Tafinlar 50 mg - Capsule, hard

Меланом

Дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб е показан за лечение на възрастни и юноши на възраст 12 години и повече с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация (вж. точки 4.4 и 5.1).

Адювантна терапия на меланом

Дабрафениб в комбинация с траметиниб е показан като адювантна терапия при възрастни и юноши на възраст 12 години и повече с меланом Стадий III с BRAF V600 мутация, след пълна резекция.

Недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК)

Дабрафениб в комбинация с траметиниб е показан за лечение на възрастни с авансирал недребноклетъчен белодробен карцином с BRAF V600 мутация.

Диференциран тиреоиден карцином (ДТК)

Дабрафениб в комбинация с траметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен диференциран тиреоиден карцином с BRAF V600E мутация, рефрактерни към или неподходящи за лечение с радиоактивен йод (RAI), които са с прогресия по време на или след предходна системна терапия (вж. точка 4.2 относно подбор на пациентите въз основа на биомаркери).

Лечението с дабрафениб трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар специалист с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.

Подбор на пациенти

Преди да приемат дабрафениб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на BRAF V600 мутация в тумора, определен чрез използване на in vitro диагностично медицинско изделие (in vitro diagnostic, IVD) с „СЕ“ маркировка със съответното предназначение. При липса на IVD с „СЕ“ маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.

Дозировка

При възрастни препоръчителната доза дабрафениб е 150 mg (две капсули от 75 mg) два пъти дневно, независимо от телесното тегло.

При юноши (на възраст 12 до <18 години) с меланом препоръчителната доза дабрафениб е въз основа на телесното тегло (вж. също Таблица 1):

• 75 mg дабрафениб два пъти дневно при телесно тегло 26 до 37 kg

• 100 mg дабрафениб два пъти дневно при телесно тегло 38 до 50 kg

• 150 mg дабрафениб два пъти дневно при телесно тегло 51 kg или повече

Препоръчителната доза дабрафениб капсули за пациенти с телесно тегло под 26 kg не е установена.

Моля, направете справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на траметиниб за информация относно препоръчителната доза траметиниб, когато се използва в комбинация с дабрафениб.

Продължителност на лечението

Лечението трябва да продължи, докато пациентът спре да се повлиява или до развитието на неприемлива токсичност (вж. Таблица 2). При адювантна терапия на меланом пациентите трябва да бъдат лекувани в продължение на 12 месеца, освен ако не настъпи рецидив на заболяването или неприемлива токсичност.

Пропуснати дози

В случай, че се пропусне доза дабрафениб, тя не трябва бъде приемана, ако остават по-малко от

6 часа до приема на следващата доза по схема.

Ако се пропусне доза траметиниб, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб, пропуснатата доза траметиниб трябва да се приеме само ако времето до следващата доза е повече от 12 часа.

Коригиране на дозата

За ефективно коригиране на дозата при нужда, дабрафениб се предлага в капсули с различно количество на активното вещество – 50 mg и 75 mg.

Овладяването на нежелани реакции може да наложи временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата или преустановяване на лечението (вж. Таблици 1 и 2).

Не се препоръчва коригиране на дозата или временно прекъсване на лечението при развитие на кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК) или новопоявил се първичен меланом като нежелани реакции (вж. точка 4.4).

Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална очна терапия, спрете временно лечението с дабрафениб, докато очното възпаление отмине, след което започнете отново лечението с дабрафениб с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска (вж. точка 4.4).

Препоръчителните нива за намаляване на дозата и препоръките за промяна на дозата са дадени съответно в Таблици 1 и 2.

Таблица 1 Препоръчителни нива за намаляване на дозата

Tаблица 2 Схема за промяна на дозата въз основа на степента на всяка нежелана реакция (с изключение на пирексия)

При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата по същата стъпаловидна схема, която се използва за намаляване. Дозата на дабрафениб не трябва да надвишава препоръчителната начална доза, посочена в Таблица 1.

Пирексия

Ако температурата на пациента е ≥38ºC, лечението трябва да се прекъсне (при дабрафениб, прилаган като монотерапия, както и при дабрафениб заедно с траметиниб, приложени в комбинация). В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. В случаите, когато прилагането на антипиретици е недостатъчно, трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди. Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на инфекция и ако е необходимо да бъдат лекувани в съответствие с местната практика (вж. точка 4.4). Употребата на дабрафениб или на дабрафениб и траметиниб, приложени в комбинация, трябва да се поднови, ако при пациента липсват симптоми в рамките на поне 24 часа: или (1) при същото дозово ниво, или (2) с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска, в случай че пирексията възниква отново и/или е придружена от други тежки симптоми, включващи дехидратация, хипотония или бъбречна недостатъчност.

Ако възникне токсичност, свързана с лечението, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб, то тогава е необходимо едновременно намаляване на дозата и на двата продукта, прекъсване на лечението или спиране на лечението. Изключенията, при които е необходимо намаляване на дозата само на единия от двата продукта, са подробно описани по-долу при увеит, положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания (свързани предимно с дабрафениб), намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ), оклузия на ретинална вена (ОРВ), отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит (свързани предимно с траметиниб).

