Etoposide Accord 20 mg/ ml concentrate for solution for infusion

Рак на тестисите

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за първа линия на лечение, рецидивиращ или рефрактерен рак на тестисите при възрастни.

Дребноклетьчен рак на белия дроб

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на дребноклетьчен рак на белия дроб при възрастни.

Ходжкинов лимфом

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на лимфом на Ходжкин при възрастни и педиатрични пациенти.

Неходжкинов лимфом

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на неходжкинов лимфом при възрастни и педиатрични пациенти.

Остра миелоидна левкемия

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на остра миелоидна левкемия при възрастни и педиатрични пациенти.

Гестационна трофобластна неоплазия

Етопозид Акорд е показан за първа линия и втора линия на лечение в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на високорискова гестационна трофобластна неоплазия при възрастни.

Овариален карцином

Етопозид Акорд е показан в комбинация с други одобрени химиотерапевтични средства за лечение на неепителен овариален карцином при възрастни.

Етопозид Акорд е показан за лечение на резистентен на платина/рефрактерен епителен овариален карцином при възрастни.

Етопозид Акорд трябва да се прилага и проследява само под наблюдението на квалифициран лекар с опит в употребата на антинеопластични лекарствени продукти (вж. точка 4.4).

Популация възрастни

Препоръчителната доза етопозид при възрастни пациенти е 50-100 mg/m²/ден в дни 1 до 5 или 100 до 120 mg/m² в дни 1, 3 и 5 на всеки 3 до 4 седмици в комбинация с други лекарства, показани при лекуваното заболяване. Дозировката следва да се промени, за да се вземат предвид миелосупресивните ефекти на други лекарства в комбинацията или ефектите от предшестваща лъчетерапия или химиотерапия (вж. точка 4.4), което може да доведе до компрометиране на резерва на костния мозък. Дозите след началната доза трябва да се коригират, ако броят на неутрофилите е под 500 клетки/mm³ за повече от 5 дни. Освен това, дозата трябва да се коригира в случай на появата на треска, инфекции или при брой на тромбоцитите под 25 000 клетки/mm³, което не е причинено от заболяването. Последващите дози трябва да се коригират в случай на възникване на токсичност от степен 3 или 4 или ако бъбречният креатининов клирънс е под 50 ml/min. При понижен креатининов клирънс от 15 до 50 ml/min се препоръчва намаляване на дозата с 25%.

Предпазни мерки при употреба: Както при други потенциално токсични съединения, трябва да се внимава при работа с и приготвяне на разтвора на етопозид. Може да възникнат кожни реакции, свързани с инцидентна експозиция на етопозид. Препоръчва се използването на ръкавици. Ако разтворът на Етопозид Акорд влезе в контакт с кожата или лигавиците, незабавно измийте кожата със сапун и вода и изплакнете лигавицата с вода (вж. точка 6.6).

Педиатрична популация

Този лекарствен продукт съдържа бензилов алкохол. За предупреждения и предпазни мерки, които трябва да бъдат взети предвид преди началото на цикъла на лечение, вижте точка 4.4.

Ходжкинов лимфом: неходжкинов лимфом: остра миелоидна левкемия

Етопозид Акорд при педиатрични пациенти са използвани в диапазона от 75 до 150 mg/m²/ден в продължение на 2 до 5 дни в комбинация с други антинеопластични средства. Схемата на лечение трябва да бъде избрана въз основа на местните стандарти за лечение.

Овариален карцином: дребноклетьчен рак на белия дроб, гестационна трофобластна неоплазия; рак на тестисите

Безопасността и ефикасността на етопозид под 18-годишна възраст не са установени. Наличните в момента данни са описани в точка 5.2, но не може да се направи препоръка за дозиране.

Популация в старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (възраст> 65 години), освен въз основа на бъбречната функция (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с нарушена бъбречна функция следва да се обмисли следната промяна на началната доза въз основа на измерения креатининов клирънс.

