Lysodren 500 mg - Tablet

Симптоматично лечение на напреднал (неоперабилен, метастатичен или рецидивирал) адренокортикален карцином (АКК).

Ефектът на Lysodren върху нефункциониращ адренокортикален карцином не е установен.

Лечението трябва да бъде започнато и проследено от специалист с подходящ опит. Дозировка

При възрастни лечението трябва да започне с 2-3 g митотан на ден, след което дозата постепенно да се увеличи (например, през интервали от 2 седмици) докато плазмените нива на митотан достигнат терапевтичния прозорец 14 – 20 mg/l.

Ако се налага спешен контрол на Cushing симптомите при пациенти с тежка симптоматика, може да са необходими по-високи начални дози между 4-6 g на ден и по-бързо увеличаване на дневната доза (например, всяка седмица). Начална доза, по-висока от 6 g дневно обикновено не се препоръчва.

Адаптиране на дозата, проследяване и прекъсване на лечението

Адаптирането на дозата се прави с цел да се достигне терапевтичен прозорец (плазмени нива митотан 14- 20 mg/l), което гарантира оптимално използване на Lysodren при приемливо ниво на безопасност. Има данни, според които се предполага, че плазмени нива на митотан над 14 mg/l могат да доведат до по-голяма ефикасност (вж. точка 5.1). Плазмени нива на митотан по-високи от 20 mg/l може да са свързани с тежки нежелани реакции, включително неврологична токсичност, и няма допълнителна полза от тях по отношение на ефикасността, поради което този праг не трябва да бъде надвишаван. Ето защо, плазмените нива на митотан трябва да се проследяват, за да се коригира дозата на Lysodren и да се избегне достигането на токсични нива. За допълнителна информация относно изследването на проби, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с неговите локални представители (вж. точка 7).

Дозата трябва да се адаптира индивидуално въз основа на проследяването на плазмените нива

на митотан и клиничната поносимост, докато плазмените нива на митотан достигнат терапевтичен прозорец 14 – 20 mg/l. Таргетната плазмена концентрация обикновено се достига за период от 3 до 5 месеца.

Плазмените нива на митотан трябва да се оценяват след всяка промяна в дозировката и през повтарящи се интервали от време (например, на всеки две седмици) до достигане на оптималната поддържаща доза. Мониторирането трябва да е по-често (например, всяка седмица), когато е използвана висока начална доза. Трябва да се вземе предвид факта, че приспособяването на дозата не води до незабавни промени в плазмените нива на митотан (вж. точка 4.4). Освен това, плазмените нива на митотан трябва да се измерват редовно (например, ежемесечно) след достигане на поддържащата доза, поради натрупването му в тъканите.

Редовното проследяване (например, на всеки два месеца) на плазмените нива на митотан е необходимо и след прекъсване на лечението. Лечението може да бъде продължено, когато плазмените нива на митотан са в диапазона от 14 до 20 mg/l. Поради дългия полуживот на митотан, в продължение на седмици след спиране на лечението могат да се наблюдават значителни серумни концентрации.

При поява на тежки нежелани реакции, като невротоксичност, може да се наложи временно прекъсване на лечението с митотан. В случай на слаба токсичност, дозата трябва да се редуцира до достигане на максимална поносима доза.

Лечението с Lysodren трябва да продължи, докато се наблюдават клинични ползи. Ако не се наблюдават клинични ползи след 3 месеца при оптимална доза, лечението трябва да се прекрати завинаги.

Специални популации

Педиатрични пациенти

Опитът при деца е ограничен.

Дозата на митотан за деца не е добре установена, но изглежда еквивалентна на тази при възрастни, след коригиране според телесната повърхност.

При деца и юноши лечението трябва да започне с 1,5 до 3,5 g/m² дневно с цел да се достигне до 4 g/m² дневно. Както при възрастните, плазмените нива на митотан трябва да се проследяват, като се внимава особено много, когато достигнат 10 mg/l, тъй като е възможно да се наблюдава бързо покачване. Дозата може да се редуцира след 2 или 3 месеца в зависимост от плазмените нива на митотан или в случай на сериозна токсичност.