Изключения при коригирането на дозата (когато се намалява дозата само на единия от двата продукта) при избрани нежелани реакции

Увеит

Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална очна терапия, лечението с дабрафениб трябва временно да се спре, докато очното възпаление отмине, след което лечението с дабрафениб трябва да се започне отново с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.4).

Положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания

Трябва да се преценят ползите и рисковете преди да се продължи лечението с дабрафениб при пациенти с некожни злокачествени заболявания, които имат RAS мутация. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.

Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция Ако дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб и възникне асимптоматично, абсолютно понижение >10% на ЛКФИ, в сравнение с изходните стойности, и фракцията на изтласкване е под приетата долна граница на нормата (ДГН), моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания относно промяната на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб.

Оклузия на ретиналната вена (ОРВ) и отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) Ако пациентите съобщят за новопоявили се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрението по всяко време, докато са на лечение с дабрафениб и траметиниб, моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при потвърдени случаи на ОРВ или ОПЕР.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит

При пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, със съмнение за ИББ или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания, моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при наличие на ИББ или пневмонит.

Специални популации Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с траметиниб.

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Тъй като основните пътища на елиминиране на дабрафениб и неговите метаболити са чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция, пациентите с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция. Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежка или тежка степен на чернодробно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с траметиниб.

Раса

Събраните данни относно безопасността и ефикасността на дабрафениб при пациенти от неевропеидната раса са ограничени. Популационният фармакокинетичен анализ не показва значима разлика във фармакокинетиката на дабрафениб между пациентите от азиатски произход и пациентите от европеидната раса. Не е необходимо коригиране на дозата на дабрафениб при пациенти от азиатски произход.

Старческа възраст

Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст >65 години.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дабрафениб капсули при деца и юноши (<18 години) не са установени, освен при юноши на възраст 12 години и повече с меланом. Липсват клинични данни. Проучвания при млади животни са показали нежелани реакции на дабрафениб, които не са наблюдавани при възрастни животни (вж. точка 5.3).

Начин на приложение

Tafinlar е за перорално приложение. Капсулите трябва да се гълтат цели с вода. Капсулите не трябва да се дъвчат или отварят и не трябва да се смесват с храна или течности, поради химичната нестабилност на дабрафениб.

Препоръчва се дозите дабрафениб да се приемат по едно и също време всеки ден, като се остави интервал от приблизително 12 часа между двата приема. Когато дабрафениб и траметиниб се приемат в комбинация, дозата траметиниб трябва да се приема веднъж дневно по едно и също време всеки ден – или със сутрешната, или с вечерната доза дабрафениб.

Дабрафениб трябва да се приема поне един час преди или поне 2 часа след хранене.

Ако пациентът повърне след прием на дабрафениб, не трябва да приема нова доза, а трябва да изчака до следващата доза по схема.

Моля, направете справка с КХП на траметиниб за информация относно начина на приложение, когато се прилага в комбинация с дабрафениб.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, е необходима справка с КХП на траметиниб, преди започване на лечението. За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с траметиниб, моля, направете справка с КХП на траметиниб.

Изследване за BRAF V600

Ефикасността и безопасността на дабрафениб не са установени при пациенти с див тип BRAF меланом, див тип BRAF НДКБК или див тип BRAF ДТК, поради което дабрафениб не трябва да се прилага при пациенти с див тип BRAF меланом, див тип BRAF НДКБК или див тип BRAF ДТК (вж. точки 4.2 и 5.1).

Дабрафениб в комбинация с траметиниб при пациенти с меланом с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор

Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб, с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор. Тези данни показват, че ефикасността на комбинацията ще бъде по-ниска при тези пациенти (вж.

точка 5.1). По тази причина трябва да се обсъдят и други варианти за лечение в тази, лекувана с BRAF инхибитор популация, преди да се започне лечение с комбинацията. Последователността на леченията след прогресия на заболяването в хода на терапия с BRAF инхибитор не е установена.

Новопоявили се злокачествени заболявания

При прилагане на дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб могат да възникнат нови злокачествени заболявания, кожни и некожни.

Кожни злокачествени заболявания

Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)

Има съобщения за случаи на кСКК (включително кератоакантом) при пациенти, лекувани с дабрафениб самостоятелно или в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). В клиничните проучвания фаза III MEK115306 и MEK116513 при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом, кСКК възниква съответно при 10% (22/211) от пациентите, приемащи дабрафениб като монотерапия, и при 18% (63/349) от пациентите, приемащи вемурафениб като монотерапия. В основните проучвания на комбинирана терапия при меланом и авансирал НДКБК, кСКК възниква при 2% от пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Медианата на времето до диагностициране на първата поява на кСКК в проучване MEK115306 е 223 дни (диапазон 56 до 510 дни) в рамото на комбинирана терапия и 60 дни (диапазон 9 до 653 дни) в рамото на монотерапия с дабрафениб. В проучването фаза III BRF115532 (COMBI-AD) при адювантно лечение на меланом, към момента на първичния анализ кСКК се е развил при 1% (6/435) от пациентите, получаващи дабрафениб в комбинация с траметиниб, спрямо 1% (5/432) от пациентите, получаващи плацебо.

