Фармакотерапевтична група: Калциеви антагонисти; Дихидропиридинова група, ATC код:

С08С А01

АМЛОДИПИН БИОФАРМ е калциев антагонист, който инхибира трансмембранния инфлукс на калциевите йони в сърдечната и съдовата гладка мускулатура.

Механизмът на антихипертензивно действие на амлодипин се дължи на директен

релаксиращ ефект върху съдовата гладка мускулатура. Точният механизъм, по който

амлодипин облекчава стенокардията, не е напълно изяснен, но намалява общото натоварване по следните два начина:

- Предизвиква дилатация на периферните артериоли и по този начин намалява периферното съпротивление след натоварването, срещу което сърцето работи. Сърдечната честота остава стабилна, което отбременява сърцето и намалява енергийната консумация и кислородните нужди на миокарда.

- Разширява коронарните артерии и артериоли, което увеличава доставката на кислород при болни с коронарен артериален спазъм и намалява коронарната вазоконстрикция.

При пациенти с хипертония осигурява понижаване на кръвното налягане при еднократно приложение за 24-часов интервал. Най-малко 4 седмици са необходими за достигане на максималния ефект. Поради бавното начало на действие остра хипотония и рефлекторна тахикардия не се наблюдава. Лечението е амлодипин предизвиква регресия на хипертрофията на лявата камера. Хемодинамичният ефект на амлодипин остава непроменен при продължително приложение.

Приложението на амлодипин при пациенти със стенокардия увеличава времето на физическо натоварване, времето на провокиране на стенокардния пристъп и времето на депресия на ST-сегмента с 1 mm и намалява честотата на стенокардните пристъпи. Амлодипин може да се прилага като монотерапия или да се комбинира с бета блокери, диуретици, АСЕ-инхибитори.

Не са установени метаболитни ефекти, т.е. влияние върху плазмените липиди и глюкозния метаболизъм при лечение с амлодипин.

Приложение при пациенти с исхемична болест на сърцето

Ефектът на амлодипин върху заболеваемостта и смъртността от сърдечносъдови заболявания, върху прогресията на коронарната атеросклероза са проучени в 3 годишно клинично проучване PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial)

В това мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване за три години са проследени 825 пациента с ангиографски доказани атеросклеротични промени на коронарните артерии. Популацията включва пациенти с прекаран миокарден инфаркт (МИ) (45%), перкутанна транслумена коронарна ангиопластика (ПТКА)преди проучването, (42%) или с анамнеза за стенокардия (69%). Степента на засягане на коронарните артерии варира от едноклоново ( 45% от пациентите) до многоклоново (три и повече съда) засягане (21% от пациентите). Пациенти с неконтролирана хипертония (диастолно кръвно налягане > 95 mm Hg) са изключени от проучването. Оценката на големите сърдечносъдови инциденти е направена от експертен съвет, който не е имал информация за това дали пациентите са получавали съответно амлодипин или плацебо. Въпреки че няма демонстративни ефекти върху скоростта на прогресия на коронарните лезии, амлодипин спира прогресията на задебеляване на интимата и медията на каротидните артерии. При пациенти лекувани с амлодипин, е наблюдавано значимо намаление (-31%) на комбинирания показател, включващ сърдечна смърт, миокарден инфаркт, инсулт, ПТКА, аорто-коронарен байпас, хоспитализация за нестабилна стенокардия и влошаване на застойна сърдечна недостатъчност. Също така при пациентите, лекувани с амлодипин, се отчита значително намаляване (-42%) на реваскуларизационните процедури ( ПТКА и АКБ). По-малко са били и хоспитализираните (-33%) по повод на нестабилна стенокардия при пациентите на амлодипин, отколкото на плацебо.

Ефективността на амлодипин в профилактиката на клинични инциденти при пациенти с ИБС е оценена в мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване CAMELOT (Comperison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrenccs of Thrombosis).Проучването включва 1991 пациента c ИБС, доказана чрез ангиография и с добре контролирано кръвно налягане. Пациентите са рандомизирани към амлодипин 10 mg, еналаприл 20 mg или плацебо в допълнение към стандартно лечение, включващо аспирин.

(89%), статини (83%), бета блокери (74%), нитроглицерин (50%), антикоагуланти (40 %) и диуретици (32%), но изключващо друг калциев блокер. Периодът на проследяване е бил 2 години. Първичната крайна цел била времето до първа поява на едно от следните събития: хоспитализация за стенокардия, коронарна реваскуларизация, миокарден инфаркт, сърдечна-съдова смърт, ресусцитиран сърдечен арест, хоспитализация за сърдечна недостатъчност, инсулт/преходно нарушение на мозъчното кръвообръщение или периферна съдова болест. Общо 110 (16.6%) и 151 (23.1%) първични събития са се появили съответно при групите на амлодипин и плацебо със сигнификантно намаляване на относителния риск от 31% (р= 0.003). Общо 110 (16.6%) и 136(20.2%) първични събития са се появили съответно при групите на амлодипин и еналаприл и тази разлика достига статистическа значимост (р= 0.097). Основните резултати за ефективността от лечението са представени в Табл.1. Резултатите показват, че лечението с амлодипин е свързано с по- малко хоспитализации за стенокардия и процедури за реваскуларизация при пациенти с ИБС.