Чернодробно увреждане

Няма опит с употребата на митотан при пациенти с чернодробно увреждане, така че няма достатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозата в тази група. Тъй като митотан се метаболизира главно в черния дроб, очаква се плазмените нива на митотан да се увеличат, ако чернодробната функция е нарушена. Употребата на митотан при пациенти с тежко чернодробно увреждане не се препоръчва. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане е необходимо повишено внимание и проследяване на чернодробната функция.

Проследяване на плазмените нива на митотан се препоръчва особено при тези пациенти (виж точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Няма опит в употребата на митотан при пациенти с бъбречно увреждане, така че данните не са достатъчни, за да се дадат препоръки за дозата в тази група. Употребата на митотан при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва, а в случаите на леко до умерено бъбречно увреждане е необходимо повишено внимание. Проследяване на плазмените нива на митотан се препоръчва особено при тези пациенти (виж точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Няма опит в употребата на митотан при пациенти в старческа възраст, така че не съществуват достатъчно данни, за да се даде препоръка за дозата в тази група. Необходимо е повишено внимание и конкретно се препоръчва често проследяване на плазмените нива на митотан при тези пациенти.

Начин на приложение

Общата дневна доза може да бъде разделена на два или три приема според удобството за пациента. Таблетките трябва да се приемат с чаша вода по време на хранене с богати на мазнини храни (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да са предупредени да не използват таблетки с признаци на влошаване на качеството, а тези, които се грижат за тях – да слагат ръкавици за еднократна употреба, когато боравят с таблетките.

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Кърмене (виж точка 4.6)

Едновременна употреба със спиронолактон (виж точка 4.5)

Преди започване на лечението: Големите метастатични маси трябва да бъдат хирургично отстранени, доколкото е възможно, преди да започне лечението с митотан, за да се сведе до минимум риска от инфаркт и кръвоизлив в тумора, поради бързия цитотоксичен ефект на митотан.

Риск от надбъбречна недостатъчност: Всички пациенти с нефункциониращ тумор и 75% от пациентите с функциониращ тумор показват признаци на надбъбречна недостатъчност. Ето защо, при тези пациенти може да се наложи заместителна терапия със стероиди. Тъй като митотан увеличава плазмените нива на стероид-свързващите протеини, за оптимално дозиране при заместителната терапия със стероиди е необходимо определяне на свободния кортизол и кортикотропин (ACTH) (вж. точка 4.8). Глюкокортикоидната недостатъчност е по-честа, но може да има също и свързана минералокортикоидна недостатъчност и може да се наложи заместителната терапия със стероиди да бъде съответно адаптирана.

Шок, тежка травма или инфекция: Лечението с митотан трябва временно да се прекъсне веднага след шок, тежка травма или инфекция, тъй като неговото основно действие е потискане на надбъбречната функция. В такива случаи трябва да бъдат въведени екзогенни стероиди, тъй като потиснатата надбъбречна жлеза може да не започне веднага да отделя стероиди. Поради увеличения риск от остра адренокортикална недостатъчност пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат веднага със своя лекуващ лекар при поява на нараняване, инфекция и някакво друго съпътстващо заболяване.

Проследяване на плазмените нива: Плазмените нива на митотан трябва да се проследяват, за да се коригира дозата на митотан, особено ако се счита, че са необходими високи начални дози.

Възможно е да се наложи коригиране на дозата, за да се достигнат желаните терапевтични нива 14 - 20 mg/l и да се избегнат специфичните нежелани реакции (виж точка 4.2). За допълнителна информация относно изследването на проби, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с неговите локални представители (вж. точка 7).

Чернодробно или бъбречно увреждане: Няма достатъчно данни в подкрепа на употребата на митотан при пациенти с тежко чернодробно или бъбречно увреждане. При пациенти с леко или умерено чернодробно, или бъбречно увреждане е необходимо повишено внимание и проследяването на плазмените нива на митотан е особено препоръчително (вж. точка 4.2).