По време на дългосрочното проследяване (до 10 години) след спиране на лечението, допълнително по 2 пациенти съобщават за кСКК във всяко рамо на лечение. Като цяло, в проучването при адювантна терапия медианата на времето до първата поява на кСКК е приблизително 21 седмици в рамото на комбинирана терапия и 34 седмици в плацебо рамото.

Препоръчва се да се направи кожен преглед преди започване на лечение с дабрафениб, всеки месец по време на лечението и до 6 месеца след лечение, за кСКК. Проследяването трябва да продължи 6 месеца след приключване на лечението с дабрафениб или до започване на друга антинеопластична терапия.

Откритите кСКК трябва да бъдат лекувани с дерматологична ексцизия, а лечението с дабрафениб или, ако се приема в комбинация, дабрафениб и траметиниб, трябва да се продължи без корекция на дозата. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да уведомят незабавно своя лекар при развитие на нови лезии.

Новопоявил се първичен меланом

Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с дабрафениб. В клиничните проучвания при неоперабилен или метастазирал меланом тези случаи са били установени през първите 5 месеца от лечението с дабрафениб като монотерапия. Случаите на новопоявил се първичен меланом могат да бъдат лекувани с ексцизия и не налагат промяна на лечението. Проследяването за кожни лезии трябва да се извършва, както е посочено за кСКК.

Некожни злокачествени заболявания

In vitro експерименти са показали парадоксална активация на сигнализацията чрез митоген активирана протеинкиназа (MAP киназа) в BRAF див тип клетки с RAS мутации при експозиция на BRAF инхибитори. Това може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания при експозиция на дабрафениб (вж. точка 4.8) при наличие на RAS мутации. В клиничните проучвания има съобщения за RAS-свързани злокачествени заболявания, както с друг BRAF инхибитор (хронична миеломоноцитна левкемия и некожен СКК на главата и шията), така и при монотерапия с дабрафениб (аденокарцином на панкреаса, аденокарцином на жлъчните пътища) и с дабрафениб в комбинация с MEK инхибитора траметиниб (колоректален карцином, карцином на панкреаса).

Преди започване на лечението пациентите трябва да се подложат на преглед на главата и шията, състоящ се поне от визуално инспектиране на устната лигавица и палпация на лимфните възли, както и компютърно-томографско изследване (КТ) на гърдите/корема. По време на лечението пациентите трябва да се проследяват според клиничното състояние, което може да включва преглед на главата и шията на всеки 3 месеца и КТ скенер на гърдите/корема на всеки 6 месеца. Препоръчват се анален преглед и преглед на тазовите органи преди започване на лечението и след края на лечението, или когато е клинично показано. Пълна кръвна картина и биохимични изследвания на кръвта трябва да се правят по клинични показания.

Ползите и рисковете трябва внимателно да се обмислят преди прилагането на дабрафениб при пациенти с предшестващо или съпътстващо злокачествено заболяване, свързано с RAS мутации. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.

След преустановяване на лечението с дабрафениб, проследяването за некожно вторично/рецидивиращо злокачествено заболяване трябва да продължи до 6 месеца или до започване на друга антинеопластична терапия. Патологичните находки трябва да се овладяват според клиничната практика.

Кръвоизлив

Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.4) за допълнителна информация.

Зрително увреждане

В клиничните проучвания са съобщавани очни реакции, включително увеит, иридоциклит и ирит при пациенти, лекувани с дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Докато са на лечение, пациентите трябва да се проследяват рутинно за признаци и симптоми на зрително нарушение (като промяна в зрението, фотофобия и болка в очите).

Не се изисква коригиране на дозата, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална очна терапия, спрете временно лечението с дабрафениб, докато очното възпаление отмине, след което започнете отново лечението с дабрафениб с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб, след диагностициране на увеит.

Има съобщения за случаи на двустранен панувеит или двустранен иридоциклит, предполагащи наличието на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Спрете временно лечението с дабрафениб до отшумяване на очното възпаление и обмислете консултация с офталмолог. Може да е необходимо лечение със системни кортикостероиди.

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб могат да възникнат ОПЕР и ОРВ. Моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб, при диагностициране на ОРВ или ОПЕР.

Пирексия

В клиничните проучвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, се съобщава за повишена температура (вж. точка 4.8). При 1% от пациентите в клинични проучвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия, са установени събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет (определен като повишена температура, придружена от тежко втрисане, дехидратация, хипотония и/или остра бъбречна недостатъчност от преренален произход при пациенти с нормална бъбречна функция на изходно ниво) (вж. точка 4.8).

Началото на тези събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет обикновено е било в рамките на първия месец от прилагането на дабрафениб като монотерапия. Пациентите със събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет са отговорили добре на временно прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата и поддържаща терапия.

Честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинирана терапия. В рамото на комбинирана терапия в проучване MEK115306 при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом пирексия се съобщава при 57% (119/209) от пациентите, като при 7% е Степен 3, спрямо рамото на монотерапия с дабрафениб, където 33% (69/211) от пациентите съобщават за пирексия, 2% Степен 3. В проучването фаза II BRF113928 при пациенти с авансирал НДКБК честотата и тежестта на пирексията леко се повишават при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб (48%, 3% Степен 3) спрямо приложението на дабрафениб като монотерапия (39%, 2% Степен 3). В проучването фаза III BRF115532 при адювантно лечение на меланом, честотата и тежестта на пирексията са били по-високи в рамото на дабрафениб в комбинация с траметиниб (67%, 6% Степен 3/4) спрямо плацебо рамото (15%, <1% Степен 3).

При пациентите с неоперабилен или метастазирал меланом, които приемат дабрафениб в комбинация с траметиниб и получат пирексия, приблизително половината от случаите на първа изява са се случили в рамките на първия месец от терапията и приблизително една трета от пациентите са имали 3 или повече събития.

Лечението (с дабрафениб, прилаган като монотерапия, както и при дабрафениб заедно с траметиниб, приложени в комбинация) трябва да бъде прекъснато, ако температурата на пациента е ≥38°C (вж. точка 5.1). В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди в тези случаи, в които прилагането на антипиретиците е недостатъчно.

Пациентите трябва да бъдат оценени за наличие на признаци и симптоми на инфекция. Лечението може да се поднови при спадане на температурата. Ако повишената температура е свързана с други сериозни признаци или симптоми, лечението трябва да се поднови при намалена доза след спадане на температурата и според клиничните показания (вж. точка 4.2).

Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб се съобщава, че се понижава ЛКФИ (вж. точка 4.8). Моля, направете справка с КХП на траметиниб за допълнителна информация (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб.

Бъбречна недостатъчност

Бъбречна недостатъчност е установена при <1% от пациентите, лекувани с дабрафениб самостоятелно и при 1% от пациентите, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Наблюдаваните случаи като цяло са били свързани с пирексия и дехидратация, и са се повлияли добре от спиране на лечението и общите поддържащи мерки. Съобщава се за случаи на грануломатозен нефрит (вж. точка 4.8). При пациентите трябва редовно да се проследява нивото на серумния креатинин по време на лечението. При повишаване на креатинина може да се наложи временно спиране на дабрафениб в зависимост от клиничните показания.

Дабрафениб не е проучван при пациенти с бъбречна недостатъчност (дефинирана като креатинин >1,5 x ГГН), поради тази причина е необходимо повишено внимание при такива пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробни събития

В клинични проучвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Препоръчва се при пациентите на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб, да се проследява чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб. Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания. Моля, направете справка с КХП на траметиниб за допълнителна информация.

Хипертония

Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Моля, направете справка с КХП на траметиниб за допълнителна информация.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит

В клиничните проучвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, се съобщава за случаи на пневмонит и ИББ. Моля, направете справка с КХП на траметиниб, точка 4.4 за допълнителна информация. Ако дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, то тогава лечението с дабрафениб може да продължи в същата доза.

Обрив

В клиничните проучвания обрив се наблюдава при около 27% от пациентите, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на приема или намаляване на дозата. Моля, направете справка с КХП на траметиниб, точка 4.4, за допълнителна информация.

Рабдомиолиза

Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля, направете справка с КХП на траметиниб, точка 4.4, за допълнителна информация.

Панкреатит

Панкреатит е съобщаван при <1% от пациентите, лекувани с дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, в клиничните проучвания за неоперабилен или метастазирал меланом и при около 4% от пациентите, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, в клиничното проучване за НДКБК. Един от случаите се е развил на първия ден от приема на дабрафениб от пациент с метастазирал меланом и се е развил отново при повторно започване на лечението с по-ниска доза. В проучването за адювантно лечение на меланом, за панкреатит се съобщава при <1% (1/435) от пациентите, получаващи дабрафениб в комбинация с траметиниб и при нито един от пациентите, получаващи плацебо. Необяснимата коремна болка трябва бързо да се изследва с измерване на серумните амилаза и липаза. Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение с дабрафениб след епизод на панкреатит.

Дълбока венозна тромбоза/Белодробен емболизъм

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб е възможно да възникнат белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза. Ако пациентите получат симптоми на белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза като задух, болка в гърдите или подуване на ръка или крак, трябва незабавно да потърсят медицинска помощ. Необходимо е окончателно спиране на приема на траметиниб и дабрафениб при поява на животозастрашаващ белодробен емболизъм.

Тежки кожни нежелани реакции

Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или с летален изход, по време на лечение с комбинацията дабрафениб/траметиниб. Преди започване на лечението, пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите и да бъдат внимателно проследявани за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи SCARs, приемът на дабрафениб и траметиниб трябва да се прекрати.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщава се за случаи на колит и стомашно-чревна перфорация, включително с летален изход, при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля, направете справка с КХП на траметиниб за допълнителна информация (вж. точка 4.4).

