изследване на мозъка с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).

  Въз основа на анализ на изходните характеристики на пресимптомните LI и EJ пациенти, лекувани по време на програмата за клинично разработване, дефиницията на пресимптомния статус е допълнително усъвършенствана, за да се постигне максимална полза от лечението.

  Като се вземат предвид резултатите от този анализ, трябва да се обмисли лечение с Libmeldy при пресимптомен пациент:

  • За пациент с LI форма на заболяването, при липса на забавяне в постигането на независимо стоене или забавяне в постигането на независимо ходене, свързано с абнормни признаци при неврологична оценка.

  • За пациент с EJ форма на заболяването, при липса на неврологични симптоми или симптоми на заболяването, водещи до когнитивно, двигателно или поведенческо функционално нарушение или регресия (потвърдено чрез неврологично изследване, оценка на общата двигателна функция и/или подходящи за възрастта невропсихологични тестове).

• Ранен симптомен: по време на включването в клиничните проучвания, EJ пациентите с ранни симптоми отговарят на следните 2 критерия: коефициент на интелигентност (IQ)

  ≥ 70 и способност за самостоятелно ходене за ≥ 10 стъпки.

  Въз основа на анализа на клинично значимите ползи върху двигателните и когнитивните функции, ефикасността е доказана само при пациенти, лекувани преди поява на когнитивно влошаване към момента, когато все още са в състояние да ходят независимо. Като се вземат предвид тези резултати, трябва да се обмисли лечение с Libmeldy при пациент с ранна симптоматична EJ форма на заболяването:

  • ако този пациент е в състояние да ходи самостоятелно, което означава, че скорът на GMFC- МЛД (класификация на грубата моторна функция при метахроматична левкодистрофия, Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy) на пациента е ≤ 1, и

  • ако когнитивната функция на пациента не намалява бързо и IQ на пациента е ≥ 85.

От 45 пациенти с МЛД в интегрирания набор от данни относно ефикасността, 24 са били с PSLI, 14 – с PSEJ и 7 – с ESEJ (вж. таблица 3). Всички пресимптомни пациенти са идентифицирани, след като по-възрастен брат или сестра са развили симптоми и са получили диагноза МЛД, което е станало причина за изследвания при други членове на семейството.

Мобилизация и афереза

По време на клиничните проучвания 17 пациенти с налични данни, за които е взето решение да се използва mPB като изходен материал и да не се събира костен мозък, е прилаган G-CSF (от 7,9 до 13,6 µg/kg/ден) за мобилизация на CD34⁺ клетки преди процедурата на афереза. В ден 3 на приложението на G-CSF се започва приложение на допълнително мобилизиращо средство, плериксафор, веднъж дневно (от 0,22 до 0,37 mg/kg подкожно), ако е клинично показано в зависимост от белите кръвни клетки и броя CD34⁺ клетки в периферната кръв на пациента.

Аферезата е извършена веднага след достигането на подходящо ниво на броя на CD34⁺ клетките съгласно стандартните процедури.

Ако таргетният брой на събраните CD34⁺ клетки за производство на Libmeldy и за осигуряване на резервна трансплантация не са достигнати с една афереза, е извършена втора процедура. При всички пациенти минималният брой CD34⁺ клетки за производство на Libmeldy (8 x 10⁶ CD34⁺ клетки/kg) е събиран с 1 цикъл на мобилизация и 1 или 2 дни афереза.

Кондициониране преди лечението

Излагането на кондициониране преди терапията е оценявано в интегрирания набор от данни относно безопасността (n=49).

Всички 49 пациенти са получили системно кондициониране с бусулфан преди лечението с Libmeldy. Медианата на кумулативната площ под кривата (AUC) е била 79 964 µg*h/l в интегрирания набор от данни относно безопасността (от 63 420 до 88 310 µg*h/l [N=49]). Медианата на кумулативната AUC е била 79 948 µg*h/l при пациенти с PSLI (от 63 420 до

87 741 µg*h/l [n=24]), 79 995 µg*h/l при пациенти с PSEJ (от 72 000 до 84 995 µg*h/l [n=14]) и

79 299 µg*h/l при пациенти с ESEJ (от 70 843 до 85 000 µg*h/l [n=7]).