При пациенти, лекувани с митотан, е наблюдавана чернодробна токсичност. Наблюдавани са

случаи на чернодробно увреждане (от хепатоцелуларен, холестатичен и смесен тип) и автоимунен хепатит. Периодично трябва да се следят функционалните чернодробни показатели (аланин трансаминазата [ALT], аспартат трансаминазата [AST], нивата на билирубина и алкалната фосфатаза [ALP]), особено през първите месеци от лечението или при необходимост от повишаване на дозата. Ако AST и/или ALT се повишат > 5 ULN, или ALP или нивата на билирубин > 2 ULN, съществува риск от чернодробно увреждане/недостатъчност. В този случай, лечението с Lysodren трябва да се прекъсне. Лечението може да бъде възобновено по преценка на лекаря в зависимост от тежестта на събитието, както и от клиничното състояние на пациента.

Нарушения на метаболизма и храненето: Независимо от дозата Lysodren триглицеридите трябва да се проследяват редовно, особено при пациенти с дислипидемия или с риск от дислипидемия (като метаболитен синдром, злоупотреба с алкохол, диета с високо съдържание на мазнини и др.). Може да се обмисли понижаваща триглицеридите терапия и спиране на Lysodren в случай на тежка хипертриглицеридемия, тъй като тя е потенциална причина за остър панкреатит.

Натрупване на митотан в тъканите: Мастната тъкан може да служи като резервоар за митотан, което да доведе до удължен полуживот и потенциално натрупване на митотан. Следователно, въпреки постоянната доза, нивата на митотан може да се повишат. Ето защо, и след прекъсване на лечението, трябва да се проследяват плазмените нива на митотан (например, на всеки два месеца), тъй като е възможно да настъпи удължено освобождаване. Силно се препоръчва повишено внимание и строго проследяване на плазмените нива на митотан при лечение на пациенти с наднормено тегло и пациенти, които наскоро са намалили теглото си.

Нарушения на централната нервна система: Продължителното непрекъснато прилагане на високи дози митотан може да доведе до обратимо мозъчно увреждане и нарушаване на мозъчната функция. Редовно трябва да се правят поведенчески и неврологични оценки, особено когато плазмените нива на митотан надвишават 20 mg/l (вж. точка 4.8).

Нарушения на кръвта и лимфната система: Лечението с митотан може да засегне всички кръвни клетки. Често е съобщавано за левкопения (включително неутропения), анемия и тромбоцитапения при лечение с митотан (вж. точка 4.8). По време на лечение с митотан трябва да се проследява броят на червените кръвни клетки, белите кръвни клетки и тромбоцитите.

Време на кървене: Удължено време на кървене е докладвано при пациенти, лекувани с митотан. При някои пациенти времето на кървене in vitro може да е нормално, но с патологична агрегация на тромбоцитите, предизвикана от аденозин дифосфат (АДФ). Това трябва да се вземе предвид, когато се обмисля хирургична намеса (вж. точка 4.8).

Варфарин и антикоагуланти от кумаринов тип: При прилагане на митотан при пациенти на лечение с антикоагуланти от кумаринов тип, пациентите трябва внимателно да бъдат проследявани за промяна в изискванията за дозата на антикоагулантите (вж. точка 4.5).

Вещества, метаболизирани чрез цитохром P450 и особено чрез цитохром 3А4: Митотан е индуктор на чернодробните ензими и трябва да се използва внимателно при едновременна употреба с лекарствени продукти, които се повлияват от чернодробния метаболизъм (вж. точка 4.5).

Пременопаузални жени: В тази популация са наблюдавани с повишена честота незлокачествени макрокисти на яйчника, често двустранни и множествени. Макрокистите на яйчника могат да бъдат симптоматични (например болка или дискомфорт в областта на таза, вагинално кървене или менструални нарушения) или асимптоматични. Съобщавани са изолирани случаи на усложнени кисти (торзия на аднексите и хеморагична руптура на киста). Наблюдавано е подобрение след прекратяване на приема на митотан. Жените трябва да бъдат съветвани да потърсят медицинска помощ, ако имат гинекологични симптоми, като кървене

и/или болка в таза. Препоръчва се периодично ултразвуково проследяване на яйчниците при пременопаузални жени, лекувани с митотан.

