Dalmevin 50 mg tablets

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4), АТС код: А10ВН02.

Вилдаглиптин, като представител на класа лекарствени продукти, стимулиращи лангерхансовите клетки в панкреаса, е мощен и селективен DPP-4 инхибитор.

Механизъм на действие

След приложение на вилдаглиптин се наблюдава бързо и пълно инхибиране на DPP-4 активността, което има за резултат повишаване на ендогенните нива на инкретиновите хормони GLP-1 (glucagon-like peptide 1) и GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), както на гладно, така и след хранене.

Фармакодинамични ефекти

Посредством повишаване на ендогенните нива на тези инкретинови хормони, вилдаглиптин повишава чувствителността на бета клетката към кръвната захар, което води до подобряване на зависимата от кръвната захар инсулинова секреция. Лечението с вилдаглиптин 50-100 mg дневно при пациенти с диабет тип 2 значимо подобрява маркерите за функция на бета клетките, включително НОМА-р (Homeostasis Model Assessment - р), отношението проинсулин към инсулин и измерванията на отговора на бета клетките при кръвнозахарен профил с чести проби. При лица без диабет (нормогликемични), вилдаглиптин не стимулира инсулиновата секреция и не намалява стойностите на кръвната захар.

Чрез повишаване на едногенните нива на GLP-1 вилдаглиптин също повишава чувствителността на алфа клетките към кръвната захар, което води до по-адекватна секреция на глюкагон спрямо нивото на кръвната захар.

Подчертаното увеличение на съотношението инсулин/ глюкагон в хода на хипергликемия, поради завишеното ниво на инкретинови хормони, води до намаляване на синтеза на глюкоза от черния дроб, както на гладно, така и след хранене, което води до намаляване на гликемията.

Известният ефект на повишените нива на GLP-1, които забавят стомашното изпразване, не се наблюдава при лечение с вилдаглиптин.

Клинична ефикасност и безопасност

Над 15 000 пациенти със захарен диабет тип 2 участват в двойнослепи плацебо- или активно контролирани клинични изпитвания с продължителност на лечението над 2 години. При тези проучвания вилдаглиптин се прилага на повече от 9 000 пациенти в дневни дози от 50 mg веднъж дневно, 50 mg два пъти дневно или 100 mg веднъж дневно. Над 5 000 мъже и над 4 000 жени приемат вилдаглиптин 50 mg веднъж дневно или 100 mg дневно. Над 1 900 пациенти, приемащи вилдаглиптин 50 mg веднъж дневно или 100 mg дневно са ≥65 години. При тези изпитвания вилдаглиптин е прилаган като монотерапия при пациенти със захарен диабет тип 2, които никога не са приемали лекарствено лечение за диабет, или в комбинация при пациенти, чиито контрол не е задоволителен при лечение с други антидиабетни лекарствени продукти.

Като цяло, вилдаглиптин подобрява гликемичния контрол, когато се прилага като монотерапия или когато се прилага в комбинация с метформин, сулфонилуреен продукт и тиазолидиндион което се оценява по клинично значимото понижение на стойностите на HbA1c в края на изпитването спрямо изходните стойности (вижте Таблица 8).

В хода на клиничните изпитвания степента на понижение на HbAlc с вилдаглиптин е била по- голяма при пациенти с по-висока изходна стойност на HbAlc.

При 52-седмично двойносляпо контролирано изпитване, където вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) намалява изходния HbAlc с -1% в сравнение с -1,6% за метформин (титриран до 2 g дневно), не се достига статистическия показател за не по-малка ефикасност. Пациентите, лекувани с вилдаглиптин, съобщават за значимо по-ниска честота на стомашно-чревни нежелани лекарствени реакции спрямо тези, лекувани с метформин.

При 24-седмично двойносляпо контролирано изпитване вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) е сравнен с розиглитазон (8 mg ведъж дневно). Средното намаление е -1,20% за вилдаглиптин и -1,48% за розиглитазон при пациенти с изходен HbAlc от 8,7%. Пациентите, които получават розиглитазон, повишават телесното си тегло средно с (+1,6 kg), докато тези, които получават вилдаглиптин, не повишават телесното си тегло (-0,3 kg). Честотата на периферни отоци е по- ниска в групата на вилдаглиптин в сравнение с групата на розиглитазон (2,1% срещу 4,1%).