При пациентите от интегрирания набор от данни относно безопасността, лекувани в клиничните проучвания или в рамките на EAP (n=39), тринадесет пациенти (33,3 %) са лекувани с режим на субмиелоаблативно кондициониране (SMAC), определен като таргетна кумулативна AUC 67 200 μg*h/l. Двадесет и шест пациенти (66,7 %) са лекувани с миелоаблативен (MAC) режим на кондициониране, дефиниран като таргетна кумулативна AUC 85 000 μg*h/l.

За SMAC режима на кондициониране пациентите са получавали общо 14 дози бусулфан (според теглото на пациента), като 2-часова интравенозна инфузия, прилагана на всеки 6 часа от ден -4 до ден -1. Плазмените нива на бусулфан са фармакокинетично проследявани чрез серийно вземане на проби и са коригирани спрямо AUC 4 800 μg*h/l на таргетната доза (диапазон: 4 200 до 5 600 μg*h/l), което отговаря на очаквана кумулативна AUC 67 200 µg* h/l (диапазон 58 800 до 78 400 μg*h/l). Средната кумулативна AUC при пациенти, които са получавали SMAC режим, е по-висока от очакваното, но остава в таргетния диапазон (с медиана 70 843 µg×h/l; диапазон: 63 420 до 84 305 µg*h/l).

За MAC режима на кондициониране пациентите получават дози бусулфан на база телесна повърхност според възрастта на пациентите (80 mg/m²/доза, ако е ≤ 1 година; 120 mg/m²/доза, ако е > 1 година) за общо 4 дози, прилагани като 3-часова интравенозна инфузия на всеки 20 до 24 часа от ден -4 до ден -1. Плазмените нива на бусулфан са фармакокинетично проследявани чрез серийно вземане на проби и са коригирани спрямо таргетна кумулативна

AUC 85 000 µg*h/l (диапазон: 76 500 до 93 500 µg*h/l). Средната кумулативна AUC при пациентите, които са получавали MAC режим, е останала в рамките на таргетния диапазон (с медиана 80 036 µg*h/l; диапазон: 78 000 до 88 310 µg*h/l).

Анализите на подгрупите по режим на кондициониране, т.е. сравнение на подгрупите пациенти, получили режима MAC спрямо режима SMAC, не показват забележими разлики в нивото на трансдуцирано присаждане на клетки, нито в ензимната активност на ARSA (общо в PBMC и мононуклеарните клетки, получени от BM). Освен това е доказано, че профилите на безопасност на двата режима са сравними.

Решението да се използва режим MAC или SMAC за кондициониране преди лечението е по преценка на лекуващия лекар, като се вземат предвид клиничните характеристики на пациента, например, но без да се ограничават до, възраст, чернодробна функция, недоносеност и тромбофилия. Препоръчва се пълен миелоаблативен режим с бусулфан (вж. точка 4.2).

По време на клиничното развитие се изисква профилактика на венооклузивна болест (VOD) и свързаните усложнения на ендотелното увреждане според институционалната практика с урсодезоксихолова киселина или дефибротид.

Приложение на Libmeldy

Всички пациенти (N=49) са получили лекарствения продукт с медиана (мин., макс.) на клетъчната доза от 14,3 x 10⁶ (4,2, 37,2) CD34⁺ клетки/kg като интравенозна инфузия.

Интегрирани резултати относно ефикасността при пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ форми на МЛД (N=45)

Активност на GMFM и ARSA в PBMC

В проучването за разрешаване за употреба на Libmeldy (Проучване 201222) съвместните първични крайни точки за ефикасност са:

• Измерител на общата двигателна функция (GMFM): Подобрение с > 10 % на общия скор за GMFM при лекувани пациенти в сравнение със скора за GMFM в съответстващата на възрастта, нелекувана МЛД популация исторически контроли (т.е. проучване на

  естествения ход на заболяването TIGET [NHx]), оценено на година 2 след лечението (вж. таблица 4) и

• Активност на ARSA: Значително (≥ 2 SD) увеличение на остатъчната активност на ARSA в сравнение със стойностите преди лечението, измерено в мононуклеарните клетки от периферна кръв (PBMC) на година 2 след лечението (вж. Фармакодинамични ефекти, фигура 1 и таблица 5).