Педиатрични пациенти: При деца и юноши може да се наблюдава изоставане в нервнопсихичното развитие по време на лечение с митотан. В такива случаи трябва да се изследва тироидната функция, за да се идентифицира евентуално увреждане на щитовидната жлеза, свързано с лечението с митотан.

Спиронолактон: Митотан не трябва да се дава в комбинация със спиронолактон, тъй като това активно вещество може да блокира действието на митотан (вж. точка 4.3).

Варфарин и антикоагуланти от кумаринов тип: Има данни, че митотан ускорява метаболизма на варфарин чрез индукцията на чернодробните микрозомни ензими, което води до необходимост от увеличаване на дозата на варфарин. Следователно, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за промяна в необходимата доза антикоагулант, когато митотан се прилага на пациенти, които са на лечение с антикоагуланти от кумаринов тип.

Вещества, метаболизирани чрез цитохром P450: Доказано е, че митотан притежава индуциращ ефект върху цитохром Р450 ензимите. Следователно, плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират чрез цитохром Р450, могат да бъдат модифицирани. При липсата на информация относно специфичните Р450 изоензими, които са ангажирани, трябва да се внимава, когато се предписват едновременно активни вещества, метаболизирани по този път, като (наред с други) антиконвулсанти, рифабутин, рифампицин, гризеофулвин и жълт кантарион (Hypericum perforatum). Конкретно за митотан е установено, че има индуциращ ефект върху цитохром 3А4. Поради това е възможно да се променят плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират чрез цитохром 3А4. Необходимо е да се действа с повишено внимание при предписване на съпътстващи активни вещества, които се метаболизират чрез този път, като някои от примерите за това са сунитиниб, етопозид и мидазолам, и дозата трябва да бъде съответно адаптирана, когато се приемат едновременно с митотан. Индуцирането на ензимите е вероятно да продължи и след прекратяване на лечението с митотан.

Лекарствени продукти, действащи върху централната нервна система: Митотан може да причини нежелани реакции от страна на централната нервна система при високи концентрации (вж. точка 4.8). Въпреки че няма специфична информация за фармакодинамичните взаимодействия в централната нервна система, това трябва да се има предвид, когато се предписват едновременно лекарствени продукти с депресивно действие върху централната нервна система.

Богати на мазнини храни: Данните, получени при митотан с различен състав сочат, че приемането му с богати на мазнини храни засилва абсорбцията на митотан.

Хормон-свързващ протеин: Доказано е, че митотан увеличава плазмените нива на хормон-свързващите протеини (напр., глобулина, свързващ половите хормони (SHBG) и кортикостероид-свързващия глобулин (CBG)). Това трябва да се има предвид, когато се тълкуват резултатите от количествено определяне на хормони и може да доведе до гинекомастия.

Бременност

Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност показват аномалии в надбъбречните жлези на фетуса след експозиция на митотан. Митотан е открит в кръв от пъпната връв на фетус. Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса. Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с митотан. Проучванията

при животни с подобни вещества показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Lysodren не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и след спиране на лечението, докато се отчитат плазмени нива на митотан, което може да продължи няколко месеца. Трябва да се има предвид удълженото елиминиране на митотан от организма след спирането на Lysodren (вж. точка 5.2).

Кърмене

Поради липофилната си природа е вероятно митотан да се екскретира в майчиното мляко. Поради вероятността за сериозни нежелани реакции при кърменото дете, кърменето е противопоказано по време на и след спиране на лечението с митотан (вж. точка 4.3), докато се отчитат плазмени нива на митотан.

Lysodren повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Амбулаторните пациенти трябва да бъдат предупредени, че не трябва да шофират или да работят с машини.