Табл. 1 Честота на значимите клинични събития при CAMELOT

*1). Определена в CAMELOT като сърдечна-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, ресусцитиран сърдечен арест, коронарна реваскуларизация, хоспитализация за стенокардия, хоспитализация за застойна сърдечна недостатъчност, фатален или нефатален инсулт или преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, всяка новодиагностицирана периферна съдова болест или хоспитализация за процедура за лечение на периферна съдова болест.

2). Комбинираната сърдечно-съдова крайна цел е първичната крайна цел по отношение на ефикасността при CAMELOT.

Клинично проучване за лечение за предпазване на остър сърдечен пристъп (ALLHAT)

Рандомизирано, двойно сляпо, оценяващо заболеваемостта и смъртността клинично проучване ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) е проведено за да се сравни по-новите лекарствени терапии с амлодипин 2.5 mg дневно или лизиноприл като лечение от първа линия спрямо лечение с тиазидния диуретик хлорталидон 12.5-25 mg дневно при лека до умерена хипертония.

Общо 33 357 пациенти с хипертония на възраст > 55г са били рандомизирани и проследени средно 4.9 години. Пациентите са имали най-малко още един рисков фактор за ИБС, включително миокарден инфаркт или инсулт > 6 месеца или документирана друга атеросклеротична коронарна съдова болест (общо 51.5%), диабет тип 2 (36.1 %), HDL-C <35mg/dL (11.6%), левокамерна хипертрофия, диагностицирана електрокардиографски или ехокардиографски (20.9%), тютюнопушене (21.9%).

Първичната крайна цел е комбинация от фатална ИБС или нефатален миокарден инфаркт. Не се наблюдава значима разлика в първичната крайна цел между терапията с амлодипин и хлорталидон: RR 0.98 95% CI (0.90-1,07) p≈0.65. В допълнение, няма значима разлика и в обща смъртност между амлодипин и хлорталидон: 0,96 95% (0.89-1.02) р≈0.20.

Приложение при пациенти със сърдечна недостатъчност

Хемодинамични изледвания и контролирани клинични изпитвания с физическо натоварване при пациенти със сърдечна недостатъчност клас П-IV по NYHA показват, че амлодипин не предизвиква клинично влошаване, оценено чрез толеранса към физическо натоварване, фракция на изтласкване на лявата камера и клиничната симптоматика.

Плацебо-контролирано клинично проучване (I-IV по NYHA, които получават дигоксин, диуретици и АСЕ-инхибитори, е показало, че амлодипин не повишава риска за смъртност или комбинирана смъртност и заболеваемост при пациенти със сърдечна недостатъчност.

В проследяващо, дългосрочно, плацебо-контролирано клинично проучване (PRAISE-2) с амлодипин при пациенти със сърдечна недостатъчност клас III-IV по NYHA без клинични симптоми или обективни данни, предполагащи съществуваща исхемична болест на сърцето, на терапия с АСЕ- инхибитори, дигиталис и PRAISE), в което са проучвани пациенти със сърдечна недостатъчност клас II диуретици, амлодипин няма ефект върху общата или сърдечносъдовата смъртност. При същата група пациенти приложението на амлодипин е свързано с увеличена честота на случаите на белодробен оток, въпреки че няма значителна разлика в честотата на влошаване на сърдечната недостатъчност в сравнение с групата на плацебо.

При проучване, включващо 268 деца на възраст 6-17 години с предимно вторична хипертония, сравняването на доза от 2,5 и 5 mg амлодипин с плацебо показват, че и двете дози понижават систоличното кръвно налягане сигнификантно в сравнение с плацебо .Разликата между двете дози не е статистически значима.

Дългосрочната ефикасност на амлодипин при терапия в детската възраст за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при възрастни не е установена.

След орално приложение амлодипин се резорбира добре като бионаличността е 64-80% Максималните плазмени концентрации се достигат между 6-12ч. след приема, Резорбцията не се влияе от приема на храна. Обемът на разпределение е 21 L/kg, Плазменото протеинно свързване е високо (97.5 %).

Абсорбцията не се влияе от приема на храна.

Плазменият полуживот е 35-50 ч.и се достига при еднократно приложение. Steady-state концентрации се достигат на 7-8 ден при ежедневно приложение. Амлодипин се метаболизира значително в черния дроб до неактивни метаболити, като 60% от тях и само 10% от непромененото лекарство се екскретират с урината.

Пациенти с чернодробни нарушения

Плазменият полуживот е удължен при пациенти с влошена чернодробна функция (вижте точка 4.4).

Времето за достигане на steady-state концентрации е сходно при млади и пациенти в напреднала възраст. Клирънсът на амлодипин е с тенденция към намаляване при пациенти в напреднала възраст, което води до увеличаване на AUC и времето на полуелиминиране. Нарастване на тези параметри при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност е очаквано за тази възрастова група (вижте точка 4.4).

Популационно фармакокинетично проучване проведено при деца 74 деца с хипертония на възраст от 12 месеца до 17 години (34 деца на възраст от 6 до 17 години и 28 на възраст от 13 до 17 години), получаващи амлодипин в дози между 1,25 и 20 mg, приемани еднократно или два пъти на ден. При деца от 6 до 12 години и при юноши от 13 до 17 години типичният перорален клирънс ( CL/F) е бил съответно 22,5 и 27,4 L/h при момчета и 16,4 и 21,3 L/h при момичета. Наблюдавана е голяма вариабилност в експозицията между индивидите. Съобщаваните данни при деца под 6 години са ограничени.