Представени са данните за тези крайни точки на 2-рата, 3-тата и 5-тата година след лечението за интегрираната популация за анализ на ефикасността (n=45) при пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ. Пациентите с МЛД с ранно начало, лекувани преди появата на явни симптоми, показват нормално двигателно развитие, стабилизиране или забавяне на скоростта на прогресия на двигателната дисфункция, измерено чрез общия скор за GMFM (%) (вж. таблица 4).

При използване на модел ANCOVA, коригиран за възрастта, при оценката на GMFM и лечението, средната разлика между лекуваните PSLI пациенти и съответстващи по възраст нелекувани LI пациенти от проучването NHx е 70,5 % на година 2, 82,5 % на година 3 и 81,7 % на година 5. Средната разлика между лекуваните PSEJ пациенти и съответстващи по възраст нелекувани EJ пациенти е 45,4 % на година 2 и 49,9 % на година 3. При пациенти с PSEJ на година 5 са били налични ограничени данни. Средната разлика между лекуваните пациенти с ESEJ и нелекуваните пациенти с EJ, съпоставени по възраст, е била 41,3 % на година 2 и 43,8 % на година 3. Всички тези разлики в лечението в полза на Libmeldy са статистически значими.

Макар и да не е статистически значима, се забелязва и ясна разлика в общия скор за GMFM между лекувани ESEJ пациенти и съответстващи по възраст нелекувани EJ пациенти на година 5 (31,4 %; p=0,176).

aИзмерването на общата двигателна функция две години след лечението е съвместна първична крайна точка на клинично проучване за разрешаване за употреба. Бележка: Анализ на корекцията на ковариацията за лечение и възраст. P-стойностите са от двустранен тест за хипотеза 5 % с нулева хипотеза с 10 % разлика.

CI: доверителен интервал; GMFM: измерване на общата двигателна функция; NC: не е изчислено; NHx: естествен ход на заболяването.

Статистически значимо увеличение на активността на ARSA в PBMC е наблюдавано след лечението в сравнение с изходните нива преди лечението на година 2 (46,2-кратно увеличение; p<0,001), година 3 (54,7-кратно увеличение; p<0,001) и година 5 (43,1-кратно увеличение; p<0,001) при пациенти с PSLI. При пациенти с PSEJ е наблюдавано статистически значимо увеличение на активността на ARSA в PBMC на година 2 (13,4-кратно увеличение; p<0,001) и година 3 (26,5-кратно увеличение; p<0,001). На година 5 при пациенти с PSEJ са били налични ограничени данни. При пациенти с ESEJ е наблюдавано статистически значимо увеличение на активността на ARSA в PBMC на година 2 (4,7-кратно увеличение; p=0,033), година 3

(8,7-кратно увеличение; p=0,004) и година 5 (16,6-кратно увеличение; p=0,002) (вж. таблица 5).

a Съотношение в коригирани средни стойности от смесен модел с повтарящи се измервания на данни по логаритмичната скала, коригиране за посещение, изходно ниво, взаимодействие изходно ниво-посещение, подтип на заболяването и взаимодействие подтип на заболяването-посещение.

CI: доверителен интервал; NC: не е изчислено.

Преживяемост без тежко моторно увреждане

Влошаването на грубата моторна функция е оценявано също чрез крайната точка преживяемост без тежко моторно увреждане (интервал от раждането до най-ранното настъпване на ниво 5 или по-високо по GMFC-MLD или смърт) при пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ в интегрирания набор от данни относно ефикасността (N=45).

Рискът от развитие на тежко моторно увреждане (GMFC-MLD ниво ≥5) или смърт е значително намален при лекуваните пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ в сравнение с пациенти с NHx, съпоставени по подтип на МЛД (нестратифициран лог-ранг тест p<0,001 [PSLI], p=0,001 [PSEJ], p<0,001 [ESEJ]) (вж. фигура 2).

Преживяемост без тежко моторно увреждане се дефинира като интервал от раждането до най-ранното настъпване на загуба на способността за придвижване и седене без опора (GMFC-MLD ниво 5 или по-високо) или смърт по каквато и да е причина; в противен случай данните за пациента се цензурират към датата на последната оценка по GMFC-MLD.