Саркоидоза

Съобщени са случаи на саркоидоза при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, която засяга основно кожата, белите дробове, очите и лимфните възли. В повечето случаи лечението с дабрафениб и траметиниб е продължено. В случай на диагностициране на саркоидоза трябва да се обмисли съответно лечение. Важно е саркоидозата да не се тълкува погрешно като прогресия на заболяването.

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза

При постмаркетинговия опит е наблюдавана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Необходимо е повишено внимание, когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб. Ако HLH бъде потвърдена, приложението на дабрафениб и траметиниб трябва да се преустанови и да се започне лечение за HLH.

Синдром на туморен лизис (TLS)

Възникването на TLS, който може да бъде с летален изход, се свързва с употребата на дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Рисковите фактори за TLS включват голям туморен товар, съществуваща преди това хронична бъбречна недостатъчност, олигурия, дехидратация, хипотония и повишена киселинност на урината. Пациентите с рискови фактори за TLS, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и трябва да се обмисли профилактична хидратация. TLS трябва да се лекува незабавно, според клиничните показания.

Потенциране на радиационна токсичност

За случаи на „радиационна памет“ (късни токсични прояви след облъчване) и радиационна свръхчувствителност се съобщава при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след лечение с дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Повечето случаи по същество засягат кожата, но в някои случаи се обхващат други локализации, включително гръбначният мозък (вж. точки 4.5 и 4.8). Дабрафениб трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно или след лъчетерапия.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб

Дабрафениб е субстрат на CYP2C8 и CYP3A4. Мощни индуктори на тези ензими трябва да се избягват, когато е възможно, тъй като те може да понижат ефикасността на дабрафениб (вж. точка 4.5).

Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти

Дабрафениб е индуктор на метаболизиращи ензими, което може да доведе до загуба на ефикасност на много от често използваните лекарствени продукти (вж. примерите в точка 4.5). Поради това е изключително важно да се направи преглед на лекарствата, които приема пациентът (drug utilisation review, DUR) при започване на лечение с дабрафениб. Съпътстваща употреба на дабрафениб с лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на някои метаболизиращи ензими или транспортери (вж. точка 4.5), като цяло трябва да се избягва, ако не е възможно да се проследи ефикасността и да се коригира дозата.

Съпътстващото приложение на дабрафениб с варфарин води до понижена експозиция на варфарин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), при съпътстваща употреба на дабрафениб с варфарин, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).

Съпътстващото приложение на дабрафениб с дигоксин може да доведе до понижена експозиция на дигоксин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на дигоксина, когато дигоксин (субстрат на транспортер) се употребява съпътстващо с дабрафениб, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).

Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб

Дабрафениб е субстрат на метаболизиращите ензими CYP2C8 и CYP3A4, а активните метаболити хидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб са субстрати на CYP3A4. Поради това лекарствени продукти, които са мощни инхибитори или индуктори на CYP2C8 или CYP3A4, могат да доведат съответно до повишаване или понижаване на концентрациите на дабрафениб. Трябва да се обмисли приложение на алтернативни средства по време на лечение с дабрафениб, когато това е възможно. Дабрафениб трябва да се използва с повишено внимание, ако мощни инхибитори (напр. кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) се прилагат едновременно с дабрафениб. Едновременното приложение на дабрафениб с мощни индуктори на CYP2C8 или CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион (Hypericum perforatum)) трябва да се избягва.

Приложение на кетоконазол (инхибитор на CYP3A4) 400 mg веднъж дневно с дабрафениб

75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб със 71% и до повишаване на C^max на дабрафениб с 33% в сравнение с приложение само на дабрафениб 75 mg два пъти дневно. Едновременното приложение води до повишаване на AUC на хидрокси- и дезметилдабрафениб (повишаване съответно с 82% и 68%). За карбоксидабрафениб е наблюдавано понижаване на AUC с 16%.

Приложение на гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) 600 mg два пъти дневно с дабрафениб 75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб с 47%, но не води до промяна в C^max на дабрафениб в сравнение с приложение само на дабрафениб 75 mg два пъти дневно. Гемфиброзил не е имал клинично значим ефект върху системната експозиция на метаболитите на дабрафениб (≤13%).

Приложението на рифампин (индуктор на CYP3A4/CYP2C8) 600 mg веднъж дневно с дабрафениб 150 mg два пъти дневно, води до намаляване на C^max (27%) и AUC (34%) на дабрафениб при многократно прилагане. Не се установява съответна промяна в AUC на хидроксидабрафениб. Има увеличаване със 73% на AUC на карбоксидабрафениб и понижаване с 30% на AUC на дезметилдабрафениб.

Едновременното приложение на многократни дози дабрафениб 150 mg два пъти дневно и

pH-повишаващото средство рабепразол 40 mg веднъж дневно води до 3% увеличаване на AUC и 12% намаляване на C^max на дабрафениб. Тези промени в AUC и C^max на дабрафениб не се считат за клинично значими. Не се очаква лекарствени продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния (СЧ) тракт (напр. инхибитори на протонната помпа,

H²-рецепторни антагонисти, антиациди), да понижат бионаличността на дабрафениб.

Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти

Дабрафениб е ензимен индуктор и повишава синтеза на лекарство-метаболизиращи ензими, включително CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и може да повиши синтеза на транспортери. Това води до намалени плазмени нива на лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими, като може да се засегне и транспорта на някои лекарствени продукти. Намаляването на плазмените концентрации може да доведе до загуба или намаляване на клиничния ефект на тези лекарствени продукти. Съществува и риск от повишено образуване на активни метаболити на тези лекарствени продукти. Ензимите, които може да се индуцират, включват CYP3A в черния дроб и червата, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs

(глюкуронид-конюгиращи ензими). Транспортният протеин P-gp може също да се индуцира, както и някои други транспортери, напр. MRP-2. Индукцията на OATP1B1/1B3 и BCRP е малко вероятна въз основа на наблюденията от клинично проучване с розувастатин.

In vitro дабрафениб води до дозозависимо повишаване на CYP2B6 и CYP3A4. В клинично проучване за лекарствени взаимодействия C^max и AUC на перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4) са се понижили съответно с 47% и 65% при едновременно многократно прилагане на дабрафениб.

Приложение на дабрафениб 150 mg два пъти дневно и варфарин води до понижаване на AUC на S- и R- варфарин съответно с 37% и 33% в сравнение с приложение само на варфарин. C^max на S- и R- варфарин се повишават с 18% и 19%.

Очакват се взаимодействия с много лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизиране или активен транспорт. Ако терапевтичният им ефект е от голямо значение за пациента и е трудно да се коригира дозата въз основа на проследяване на ефикасността и плазмените концентрации, тези лекарствени продукти трябва да се избягват или да се прилагат с повишено внимание. Предполага се, че рискът от увреждане на черния дроб след прием на парацетамол е по-висок при пациенти, които са на съпътстващо лечение с ензимни индуктори.

Очаква се броят на лекарствените продукти, които се повлияват от дабрафениб, да е голям, въпреки че степента на взаимодействие ще е различна за различните продукти. Групите лекарствени продукти, които могат да бъдат засегнати включват, но без да се ограничават до:

• Аналгетици (напр. фентанил, метадон)

• Антибиотици (напр. кларитромицин, доксициклин)

• Противоракови средства (напр. кабазитаксел)

• Aнтикоагуланти (напр. аценокумарол, варфарин, вж. точка 4.4)

• Aнтиепилептици (напр. карбамазепин, фенитоин, примидон, валпроева киселина)

• Антипсихотици (напр. халоперидол)

• Блокери на калциевите канали (напр. дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

• Сърдечни гликозиди (напр. дигоксин, вж. точка 4.4)

• Кортикостероиди (напр. дексаметазон, метилпреднизолон)

• Противовирусни лекарства за лечение на HIV (напр. ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, ефавиренц, фозампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

• Хормонални контрацептиви (вж. точка 4.6)

• Хипнотици (напр. диазепам, мидазолам, золпидем)

• Имуносупресори (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус)

• Статини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. аторвастатин, симвастатин)

Индукционният ефект е най-вероятно да се прояви след 3 дни на многократно прилагане на дабрафениб. При спиране на приема на дабрафениб изчезването на индукционния ефект е постепенно и концентрациите на чувствителните субстрати на CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP глюкуронил трансферазата (UGT) и транспортерите (напр. P-gp или MRP-2) може да се повишат. Пациентите трябва да се проследяват за токсичност и може да се наложи коригиране на дозата на тези средства.

In vitro, дабрафениб е инхибитор на CYP3A4 по механизъм на действие. Поради това, може да се наблюдава преходно инхибиране на CYP3A4 през първите няколко дни на лечението.

Ефекти на дабрафениб върху лекарствените транспортни системи

Дабрафениб е in vitro инхибитор на човешкия полипептид, транспортер на органични аниони (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. При едновременно приложение на единична доза розувастатин (субстрат на OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с многократно прилаган дабрафениб 150 mg два пъти дневно при 16 пациенти, C^max на розувастатин се повишава 2,6 пъти, докато AUC се променя минимално (повишава се със 7%). Повишаването на C^max на розувастатин е малко вероятно да има клинично значение.

Комбинация с траметиниб

Многократното едновременно прилагане на траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно не води до клинично значими промени в C^max и AUC на траметиниб или дабрафениб, с повишаване съответно с 16 и 23% на C^max и AUC на дабрафениб. Очаква се слабо понижение на бионаличността на траметиниб, съответстващо на 12% понижение в AUC при прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб, CYP3A4 индуктор, като се използва популационен фармакокинетичен анализ.

Когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, направете справка с указанията за лекарствените взаимодействия на продуктите, описани в точки 4.4 и 4.5 на КХП на дабрафениб и траметиниб.

Ефект на храната върху дабрафениб

Пациентите трябва да приемат дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб най-малко един час преди или два часа след хранене, поради влиянието на храната върху абсорбцията на дабрафениб (вж. точка 5.2).