При клинично изпитване с продължителност 2 години вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) е сравнен с гликлазид (до 320 mg дневно). На втората година средното понижение на нивата на HbAlc е -0,5% за вилдаглиптин и -0,6% за гликлазид от средни изходни стойности на HbAlc 8,6%. Вилдаглиптин не показва статистически значима не по-малка ефективност спрямо гликлазид. Вилдаглиптин се свързва с по-малко случаи на хипогликемия (0,7%) отколкото гликлазид (1,7%).

При 24-седмично изпитване вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) е сравнен с пиоглитазон (30 mg веднъж дневно) при пациенти, при които не е постигнат задоволителен гликемичен контрол с метформин (средна дневна доза: 2020 mg). Средното понижение на нивата на HbA1c при среден изходен HbAlc от 8,4% е -0,9% при добавяне на вилдаглиптин към метформин и -1,0% при добавяне на пиоглитазон към метформин. Следното повишение на телесното тегло, наблюдавано при пациентите, приемащи пиоглитазон в допълнение към метформин е +1,9 kg, спрямо +0,3 kg при пациентите, приемащи вилдаглиптин в допълнение към метформин.

В клинично изпитване с продължителност 2 години вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) е сравнен с глимепирид (до 6 mg дневно - средна доза през 2те години: 4,6 mg) при пациенти, лекувани с метформин (средна дневна доза: 1894 mg). След 1 година средното понижение на нивата на HbAlc е -0,4% при добавяне на вилдаглиптин към метформин и -0,5% при добавяне на глимепирид към метформин, при среден изходен НbА1с от 7,3%. Промяната в телесното тегло при вилдаглиптин е -0,2 kg спрямо +1,6 kg при глимепирид. Честотата на случаите на хипогликемия е съществено по-ниска в групата на вилдаглиптин (1,7%) в сравнение с групата на глимепирид (16,2%). В крайната точка на проучването (след 2 години) стойностите на промяна на HbAlc спрямо изходното ниво са еднакви с изходните стойности в двете терапевтични групи, а различията по отношение на промяната в телесното тегло и случаите на хипогликемия се запазват.

При 52-седмично изпитване вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) е сравнен с гликлазид (средна дневна доза: 229.5 mg) при пациенти, непостигнали контрол с метформин (изходна доза на метформин 1928 mg дневно). След 1 година средното понижение на HbAlc е -0,81% при добавяне на вилдаглиптин към метформин (среден изходен HbAlc 8,4%) и -0,85% при добавяне на гликлазид към метформин (при среден изходен HbAlc 8,5%); показана е статистически значима не по-малка ефикасност (95% CI-0,11 -0,20). Промяната в телесното тегжйт+угр^щщ вилдаглиптин спрямо +1,4 kg при гликлазид.

При 24-седмично изпитване е оценена ефикасността на фиксираната дозова комбинация от

вилдаглиптин и метформин (постепенно титрирана до доза от 50mg/500 mg два пъти дневно или 50 mg/1000 mg два пъти дневно), приложена като първоначална терапия при пациенти, неприемали преди това други лекарства. Комбинацията вилдаглиптин/ метформин 50 mg/1000 mg, приложена два пъти дневно, понижава HbAlc с -1,82%, вилдаглиптин/ метформин 50 mg/500 mg, приложена два пъти дневно, с -1,61%, метформин 1000 mg, приложен два пъти дневно, с - 1,36%, а вилдаглиптин 50 mg, приложен два пъти дневно, с -1,09% при изходен HbAlc 8,6%. Понижението на HbAlc, наблюдавано при пациенти с изходен HbAlc >10,0% е по-голямо.