Когнитивна функция

Когнитивната функция е оценявана в интегрирания набор от данни относно ефикасността (N=45) при пациенти с PSLI, PSEJ и ESEJ.

Когнитивната функция е дефинирана, както следва: нормална когнитивна функция, IQ ≥ 85; леко когнитивно увреждане, IQ ≥ 70 и < 85; умерено когнитивно увреждане, IQ > 55 и < 70; тежко когнитивно увреждане, IQ ≤ 55. Когнитивната функция е оценявана редовно както чрез практически IQ (PIQ), така и чрез вербален IQ (VIQ).

За групата с PSLI са налични данни от 24 пациенти за медиана на периода след лечението

4,3 години (диапазон: 0,9 до 13,2 години). При последното налично проследяване за PIQ общо 17/24 пациенти са имали скор ≥ 85, 5/24 пациенти – ≥ 70 и < 85, 1/24 – > 55 и < 70 и 1/24 – ≤ 55. При последното налично проследяване за VIQ 14/24 пациенти са имали скор ≥ 85, 7/24 – ≥ 70 и

< 85 и 3/24 – > 55 и < 70, което показва, че повечето лекувани пациенти с PSLI са имали нормална или леко увредена когнитивна функция. Нелекуваните пациенти с LI са показали тежко когнитивно увреждане, като повечето пациенти са били на най-ниските нива на когнитивната функция.

За групата с PSEJ са налични данни от 10 пациенти за медиана на периода след лечението

3,5 години (диапазон: 1,9 до 9,2 години). При последното налично проследяване за PIQ всички 10 пациенти са имали скор ≥ 85. При последното налично проследяване за VIQ 9/10 пациенти са имали скор ≥ 85 и 1/10 – ≥ 70 и < 85, което показва, че повечето лекувани пациенти с PSEJ са имали нормална или леко увредена когнитивна функция. За групата с ESEJ са налични данни от 5 пациенти за медиана на периода след лечението 3,5 години (диапазон: 1,9 до 9,2 години). При последното налично проследяване за PIQ 2/5 пациенти са имали скор ≥ 85, а 3/5 – ≥ 70 и < 85.

При последното налично проследяване за VIQ 1/5 пациент е имал скор ≥ 85, 2/5 – ≥ 70 и < 85, и 2/5 – > 55 и < 70, което показва, че повечето лекувани пациенти с ESEJ са имали нормална или леко увредена когнитивна функция. Нелекуваните пациенти с EJ са показали тежко когнитивно увреждане, като повечето пациенти са били на най-ниските нива на когнитивната функция.

Обща преживяемост

Рискът от смърт е бил значително намален при пациенти с PSLI в сравнение с пациенти с NHx LI (нестратифициран лог-ранг тест p<0,001). Нито един лекуван пациент с PSLI не е починал и 6 от 24 пациенти са достигнали 10-годишна възраст. За сравнение, 20 от 31 пациенти с NHx с LI (65%) са починали, като медианата на действителната възраст при смърт за пациентите с NHx с LI е била 5,9 години (диапазон: 3,5 до 13,4 години).

Рискът от смърт при лекуваните пациенти с EJ (PSEJ и ESEJ) е бил сходен с този при пациентите с NHx с EJ (нестратифициран лог-ранг тест p=0,976 [PSEJ], p=0,153 [ESEJ]). Нелекуваните пациенти с NHx с EJ са прогресирали до тежко инвалидизирано състояние (вж. фигура 2), докато пациентите с EJ, лекувани с Libmeldy, са запазили моторните и когнитивните си способности.

Един от 14 пациенти с PSEJ (7%) е починал поради мозъчен исхемичен инфаркт, който не се счита за свързан с Libmeldy.

Следва да се отбележи, че са настъпили още 2 смъртни случая поради прогресия на заболяването сред пациенти с EJ от проучването за разрешаване за употреба

(Проучване 201222), които към момента на лечението са били навлезли в бързопрогресираща фаза на заболяването (вж. следващия раздел). И двата смъртни случая не са се считали за свързани с лечението с Libmeldy.