Измерен креатининов клирънс Доза на етопозид

>50 ml/min 100% от дозата

15-50 ml/min 75% от дозата

При пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min и при диализа е вероятно да се наложи понататъшно намаляване на дозата, тъй като клирънсът на етопозид е допълнително намален при тези пациенти (вж. точка 4.4). Последващото дозиране при умерено и тежко бъбречно увреждане трябва да се основава на поносимостта на пациента и клиничния ефект (вж. точка 4,4). Тъй като етопозид и неговите метаболити не могат да се диализират, той може да се приложи преди и след хемодиализа (вж. точка 4.9).

Етопозид се прилага чрез бавна интравенозна инфузия (обикновено в продължение на 30 до 60 минути) (вж. точка 4.4).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Кърмене (вижте точка 4.6)

Съпътстващо приложение на ваксина против жълта треска или други живи ваксини е противопоказано при имуносупресирани пациенти (вж. точка 4.5).

Етопозид трябва да се прилага и проследява само под наблюдението на квалифициран лекар с опит в приложението на антинеопластични лекарствени продукти. Във всички случаи, при които употребата на етопозид се обмисля за химиотерапия, лекарят трябва да прецени необходимостта и полезността на лекарството спрямо риска от нежелани реакции. Повечето от тези нежелани реакции са обратими, ако бъдат открити рано. Ако се появят тежки реакции, дозата на лекарството трябва да се намали или да се прекрати приложението и трябва да се вземат подходящи коригиращи мерки според клиничната преценка на лекаря. Възобновяването на терапията с етопозид трябва да се извършва внимателно и при подходящо съобразяване с по- нататъшната необходимост от лекарството и повишено внимание за възможна повторна проява на токсичност.

Миелосупресия

Дозолимитиращата миелосупресия е най-значимата проява на токсичност, свързана с лечението с етопозид. След приложение на етопозид е съобщена миелосупресия с летален изход. Пациентите, лекувани с етопозид, трябва внимателно и често да се наблюдават за миелосупресия както по време на терапията, така и след нея. Следните хематологични показатели трябва да се определят в началото на лечението и преди всяка следваща доза етопозид: брой на тромбоцитите, хемоглобин, брой на белите кръвни клетки и диференциално броене. Ако е приложена лъчетерапия или химиотерапия преди започване на лечението с етопозид, трябва да бъде предвиден подходящ интервал, за да се даде възможност на костния мозък да се възстанови. Етопозид не трябва да се прилага при пациенти с брой на неутрофилите под 1500 клетки/mm³ или брой на тромбоцитите под 100 000 клетки/mm³, освен ако не са причинени от злокачествено заболяване. Дози, прилагани след началната доза, трябва да се коригират, ако броят на неутрофилите спадне под 500 клетки/mm³ за повече от 5 дни или е свързан с повишена температура или инфекция, ако броят на тромбоцитите е под 25 000 клетки/ттЗ, ако се развие токсичност от степен 3 или 4, или ако бъбречният клирънс е под 50 ml/min.

Може да възникне тежка миелосупресия с последваща инфекция или хеморагия. Бактериалните инфекции трябва да бъдат овладени преди лечение с етопозид.

Вторична левкемия

При пациенти, лекувани с химиотерапевтични схеми, съдържащи етопозид, е описана появата на остра левкемия, която може да възникне със или без миелодиспластичен синдром.

Не са известни нито кумулативният риск, нито предразполагащите фактори, свързани с развитието на вторична левкемия. Предполага се, но не е точно установено, че роля играят схемата на прилагане и кумулативните дози етопозид.

В някои случаи на вторична левкемия е наблюдавана 11q23 хромозомна аномалия при пациенти, лекувани с епиподофилотоксини. Тази аномалия е наблюдавана също и при пациенти, развили вторична левкемия след лечение с химиотерапевтични схеми, които не съдържат епиподофилотоксини, и при левкемия възникваща denovo. Друга особеност, свързана с развитието на вторична левкемия при пациенти, получавали епиподофилотоксини, е краткият латентен период със средно време до развитието на левкемия от приблизително 32 месеца.

Свръхчувствителност

Лекарите трябва да са запознати с възможната поява на анафилактична реакция при приложение на етопозид, проявяваща се с втрисане, пирексия, тахикардия, бронхоспазъм, диспнея и хипотония, които могат да бъдат фатални. Лечението е симптоматично. Приложението на етопозид трябва незабавно да бъде прекратено, последвано от приложението на вазоконстриктури, кортикостероиди, антихистамини или интравенозни течности по преценка на лекаря.