Проведено е 24-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване, за да се оцени терапевтичният ефект на вилдаглиптин 50 mg веднъж дневно спрямо плацебо при 515 пациенти с диабет тип 2 и умерено бъбречно увреждане (N=294) или тежко бъбречно увреждане (N=221). Съответно 68,8% и 80,5% от пациентите с умерено и тежко бъбречно увреждане са лекувани с инсулин на изходно ниво (средна дневна доза съответно 56 единици и 51,6 единици). При пациентите с умерено бъбречно увреждане вилдаглиптин значимо понижава HbAlc спрямо плацебо (разлика от -0,53%) от средна стойност на изходно ниво 7,9%. При пациентите с тежко бъбречно увреждане вилдаглиптин значимо понижава HbAlc спрямо плацебо (разлика -0,56%) от средна стойност на изходно ниво 7,7%.

Проведено е 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване при 318 пациенти, за да се оцени ефикасността и безопасността на вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) в комбинация с метформин (>1500 mg дневно) и глимепирид (>4 mg дневно). Вилдаглиптин в комбинация с метформин и глимепирид значимо понижава HbAlc спрямо плацебо. Коригираната спрямо плацебо разлика в понижението на HbAlc спрямо изходно ниво от 8,8% е-0,76%.

Проведено е 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване при 449 пациенти, за да се оцени ефикасността и безопасността на вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) в комбинация със стабилна доза базален или смесен инсулин (средна дневна доза от 41 единици), със съпътстващ прием на метформин (N=276) или без съпътстващ прием на метформин (N=173). Вилдаглиптин в комбинация с инсулин значимо понижава HbA1c спрямо плацебо. В общата популация коригираното спрямо плацебо понижение от средна изходна стойност на HbA1c 8,8% е 0,72%. В подгрупите, лекувани с инсулин с или без съпътстващ прием на метформин, коригираното спрямо плацебо средно понижение на HbA1c е съответно -0,63% и -0,84%. Честотата на хипогликемия в общата популация е 8,4% и 7,2%, съответно в групите на вилдаглиптин и плацебо. При пациентите, приемащи вилдаглиптин, не се наблюдава повишение на теглото (+0,2 kg), докато при приемащите плацебо се наблюдава понижение на теглото (-0,7 kg).

При друго 24-седмично проучване при пациенти с по-напреднал захарен диабет тип 2, при които не е постигнат адекватен контрол с лечението с инсулин (кратко и дългодействащ, средна доза на инсулин от 80 IU дневно), средното понижение на HbAlc при добавяне на вилдаглиптин (50 mg два пъти дневно) към инсулин е статистически значимо по-голямо отколкото при комбинацията плацебо плюс инсулин (0,5% спрямо 0,2%). Честотата на хипогликемия е по- ниска в групата на вилдаглиптин спрямо плацебо групата (22,9% спрямо 29,6%).

Проведено е 52-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо изпитване при пациенти с диабет тип 2 и застойна сърдечна недостатъчност (функционален клас по NYHA I-III), за да се оцени ефекта на вилдаглиптин 50 mg два пъти дневно (N=128) спрямо плацебо N=126) върху фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF). Приложението на вилдаглиптин не е свързано с промяна във функцията на лявата камера или с влошаване на съществуваща ЗСН. Като цяло предварително определените нежелани сърдечно-съдови събития са балансирани. Наблюдават се повече сърдечно-съдови събития при пациенти със сърдечна недостатъчност клас III по NYHA, лекувани с вилдаглиптин спрямо плацебо. Въпреки това на изходно ниво съществува дисбаланс по отношение на сърдечно-съдовия риск в полза на плацебо и броят на събитията е нисък, което изключва категорични заключения. Вилдаглиптин значимо понижава HbAlc спрямо плацебо на 16-та седмица (разлика от 0,6%) при средно изходно ниво от 7,8%. В подгрупата с клас III по NYHA понижението HbAlc, сравнено с плацебо е по-ниско (0,3% разлика), но не може да се направи заключение поради малкия брой пациенти (n=44). Честотата на случаите на хипогликемия в общата популация е съответно 4,7% и 5,6% в групите на вилдаглиптин и плацебо.