Пациенти с напреднали симптоми, лекувани с Libmeldy по време на клиничното разработване на продукта (n=4)

Един пациент с LI и трима пациенти с EJ, лекувани като част от клиничните проучвания, не са били включени в интегрираната популация за анализ на ефикасността, тъй като заболяването им е било твърде напреднало към момента на лечението.

• Пациентът с LI е имал поява на симптоми, свързани със заболяването, между скрининга и приложението на Libmeldy и се е считал за симптоматичен към момента на лечението. Прогресията при този пациент след лечението е сравнима с нелекувани пациенти с NHx както по отношение на когнитивните, така и по отношение на двигателните функции.

• Трима симптоматични пациенти с EJ, които към момента на лечението с Libmeldy вече са преминали ранния симптоматичен стадий и са навлезли в бързопрогресираща фаза на заболяването, са показали влошаване както на двигателната, така и на когнитивната функция, сравнимо с наблюдаваното при нелекувани пациенти с NHx, и прогресията на заболяването е довела до смърт при двама от тях. При двама от тримата пациенти е наблюдавано влошаване между оценката при скрининга и оценката на изходно ниво (в началото на режима на кондициониране), като техният IQ е бил < 85 (82 и 58) на изходно ниво. Третият пациент е имал прогресиращо двигателно увреждане, увредена реч и множество неврологични аномалии към момента на лечението.

Педиатрична популация

Libmeldy е проучен при бебета и деца на възраст между 0,6 месеца и 11,6 години към момента на лечението.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Libmeldy в късната ювенилна подгрупа на педиатричната популация при метахроматична левкодистрофия (т.е. пациенти с МЛД на възраст между 7 и по-малко от

17 години към началото на заболяването) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Libmeldy е лекарствен продукт за генна терапия, състоящ се от автоложни клетки, които са генетично модифицирани ex vivo. Естеството на Libmeldy е такова, че конвенционалните

фармакокинетични проучвания за абсорбция, метаболизъм и елиминиране не са приложими. Въпреки това биоразпределението на Libmeldy и потомствените клетки е проучено и е доказано биоразпределение в хемопоетичните тъкани и таргетните органи при заболяването (включително мозъка).

Диметилсулфоксид Натриев хлорид Човешки албумин

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6 месеца

След размразяване: максимум 2 часа при стайна температура (20 °C—25 °C).

Съхранявайте инфузионния(ите) сак(ове) в металната(ите) касета(и).

Libmeldy трябва да се съхранява в парната фаза на течен азот (< -130 °C) и трябва да остане замразен, докато пациентът бъде готов за лечението, за да се гарантира наличието на жизнеспособни клетки за приложение на пациента. Размразен лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.

За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

50 ml инфузионен сак от етилен-винилацетат (EVA), снабден с два спайк порта, в опаковъчна торбичка от EVA, поставен в метална катета.

Libmeldy се изпраща от мястото на производство до мястото на съхранение в лечебния център в криоконтейнер, който може да съдържа няколко метални касети, предназначени за един пациент. Всяка метална касета съдържа един инфузионен сак Libmeldy.

Предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт

• Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, работещи с Libmeldy, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (носене на ръкавици, защитно облекло и предпазни очила), за да се избегне потенциално предаване на инфекциозни болести.

• Libmeldy трябва да остане на < -130 °C през цялото време, докато съдържанието на сака не се размрази за инфузия.

  Определяне на дозата, която ще се приложи

• Като се вземе предвид информацията относно дозировката, предоставена в точка 4.2, дозата, която трябва да се приложи, и броят инфузионни сакове, които трябва да се използват, трябва да се определят въз основа на общия брой доставени CD34⁺ клетки, указан в информационния лист за партидата (т.е. „доставената доза“, изчислена въз основа на теглото на пациента към момента на събирането на клетките). Дозата Libmeldy, която трябва да се приложи, трябва също да отчита теглото на пациента към момента на лечението и факта, че всеки използван сак трябва да се прилага изцяло.

  Подготовка преди приложение

• За един пациент може да има няколко инфузионни сака. Всеки инфузионен сак се предоставя в опаковъчна торбичка, която е поставена в метална касета.

• Всеки опакован инфузионен сак трябва да се съхранява в металната касета в парната фаза на течен азот при < -130 °C, до момента на размразяване и инфузия.

