Kaletra 80 mg/ml + 20 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kaletra 80 mg/ml / 20 mg/ml
Kaletra е показан, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) възрастни, юноши и деца на възраст на и над 14 дни.
Изборът на Kaletra за лечение на инфектирани с HIV-1 пациенти, лекувани вече с протеазни инхибитори, е необходимо да бъде базиран на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и на историята на лечение на пациентите (вж. точки 4.4 и 5.1).
Kaletra трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV. Дозировка
Възрастни и юноши
Препоръчителната доза Kaletra e 5 ml перорален разтвор (400/100 mg), два пъти дневно по време на хранене.
Педиатрична популация на възраст на и над 14 дни
Лекарствената форма перорален разтвор е препоръчителен избор за най-точно дозиране при деца на база на телесна повърхност или телесно тегло. Ако обаче е преценено, че е необходимо при деца, тежащи по-малко от 40 kg и с телесна повърхност между 0,5 и 1,4 m2 и способни да преглъщат таблетки, да се премине към твърда перорална дозировка, може да се прилага Kaletra 100 mg/25 mg таблетки. Дозата на Kaletra таблетки за възрастни (400/100 mg два пъти дневно) може да се прилага при деца с тегло 40 kg и повече или телесна повърхност (ТП)* повече от
1,4 m2. Kaletra таблетки се прилагат перорално и трябва да се поглъщат цели, без да се дъвчат,
чупят или смачкват. Моля вижте кратката характеристика на продукта Kaletra 100 mg/25 mg филмирани таблетки.
Трябва да се вземат предвид общите количества алкохол и пропиленгликол от всички лекарства, които трябва да се дават на кърмачета, включително Kaletra перорален разтвор, за да се избегне токсичност от тези помощни вещества (вж. точка 4.4).
Препоръки за дозиране при педиатрични пациенти на възраст от 14 дни до 6 месеца
| Указания за дозиране в педиатрията 2 седмици до 6 месеца | ||
| Въз основа на теглото (mg/kg)* | Въз основа на телесната повърхност (mg/m2)* | Честота |
| 16/4 mg/kg (съответстващи на 0,2 ml/kg) | 300/75 mg/m2 (съответстващи на 3,75 ml/m2) | Два пъти дневно с храна |
*Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула: Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) X телесно тегло (kg) / 3600)
Не се препоръчва приложението на Kaletra в комбинация с ефавиренц или невирапин при пациенти на възраст под 6 месеца.
Препоръки за дозиране при педиатрични пациенти на възраст над 6 месеца и под 18 години
Без съпътстващо приложение на ефавиренц или невирапин
Следващите таблици съдържат указания за дозиране на Kaletra перорален разтвор въз основа на телесното тегло и ТП.
| Указания за дозиране в педиатрията въз основа на телесното тегло* над 6 месеца до 18 години | ||
| Телесно тегло (kg) | Доза на пероралния разтвор два пъти дневно (доза в mg/kg) | Обем на пероралния разтвор, приеман два пъти дневно с храна (80 mg лопинавир/20 mg ритонавирна ml) ** |
| 7 до < 15 kg7 до 10 kg> 10 до < 15 kg | 12/3 mg/kg | 1,25 ml1,75 ml |
| ≥ 15 до 40 kg15 до 20 kg | 10/2,5 mg/kg | 2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml |
| ≥ 40 kg | Вижте препоръките за дозиране при възрастни | |
-
20 до 25 kg
-
25 до 30 kg
-
30 до 35 kg
-
35 до 40 kg
*препоръките за дозиране въз основа на телесното тегло са базирани на ограничени данни
**обемът (ml) на пероралния разтвор представлява средната доза за диапазона на теглото
| Указания за дозиране в педиатрията за доза 230/57,5 mg/m2 над 6 месеца и под 18 години | |
| Телеснаповърхност* (m2) | Доза на пероралния разтвор два пътидневно (доза в mg) |
| 0,25 | 0,7 ml (57,5/14,4 mg) |
| 0,40 | 1,2 ml (96/24 mg) |
| 0,50 | 1,4 ml (115/28,8 mg) |
| 0,75 | 2,2 ml (172,5/43,1 mg) |
| 0,80 | 2,3 ml (184/46 mg) |
| 1,00 | 2,9 ml (230/57,5 mg) |
| 1,25 | 3,6 ml (287,5/71,9 mg) |
| 1,3 | 3,7 ml (299/74,8 mg) |
| 1,4 | 4,0 ml (322/80,5 mg) |
| 1,5 | 4,3 ml (345/86,3 mg) |
| 1,7 | 5 ml (402,5/100,6 mg) |
* Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула: Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) X телесно тегло (kg) / 3 600)
Съпътстваща терапия: ефавиренц или невирапин
Дозата 230/57,5 mg/m2 може да е недостатъчна при някои деца, когато се прилага заедно с невирапин или ефавиренц. При тези пациенти е необходимо увеличаване на дозата на Kaletra до 300/75 mg/m2. Препоръчителната доза от 533/133 mg или 6,5 ml два пъти дневно не трябва да се надвишава.