Проведено е петгодишно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване (VERIFY) при пациенти със захарен диабет тип 2, за да се оцени ефектът на ранно лечение с комбинацията вилдаглиптин и метформин (N=998) спрямо стандартна първоначална монотерапия с метформин, последвана от комбинация с вилдаглиптин (група на последователно лечение) (N=1003) при новодиагностицирани пациенти със захарен диабет тип 2.

Схемата с комбинацията на вилдаглиптин 50 mg два пъти дневно плюс метформин води до статистически и клинично значимо относително намаляване на риска “време до потвърден неуспех на първоначалното лечение“ (стойност на HbAlc ≥7%), спрямо монотерапия с метформин при нелекувани до момента пациенти със захарен диабет тип 2 през 5-годишната продължителност на проучването (HR [95%СI]: 0,51 [0,45,0,58]; р<0.001). Честотата на неуспех на първоначалното лечение (стойност на HbA1c ≥7%) е 429 (43,6%) пациенти в групата на лечение с комбинацията и 614 (62,1%) пациенти в групата на последователно лечение.

Сърдечно-съдов риск

Мета анализ на независимо и предварително определените сърдечно-съдови нежелани събития от 37 фаза III и IV клинични изпитвания при монотерапия и комбинирана терапия, с продължителност над 2 години (средна експозиция 50 седмици за вилдаглиптин и 49 седмици за сравнителните продукти), показва, че лечението с вилдаглиптин не е свързано с повишаване на сърдечно-съдовия риск спрямо сравнителните продукти. Съставната крайна точка на предварително определените големи сърдечно-съдови събития (major adverse cardiovascular events - MACE), включително миокарден инфаркт, инсулт или смърт поради сърдечно-съдова причина е подобна при вилдаглиптин спрямо комбинирани активни и плацебо сравнителни продукти [Относителен риск по Mantel-Haenszel (М-Н RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. МАСЕ настъпва при 83 от 9 599 (0,86%) пациенти, лекувани с вилдаглиптин и при 85 от 7 102 (1,20%) пациенти, лекувани със сравнителен продукт. Оценката на всеки отделен компонент на МАСЕ не показва повишен риск (подобен М-Н RR). Събития с потвърдена сърдечна недостатъчност (СН), дефинирана като СН, изискваща хоспитализация, или новопоявила се СН се съобщават при 41 (0,43%) от пациентите, лекувани с вилдаглиптин и при 32 (0,45%) от пациентите, лекувани със сравнителен продукт М-Н RR 1,08 (95 CI 0,68-1,70).

Таблица 8 - Основни резултати за ефикасност на вилдаглиптин при плацебо контролирани изпитвания за монотерапия и при изпитвания за допълваща терапия (първична ГГТ популация за ефикасност)

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с вилдаглитггин във всички подгрупи на педиатричната популация със захарен диабет тип 2 (вижте точка 4,2 за информация относно употреба в педиатрията).

След перорално приложение на гладно вилдаглиптин се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се наблюдават след 1,7 часа. Храната леко забавя времето за достигане на пикови плазмени концентрации до 2,5 часа, но не повлиява общата експозиция (AUC). Приложението на вилдаглиптин с храна води до намаляване на Стах (19%). Въпреки това, степента на тази промяна не е клинично значима, така че вилдаглиптин може да бъде приеман със или без храна Абсолютната бионаличност е 85%.

Свързването на вилдаглиптин с плазмените протеини е слабо (9,3%), като вилдаглиптин се разпределя поравно между плазмата и червените кръвни клетки. Средният обем на разпределение на видаглиптин при стабилно състояние след интравенозно приложение (Vss) е 71 литра, което предполага извънсъдово разпределение.