• Проверете всички инфузионни сакове и потвърдете, че всеки инфузионен сак е в рамките на срока на годност, като използвате придружаващия информационен лист за партидата.

• Стерилен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) трябва да бъде на разположение за обработване на системата преди инфузията и за промиване на инфузионния сак и системата след инфузията.

  Проверка преди размразяване

• Не изваждайте металната касета от криоконтейнера и не размразявайте Libmeldy, докато пациентът не е готов за вливане. Трябва да се координира времето на размразяване на инфузионния(ите) сак(ове), съдържащ(и) Libmeldy и инфузията. Потвърдете предварително времето на инфузията и адаптирайте началото на размразяването, така че лекарственият продукт да е готов за инфузия, когато пациентът е готов.

• Отворете металната касета и проверете торбичката за опаковане и инфузионния сак за нарушаване на целостта преди размразяване. Ако даден инфузионен сак е повреден, следвайте местните указания за боравене с отпадъци от материал от човешки произход и незабавно се свържете с Orchard Therapeutics.

• Преди размразяването на Libmeldy трябва да се провери дали самоличността на пациента съвпада с уникалната информация за пациента, съобщена на етикетите на опаковката и в придружаващия информационен лист за партидата. Libmeldy е предназначен само за автоложна употреба. Не размразявайте и не вливайте Libmeldy, ако информацията за пациента на етикета върху инфузионния сак не съответства на желания пациент.

  Размразяване

• След внимателно изваждане от металната касета, размразете инфузионния сак в неговата запечатана опаковъчна торбичка при 37 °C в контролиран уред за размразяване, докато в инфузионния сак не остане видим лед.

• След пълното размразяване сакът трябва да се извади веднага от размразяващото устройство.

• Торбичката за опаковане трябва да се отвори внимателно за да се извади инфузионният сак, който трябва да се съхранява на стайна температура (20 C—25 °C) до инфузията.

• Внимателно размачкайте инфузионния сак, за да ресуспендирате разтвора. Съдържанието на инфузионния сак трябва да се провери за останали видими клетъчни агрегати. Малките бучки клетъчен материал трябва да се диспергират чрез леко ръчно смесване. Не разклащайте сака.

• Инфузионният сак не трябва да се мие, да се обръща обратно, да се вземат проби от него и/или да се ресуспендира в нова среда преди инфузия.

• Libmeldy не трябва да се облъчва с йонизираща радиация, тъй като облъчването може да доведе до инактивиране на продукта.

• Ако за дозата за лечение на пациента е предоставен повече от един инфузионен сак, следващият сак трябва да се размрази само след като съдържанието на предишния сак е влято напълно.

  Приложение

• Libmeldy трябва да се прилага като интравенозна инфузия чрез централен венозен катетър, съгласно институционалните стандартни процедури за продукти за клетъчна терапия.

• Препоръчителният комплект за приложение се състои от комплект за кръвопреливане, снабден с филтър 200 µm.

• Всеки сак трябва да се влива гравитационно в рамките на 2 часа след размразяването, включително всяко прекъсване по време на инфузията, за да се поддържа максимална жизнеспособност на продукта.

• Максималната скорост на инфузията е 5 ml/kg/h, като съдържанието на всеки сак трябва да се влива приблизително 30 минути.

• Когато е необходим повече от един сак Libmeldy, само един сак от продукта трябва да се влива на час.

• Пациентите, които преди това не са имали експозиция на ДМСО, трябва да се наблюдават внимателно. Жизнените показатели (кръвно налягане, сърдечна честота и кислородна сатурация) и появата на какъвто и да е симптом трябва да се проследяват преди началото на инфузията, по време на инфузията и след инфузията на всеки сак Libmeldy, съгласно указанията на лечебното заведение.

• В края на инфузията промийте цялото количество Libmeldy, останало в инфузионния сак, и цялата система с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %), за да сте сигурни, че възможно най-много клетки се влети на пациента. Трябва внимателно да се обмисли обемът на инфузията във връзка с възрастта и теглото на пациента.

  Мерки, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция

• При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материали, които потенциално са били в контакт с Libmeldy, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.

  Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети при изхвърляне на лекарствения продукт

• Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Libmeldy (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните изисквания за работа с материали от човешки произход.