Хипотония

Етопозид трябва да се прилага само чрез бавна интравенозна инфузия (обикновено за период от 30 до 60 минути), тъй като се съобщава за хипотония като възможна нежелана реакция при бързо интравенозно инжектиране.

Реакция на мястото на инжектиране

При приложението на етопозид може да възникнат реакции на мястото на инжектиране. Предвид възможността за екстравазация, се препоръчва внимателно да се наблюдава мястото на инфузия за възможно инфилтриране по време на прилагането на лекарството.

Нисък серумен албумин

Ниският серумен албумин се свързва с повишената експозиция на етопозид. Следователно при пациенти с нисък серумен албумин може да има повишен риск от токсичност свързана с етопозид.

Нарушена бъбречна функция

При пациенти с умерено (СгСl = 15 до 50 ml/min) или тежко (СгСl <15 ml/min) бъбречно увреждане, подложени на хемодиализа, етопозид трябва да се прилага с намалена доза (вж. точка 4.2).

Трябва да се измерват хематологичните параметри и да се направят корекции на дозата в следващите цикли въз основа на хематологичната токсичност и клиничния ефект при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане.

Нарушена чернодробна функция

При пациентите с нарушена чернодробна функция трябва редовно да се проследява чернодробната функция поради риска от кумулиране на етопозид.

Тумор лизис синдром

Съобщава се за синдром на туморен лизис (понякога фатален) след употреба на етопозид в комбинация с други химиотерапевтични лекарства. Необходимо е внимателно проследяване на пациентите за откриване на ранни признаци на синдром на туморен лизис, особено при пациенти с рискови фактори, като солидни, чувствителни към лечението тумори и бъбречна недостатъчност. Трябва да се обмислят и подходящи превантивни мерки при пациенти с риск от това усложнение на лечението.

Мутагенен потенциал

Предвид мутагенния потенциал на етопозид е необходимо използването на ефективен метод за контрацепция както при мъже, така и при жени по време на лечението и до 6 месеца след приключване на лечението. Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след приключване на лечението. Тъй като етопозид може да намали мъжкия фертилитет, запазването на сперма може да се обмисли, с оглед на по-нататьчно бащинство (вж. точка 4.6).

Помощни вещества, които трябва да се вземат предвид от клиницистите:

Етанол

Етопозид Акорд съдържа 30,5 % алкохол (етанол), което съответства на 240,64 mg етанол в един ml концентрат, т.е. на 1,2 g етанол във флакон от 5 ml, еквивалентни на 30 ml бира или 12,55 ml вино до 3 g етанол във флакон от 12,5 ml, еквивалентни на 75 ml бира или 31,4 ml вино.

Налице е риск за здравето при пациенти с чернодробно заболяване, епилепсия, органични заболявания на мозъка, а също така и при бременни и кърмачки, и деца. Ефектът на други лекарствени продукти може да бъде засилен или отслабен.

Бензилов алкохол

Етопозид Акорд съдържа бензилов алкохол. Бензиловият алкохол може да причини алергични реакции. Бензиловият алкохол е свързан с рист от тежки нежелани реакции, причиняващи дихателни проблеми (синдром на задушаване “gasping syndrome”) при малки деца.

Не трябва да се прилага на новородени (на възраст до 4 седмици).

Не трябва да се използва повече от седмица при малки деца (на възраст под 3 години).

Необходимо е повишено внимание при бременни или кърмачки или ако пациентът има чернодробно или бъбречно заболяване. Това е така, защото големите количества бензилов алкохол могат да се натрупат в организма и да предизвикат нежелани реакции (наречени “метаболитна ацидоза”).

Полисорбат 80

Етопозид Акорд съдържа полисорбат 80. При новородени бебета е наблюдаван животозастрашаващ синдром на чернодробна, холестазна и бъбречна недостатъчност нарушения на дишането, тромбоцитопения и асцит, свързани с инжектирането на продукт на витамин Е, съдържащ полисорбат 80.