Данните за безопасност се основават на литературата (главно ретроспективни проучвания). Повече от 80 % от пациентите, лекувани с митотан, са проявили поне един вид нежелана лекарствена реакция. Нежеланите реакции, изброени по-долу, са групирани по честотата и системо-органни класове. Групите в зависимост от честотата са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Честота на нежеланите лекарствени реакции

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Стомашно-чревните нарушения са най-често докладваните (от 10 до 100 % от пациентите) и са обратими, когато дозата се намали. Някои от тези ефекти (анорексия) може да са признак на започващо нарушение в централната нервна система.

Нежелани реакции от страна на нервната система се появяват при приблизително 40 % от пациентите. В литературата се съобщават и други нежелани реакции от страна на централната нервна система, като нарушения на паметта, агресивност, централен вестибуларен синдром, дизартрия или синдром на Паркинсон. Сериозните нежелани реакции изглежда са свързани с кумулативната експозиция на митотан и най-вероятно се появяват при плазмени нива на митотан 20 mg/l или по-високи. При високи дози и след продължителна употреба може да настъпи влошаване на мозъчната функция. Нежеланите ефекти от страна на нервната система изглежда са обратими след преустановяване на лечението с митотан и намаляване на плазмените нива (вж. точка 4.4).

Кожните обриви, които се съобщават при 5 до 25 % от пациентите, изглежда нямат връзка с дозата.

За левкопения се съобщава при 8 до 12 % от пациентите. Удълженото време на кървене изглежда се среща често 90 %), въпреки че точният механизъм на този ефект е неизвестен и връзката му с митотан или с подлежащото заболяване е несигурна, той трябва да се има предвид, когато се обмисля хирургична интервенция.

Активността на чернодробните ензими (гама-GT, аминотрансфераза, алкална фосфатаза) е често увеличена. Нивата на чернодробните ензими се нормализират, когато дозата митотан се намали или лечението се прекъсне временно или се прекрати. Въпреки това се съобщава за автоимунен хепатит при 7 % от пациентите, без друга информация за механизма. Наблюдавани са много редки сериозни случаи на чернодробно увреждане (остра чернодробна недостатъчност и чернодробна енцефалопатия).

Хипогонадизъм: описан е хипогонадизъм при мъжете (със симптоми като гинекомастия, намалено либидо, еректилна дисфункция, нарушения на фертилитета).

Пременопаузуални жени

Описвани са незлокачествени макрокисти на яйчника (със симптоми като болка в таза, вагинално кървене, менструални нарушения или асимптоматични).

.Педиатрични пациенти

По време на лечението с митотан може да се наблюдава нервнопсихично изоставане. При такива случаи трябва да се проучи тироидната функция, за да се идентифицира възможна тироидна недостатъчност, свързана с лечението с митотан. Хипотироидизъм и забавяне на растежа също могат да се наблюдават. Наблюдаван е един случай на енцефалопатия при педиатричен пациент на петия месец след започване на лечението; прието е, че този случай е свързан с повишено плазмено ниво на митотана от 34,5 mg/l. След шест месеца плазмените нива на митотана са били под доловимите стойности и пациентът е бил клинично оздравял. Наблюдавани са естрогеноподобни ефекти (като гинекомастия при пациенти от мъжки пол и развитие на гърдите и/или вагинално кървене при пациенти от женски пол).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозирането на митотан може да доведе до увреждане на централната нервна система, особено ако плазмените нива на митотан са над 20 mg/l. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с Lysodren. Не са установени антидоти с доказан ефект при предозиране с митотан. Пациентът трябва внимателно да се наблюдава, като се вземе предвид, че увреждането е обратимо, но поради дългия полуживот и липофилната природа на митотан може да са необходими седмици за връщане към нормално състояние. Други ефекти трябва да се лекуват симптоматично. Поради липофилна си природа е малко вероятно митотан да може да се отделя при диализа.

Препоръчително е по-често проследяване на плазмените нива на митотан (на всеки две седмици) при пациенти с риск от предозиране (например, в случаите на бъбречно или чернодробно увреждане, пациенти със затлъстяване или пациенти, които наскоро са загубили тегло).