69% от дозата вилдаглиптин се метаболизира, което е основният път на елиминиране при хора. Основният метаболит (LAY 151) е фармакологично неактивен и е продукт на хидролизата на цианогрупата на 57% от дозата вилдаглиптин, преследван от глюкоронид (BQS867) и продуктите на амидна хидролиза (4% от дозата). In vitro данни от човешки бъбречни микрозомални системи сочат, че бъбрекът може да е един от основните органи, допринасящи за хидролизата на вилдаглиптин до неговия основен неактивен метаболит LAY151. DPP-4 допринася частично за хидролизата на вилдаглиптин въз основа на in vivo изпитване, в което са използвани плъхове с дефицит на DPP-4. Вилдаглиптин не се метаболизира в значима степен от CYP 450 енизимите. Следователно, метаболитния клирънс на вилдаглиптин не се очаква да бъде повлиян от съвместно приложение с CYP 450 инхибитори и/ или индуктори. In vitro проучвания демонстрират, че вилдаглиптин не инхибира/ индуцира CYP 450 ензимите. Поради това, вилдаглиптин няма вероятност да повлияе метаболитния клирънс на съвместно прилагани лекарства, метаболизирани от CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP3A4/5.

След перорално приложение на (14С] вилдаглиптин, приблизително 85% от дозата се екскретира в урината и 15% от дозата се установява в изпражненията. Бъбречната екскреция на непроменен вилдаглиптин е 23% от дозата след перорално приложение. След интравенозно приложение при здрави субекти общия плазмен и бъбречен клирънс на вилдаглиптин е съответно 41 и 13 1/h. Следният елиминационен полуживот след интравенозно приложение е приблизително 2 часа. Елиминационният полуживот след перорално приложение е приблизително 3 часа.

Сmax на вилдаглиптин и площта под кривата на плазмените концентрации спрямо времето (AUC) се увеличава приблизително пропорционално на дозата в рамките на терапевтичния дозов интервал.

Характеристики при специфични групи пациенти

Пол

Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на вилдаглиптин при здрави мъже и жени в широк възрастов диапазон и индекс на телесната маса (ИТМ). DPP-4 инхибирането на вилдаглиптин не се повлиява от пола.

Пациенти в старческа възраст

При здрави пациенти в старческа възраст (≥ 70 години) общата експозиция на виладглиптин (100 mg веднъж дневно) се повишава с 32%, при 18% повишение на пиковите плазмени концентрации в сравнение с тези при млади здрави субекти (18-40 години). Тези промени обаче не се считат за клинично значими. DPP-4 инхибирането на вилдаглиптин не се повлиява от възрастта.

Чернодробно увреждане

Ефектът на увредената чернодробна функция върху фармакокинетиката на вилдаглиптин е проучен при пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане, въз основа на скалата Child-Pugh (вариращ от 6 за леките до 12 за тежките) в сравнение със здрави лица. Експозицията на вилдаглиптин след еднократна доза при пациенти с леко и умерено чернодробо увреждане е намалена (съответно 20% и 8%), докато експозицията на вилдаглиптин при пациенти с тежко увреждане е повишена с 22%. Максималната промяна (увеличаване или намаляване) в експозицията на вилдаглиптин е ~30%, което не се счита за клинично значимо. Няма корелация между тежестта на чернодробното заболяване и промяната в експозицията на вилдаглиптин.

Бъбречно увреждане

Проведено е отворено изпитване с многократно дозиране, за да се оцени фармакокинетиката на по-ниската терапевтична доза вилдаглиптин (50 mg веднъж дневно) при пациенти с различна степен на хронично бъбречно увреждане, дефинирано чрез креатининовия клирънс (леко: 50 до <80 ml/min, умерено: 30 до <50 ml/min и тежко: <30 ml/min) спрямо нормални здрави контроли.

AUC на вилдаглиптин се повишава средно 1,4; 1,7 и 2 пъти съотневтно при леко, умерено и тежко бъбречно увреждане спрямо нормални здрави контроли. AUC на метаболитите LAY151 и BQS867 се повишава средно с 1,5; 3 и 7 пъти съответно при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане. Ограничените данни от приложение при пациенти с терминално бъбречно заболяване (ESRD) показват, че експозицията на вилдаглиптин е сходна с тази при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Концентрациите на LAY151 са приблизително 2-3 пъти по-високи отколкото при пациента с тежко бъбречно увреждане.

Вилдаглиптин се отстранява в ограничена степен при хемодиализа (3% при 3-4 часова хемодиализа с начало 4 часа след прилагане на дозата).

Етническа група

Ограничените данни предполагат, че расата не оказва сериозно влияние върху фармакокинетиката на вилдаглиптин.