Лъчетерапия

Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчетерапията при пациенти, получаващи дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб (вж. точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на 2 седмици след спиране на дабрафениб и 16 седмици след приема на последната доза траметиниб, когато се прилага в комбинация с дабрафениб. Дабрафениб може да намали ефикасността на пероралните или на другите системни хормонални контрацептиви, поради което трябва да се използва ефективен алтернативен метод за контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Липсват данни от употребата на дабрафениб при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност и токсичност за ембриофеталното развитие, включително тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Дабрафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза за майката надхвърля евентуалния риск за плода. Ако пациентката забременее по време на лечение с дабрафениб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Моля, направете справка с КХП на траметиниб (вж. точка 4.6), когато се прилага в комбинация с траметиниб.

Кърмене

Не е известно дали дабрафениб се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с дабрафениб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Липсват данни при хора за дабрафениб, прилаган като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Дабрафениб може да увреди фертилитета при мъже и жени, тъй като при животни са наблюдавани нежелани реакции върху женските и мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Пациентите мъже, приемащи дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за нарушение на сперматогенезата, което може да е необратимо. Моля, вижте КХП на траметиниб (вж.

точка 4.6), когато се прилага в комбинация с траметиниб.

Дабрафениб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на дабрафениб. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да се повлияят от умора или проблеми с очите.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на дабрафениб, прилаган като монотерапия, се основава на данните от интегрираната популация за безопасност от пет клинични проучвания, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 и BRF112680, които включват

578 пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация на лечение с дабрафениб 150 mg два пъти дневно. Най-честите нежелани реакции (честота ≥15%), съобщени при дабрафениб, са били хиперкератоза, главоболие, пирексия, артралгия, умора, гадене, папилом, алопеция, обрив и повръщане.

Безопасността на дабрафениб в комбинация с траметиниб е оценена в интегрирана популация за безопасност от 1 188 възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация, меланом Стадий III с BRAF V600 мутация след пълна резекция (адювантна терапия), авансирал НДКБК и авансирал ДТК, лекувани с дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб 2 mg веднъж дневно. Средната продължителност на лечението е 16 месеца (вж. точка 5.1).

Най-честите нежелани реакции (честота ≥20%) за дабрафениб в комбинация с траметиниб са били: пирексия, умора, гадене, обрив, втрисане, диария, главоболие, артралгия, повръщане, кашлица, кръвоизлив и периферен оток.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, свързани с дабрафениб, получени от клинични проучвания и от постмаркетинговото наблюдение, са представени в табличен вид по-долу - при монотерапия с дабрафениб (таблица 3) и при комбинацията дабрафениб с траметиниб (таблица 4). Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас съгласно MedDRA и по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Taблица 3 Нежелани реакции при монотерапия с дабрафениб

Таблица 4 Нежелани реакции при комбинацията дабрафениб с траметиниб

Описание на избрани нежелани реакции

Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)

При приложение на дабрафениб като монотерапия в проучване MEK115306 кожни сквамозноклетъчни карциноми (включително тези, класифицирани като подтип кератоакантом или смесен кератоакантом) са се развили при 10% от пациентите и приблизително 70% от събитията са възникнали в рамките на първите 12 седмици от лечението, с медиана на времето за поява 8 седмици. В основните проучвания на комбинирана терапия при меланом и НДКБК при 2% от пациентите се е развил кСКК и събитията са възникнали по-късно, отколкото при приложение на дабрафениб като монотерапия, с медиана на времето за поява 18-31 седмици.

Всички пациенти, получаващи дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, които са развили кСКК, са продължили лечението без коригиране на дозата.

Новопоявил се първичен меланом

Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните проучвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб в проучванията при меланом. Тези случаи са лекувани с ексцизия и не са налагали промяна на лечението (вж. точка 4.4). Няма съобщения за случаи на новопоявил се първичен меланом в проучването фаза II при НДКБК (BRF113928).

Некожно злокачествено заболяване

Активация на сигнализацията чрез MAP киназа в BRAF див тип клетки, които са с експозиция на BRAF инхибитори, може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания, включително такива с RAS мутации (вж. точка 4.4). Некожни злокачествени заболявания се съобщават при 1% (6/586) от пациентите в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия и <1% от пациентите в основните проучвания на комбинирана терапия при меланом и НДКБК. В проучването фаза III BRF115532 (COMBI-AD) при адювантно лечение на меланом, при 1% (5/435) от пациентите, получаващи дабрафениб в комбинация с траметиниб, са се развили некожни злокачествени заболявания спрямо <1% (3/432) от пациентите, получаващи плацебо. По време на дългосрочното проследяване (до

10 години) след спиране на лечението, още 9 пациенти съобщават за некожни злокачествени заболявания в рамото на комбинирана терапия, а 4 в рамото на плацебо. При дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, са наблюдавани случаи на

RAS-свързани злокачествени заболявания. Пациентите трябва да се проследяват според клиничната необходимост.

Кръвоизлив

Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля, направете справка с КХП на траметиниб.

Понижаване на ЛКФИ/Левокамерна дисфункция

Понижаване на ЛКФИ е съобщавано при 8% от пациентите в интегрираната популация за безопасност, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Повечето случаи са били асимптоматични и обратими. Пациенти с ЛКФИ, по-ниска от приетата долна граница на нормата, не са включвани в клинични проучвания с дабрафениб. Дабрафениб в комбинация с траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да увредят функцията на лявата камера. Моля, направете справка с КХП на траметиниб.