Ефекти на други лекарства върху фармакокинетиката на етопозид

Високи дози циклоспорин, водещи до плазмени концентрации над > 2000 ng/ml, приложени заедно с перорален етопозид, са довели до 80% увеличение на експозицията на етопозид (AUC) и до понижаване на общия му телесен клирънс с 38%, в сравнение със самостоятелното приложение на етопозид.

Съпътстващото лечение с цисплатин се свързва с намаляване на общия телесен клирънс на етопозид.

Съпътстващото лечение с фенитоин или фенобарбитал се свързва с повишен клирънс на етопозид и понижена ефикасност, и терапията с други антиепилептични лекарства, които са ензимни индуктори може да бъде свързана с повишен клирънс на етопозид и намалена ефикасност.

Invitro свързването с плазмените протеини е 97%. Фенилбутазон, натриев салицилат и ацетилсалициловата киселина могат да изместят етопозид от местата за свързване с плазмените протеини.

Ефект на етопозид върху фармакокинетиката на други лекарства

Едновременното приложение на антиепилептични лекарства и етепозид може да доведе до намален контрол на пристъпите поради фармакокинетичните взаимодействия между лекарствата.

Едновременното приложение на варфарин и етопозид може да доведе до повишени стойности на международното нормализирано съотношение (INR). Препоръчва се внимателно мониториране на INR.

Фармакодинамични взаимодействия

Има повишен риск от системно заболяване с летален изход след приложение на ваксина срещу жълта треска. Живите ваксини са противопоказани при имуносупресирани пациенти (вж. точка 4.3).

Предшестващо или едновременно приложение на други лекарства с подобно миелосупресивно действие като етопозид може да се очаква да има адитивни или синергични ефекти (вж. точка 4.4).

Кръстосаната резистентност между антрациклини и етопозид е съобщена в предклинични експерименти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за контрацепция за избягване на бременност по време на лечението с етопозид. Установено е че етопозид е тератогенен при мишки и плъхове (вж. точка 5.3). Като се има предвид мутагенния потенциал на етопозид, необходим е ефективен метод за контрацепция както при мъже, така и при жени по време на лечението и до 6 месеца след края на лечението (вж. точка 4.4). Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след края на лечението.

Няма данни или има ограничени данни за употребата на етопозид при бременни жени. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). По принцип етопозид може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Етопозид Акорд не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с етопозид. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване. Те трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време и до 6 месеца след лечението. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентката забременее по време на приема на това лекарство, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.

Етопозид се екскретира в кърмата.

Има потенциал за сериозни нежелани реакции при кърмачета от етопозид. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да бъде прекратена терапията с етопозид, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената (вж. точка 4.3).

Бензиловият алкохол вероятно се екскретира в кърмата и може да се абсорбира перорално от кърмачето.

Тъй като етопозид може да намали мъжкия фертилитет, за целите на последващо бащинство трябва да се обмисли възможността за съхраняване на сперма.

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Етопозид може да предизвика нежелани реакции, които повлияват способността за шофиране или работа с машини, като отпадналост, сомнолентност, гадене, повръщане, кортикална слепота, реакции на свръхчувствителност с хипотония. Пациентите с такива нежелани реакции трябва да бъдат посъветвани да избягват шофиране или работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Дозолимитиращата миелосупресия е най-значимата проява на токсичност, свързана с лечението с етопозид. В клиничните проучвания, при които етопозид е прилаган като самостоятелно средства при обща доза ≥450 mg/m², най-честите нежелани реакции от всякаква тежест са левкопения (91%), неутропения (88%), анемия (72%) тромбоцитопения (23%), астения (39%), гадене и/или повръщане (37%), алопеция (33%) и втрисане и/или повишена температура (24%).

Таблично обобщение на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции са съобщени от клиничните проучвания с етопозид и от постмаркетинговия опит. Тези нежелани реакции са представени по системо-органен клас и честота, която се определя в следните категории: много чести (> 1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), с неизвестна честота наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Докладвана е миелосупресия с летален изход

**Анафилактичните реакции могат да бъдат фатални

***Припадъкът понякога се свързва с алергични реакции.

**** Усложнения от постмаркетинговия период, съобщават за екстравазация, включваща локална токсичност на меките тъкани, подуване, болка, целулит и некроза, включително кожна некроза.