Пирексия

В клиничните проучвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, се съобщава за повишена температура; честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинирана терапия (вж. точка 4.4). При пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, получили пирексия, приблизително половината от случаите на първа изява на пирексия са се случили в рамките на първия месец от терапията и приблизително една трета от пациентите са имали 3 или повече случаи на изява. При 1% от пациентите, приемащи дабрафениб като монотерапия в интегрираната популация за безопасност, са установени сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет като повишена температура, съпроводена със силна треска, дехидратация, хипотония и/или остра бъбречна недостатъчност, или преренално увреждане на бъбреците при индивиди с нормална бъбречна функция на изходното ниво.

Появата на тези сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет обикновено е в рамките на първия месец от лечението. Пациентите със сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет се повлияват добре от прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата и поддържащи грижи (вж. точки 4.2 и 4.4).

Чернодробни събития

В клинични проучвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции. Моля, направете справка с КХП на траметиниб.

Хипертония

Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.

Артралгия

Артралгия е съобщавана много често в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (28%) и дабрафениб в комбинация с траметиниб (25%), въпреки че Степента на тежест е била главно 1 и 2. Степен на тежест 3 е наблюдавана нечесто (<1%), а случаи на Степен 4 не са докладвани.

Хипофосфатемия

Хипофосфатемия е съобщавана често в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (7%) и дабрафениб в комбинация с траметиниб (4%). Трябва да се отбележи, че приблизително половината от тези случаи са били Степен 3 по тежест.

Панкреатит

Панкреатит е съобщаван при прилагане на дабрафениб като монотерапия и в комбинация с траметиниб. Необяснимата коремна болка трябва да се изследва бързо с измерване на серумните амилаза и липаза. Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение с дабрафениб след епизод на панкреатит (вж. точка 4.4).

Бъбречна недостатъчност

Бъбречна недостатъчност, дължаща се на свързана с пирексия преренална азотемия или грануломатозен нефрит, е наблюдавана нечесто. Все пак, дабрафениб не е проучван при пациенти с бъбречна недостатъчност (определена като креатинин >1,5 x ГГН). Необходимо е повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността на дабрафениб капсули не е оценена в проспективни клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст с меланом. В публикувано ретроспективно проучване в Италия, на 6 педиатрични участници с авансирал меланом, положителен за BRAF V600 мутация, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 5.1), най-често съобщаваните нежелани събития са повишена температура и повишена креатинфосфокиназа. Двама пациенти в юношеска възраст имат асимптоматично намаление на ЛКФИ с повече от 10%, което отшумява след временно прекъсване на приема на траметиниб, като и двамата пациенти възобновяват приема на траметиниб в намалена доза без последваща сърдечна токсичност.

В клинични проучвания при други показания, профилът на безопасност на дабрафениб в комбинация с траметиниб при педиатрични пациенти до голяма степен съответства на профила на безопасност, установен преди това при възрастни пациенти. Повишаване на теглото (необичайно наддаване на тегло) се съобщава само при педиатричната популация. Съобщава се като нежелана реакция при 15% от пациентите в юношеска възраст, включително случаи Степен 3 при 4% от пациентите.

Други специални популации

Старческа възраст

От общия брой пациенти в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (n=578), 22% са били на възраст 65 години и повече, a 6% са били на възраст 75 години и повече. В сравнение с по-младите участници (<65), при повече пациенти на възраст

≥65 години са наблюдавани нежелани реакции, които са довели до намаляване на дозата на проучваното лекарство (22% спрямо 12%) или до временно прекъсване (39% спрямо 27%). В допълнение, по-възрастните пациенти са имали по-сериозни нежелани реакции, в сравнение с по-младите пациенти (41% спрямо 22%). Като цяло не са наблюдавани различия в ефикасността между тази и по-младата възрастови групи.

В интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб (n=1 188) 27% от пациентите са били на възраст 65 години и повече, а 6% са били на възраст 75 години и повече. Процентът на пациентите, получили нежелани събития, е бил подобен при тези на възраст <65 години и тези на възраст ≥65 години във всички клинични проучвания. Пациентите на възраст ≥65 години е по-вероятно да получат сериозни нежелани събития и нежелани събития, които да доведат до окончателно преустановяване на лекарствения продукт, понижаване на дозата и временно прекъсване на приема, отколкото тези на възраст <65 години.

Дабрафениб в комбинация с траметиниб при пациенти с мозъчни метастази

Безопасността и ефикасността на комбинацията дабрафениб с траметиниб са оценени в мултикохортно, открито проучване фаза II при пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация, които имат метастази в мозъка. Профилът на безопасност, наблюдаван при тези пациенти е в съответствие с интегрирания профил на безопасност на тази комбинация.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма специфично лечение при предозиране на дабрафениб. В случай на предозиране, пациентите трябва да са на поддържащо лечение с подходящо проследяване според клиничната необходимост.