Описание на избрани нежелани реакции

В параграфите по-долу, честотите на нежеланите събития, представени като среден процент, са определени от проучвания, при които етопозид е използван като самостоятелно средство.

Хематологична токсичност

След приложение на етопозид е съобщена миелосупресия (вж. точка 4,4) с фатален изход. Миелосупресията най-често ограничава дозата. Обикновено костният мозък се възстановява напълно за 20 дни, кумулативна токсичност не е съобщавана.

Надир на гранулоцитите и тромбоцитите обикновено се наблюдава около 10-14 дни след приложението на етопозид в зависимост от начина на приложение и схемата на лечение. При интравенозно приложение надир обикновено се наблюдава по-рано в сравнение с пероралното приложение.

Левкопения и тежка левкопения (по-малко от 1000 клетки/mm³) са наблюдавани съответно при 91% и 17% за етопозид. Тромбоцитопения и тежка тромбоцитопения (по-малко от 50 000 тромбоцити/mm³) са наблюдавани съответно при 23% и 9% за етопозид. Съобщения за треска и инфекция също са били много чести при пациенти с неутропения, лекувани с етопозид. Съобщава се за кървене.

Стомашно-чревна токсичност

Гаденето и повръщането са основните прояви на стомашно-чревна токсичност на етопозид. Гаденето и повръщането обикновено могат да бъдат контролирани с антиеметична терапия.

Алопеция

Обратима алопеция, понякога прогресираща до пълна, се наблюдава при до 66% от пациентите, лекувани с етопозид.

Хипотония

При пациенти, лекувани с етопозид, след бързо интравенозно приложение се съобщава за преходна хипотония, която не е свързана със сърдечна токсичност или електрокардиографски промени. Хипотонията обикновено се повлиява от прекратяване на инфузията на етопозид и/или прилагане на подходяща поддържаща терапия. При повторно започване на инфузията прилагането трябва да се извършва с по-бавно. Не е наблюдавана късна хипотония.

Хипертония

В клинични проучвания, включващи инжекционен разтвор на етопозид, са съобщени епизоди на хипертония. Ако при пациенти, получаващи етопозид се наблюдава клинично значима хипертония, е необходимо да се започне поддържащо лечение.

Свръхчувствителност

Съобщава се възникване на анафилакгични реакции по време на или непосредствено след интравенозно приложение на етопозид. Ролята, която концентрацията или скоростта на инфузия имат за развитието на анафилактичниреакции, е неопределена. Кръвното налягане обикновено се нормализира в рамките на няколко часа след прекратяване на инфузията. Анафилактични реакции могат да настъпят с началната доза на етопозидов фосфат.

Анафилактични реакции (вж. точка 4.4), проявяващи се с втрисане, тахикардия, бронхоспазъм, диспнея, диафореза, пирексия, пруритус, хипертония или хипотония, синкоп, гадене и повръщане, са съобщени при 3% (7 от 245 пациенти, лекувани с етопозид в 7 клинични проучвания) от пациентите, лекувани с етопозид. Зачервяване на лицето е съобщено при 2% от пациентите и кожни обриви при 3% от пациентите. Тези реакции обикновено се повлияват незабавно при спирането на инфузията и прилагането на пресорни агенти, кортикостероиди, антихистамини или увеличаващи агенти, според случая.

Остри фатални реакции, свързани с бронхоспазъм, също са съобщени при етопозидов фосфат. Има и съобщения за апнея със спонтанно възобновяване на дишането след спиране на инфузията.

Метаболитни усложнения

След употреба на етопозид в комбинация с други химиотерапевтични лекарства, се съобщава за поява на тумор лизис синдром (понякога фатален).

Педиатрична популация

Профилът на безопасност при педиатрични пациенти и възрастни се очаква да бъде сходен.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул. „Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+359 2 8903417

уебсайт: www.bda.bg

Общи дози от 2,4 g/m² до 3,5 g/m², приложени интравенозно за три дни, са довели до тежък мукозит и миелотоксичност. Метаболитна ацидоза и случаи на тежка чернодробна токсичност са съобщени при пациенти, получаващи по-високи от препоръчителните интравенозни дози етопозид. Няма специфичен антидот. Поради това лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо и пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани. Етопозид и неговите метаболити не се диализират.