Деца на възраст под 14 дни и недоносени
Kaletra перорален разтвор не трябва да се прилага при новородени преди да е достигната постменструална възраст (от първия ден на последния менструален цикъл на майката преди раждането плюс времето, изминало след раждането) от 42 седмици и постнатална възраст най-малко 14 дни (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
При инфектирани с HIV пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания e наблюдавано повишение на експозицията към лопинавир от приблизително 30%, но не се очаква да е от клинично значение (вж. точка 5.2). Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Kaletra не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с протеините, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.
Начин на приложение
Kaletra се прилага перорално и трябва винаги да се приема с храна (вж. точка 5.2). Дозата трябва да се прилага с помощта на калибрирана спринцовка за перорални форми от 2 ml или 5 ml, която най-добре съответства на предписания обем.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежка чернодробна недостатъчност.
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, и единият, и другият от които са инхибитори на CYP3А изоформата на Р450. Kaletra не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, чийто клирънс е зависим в голяма степен от CYP3A и за които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития. Тези лекарствени продукти включват:
| Клас на лекарствения продукт | Лекарствени продукти в класа | Обосновка |
| Повишени нива на съпътстващи лекарствени продукти | ||
| Алфа1-адренорецепторни антагонисти | Алфузозин | Повишени плазмени концентрации на алфузозин, което може да доведе до тежка хипотония. Съпътстващото приложение със алфузозин е противопоказано (вж.точка 4.5). |
| Антистенокардни средства | Ранолазин | Повишени плазмени концентрации на ранолазин, което може да повиши риска от сериозни и/или животозастрашаващиреакции (вж. точка 4.5). |
| Антиаритмици | Амиодарон, дронедарон | Повишени плазмени концентрации на амиодарон и дронедарон. Следователно рискът от аритмии или други сериозни нежелани реакции се повишава (вж.точка 4.5). |
| Антибиотици | Фузидова киселина | Повишени плазмени концентрации на фузидова киселина. Съпътстващото приложение с фузидова киселина е противопоказано при дерматологични инфекции.(вж. точка 4.5). |
| Противоракови средства | Нератиниб | Повишени плазмени концентрации на нератиниб, което може да повиши риска от сериозни и/или животозастрашаващиреакции (вж. точка 4.5). |
| Венетоклакс | Повишени плазмени концентрации на венетоклакс. Повишен риск от синдром на туморен разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж.точка 4.5). | |
| Антиподагрозни средства | Колхицин | Повишени плазмени концентрации на колхицин. Риск от сериозни и/или животозастрашаващи реакции при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения(вж. точки 4.4 и 4.5). |
| Антихистамини | Астемизол, терфенадин | Повишени плазмени концентрации на астемизол и терфенадин.Следователно рискът от сериозни аритмии от тези средства се увеличава (вж.точка 4.5). |
| Антипсихотици/ Невролептици | Луразидон | Повишени плазмени концентрации на луразидон, което може да повиши риска от сериозни и/или животозастрашаващиреакции (вж. точка 4.5). |
| Пимозид | Повишени плазмени концентрации на пимозид. Следователно рискът от сериозни хематологични отклонения или други сериозни нежелани ефекти от това средство сеувеличава (вж. точка 4.5). | |
| Кветиапин | Повишени плазмени концентрации на кветиапин, което може да доведе до кома.Съпътстващото приложение с кветиапин е противопоказано (вж. точка4.5). | |
| Ерго алкалоиди | Дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин | Повишени плазмени концентрации на ерго дериватите води до остра ерго токсичност,включваща вазоспазъм и исхемия. |
| Средства, стимулиращи перисталтиката | Цизаприд | Повишени плазмени концентрации на цизаприд. Следователно рискът от сериозни аритмии от товасредство се повишава. |
| Директно действащи антивирусни средствасрещу вируса на Хепатит С | Елбасвир/гразопревир | Повишен риск от повишаване на аланинтрансаминазата (ALT) (вж. точка 4.5). |
| Липидомодифициращи средства | ||
| HMG Co-Aредуктазни инхибитори | Ловастатин, симвастатин | Повишени плазмени концентрации на ловастатин и симвастатин. Следователно рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, сеувеличава (вж. точка 4.5). |
| Инхибитор на микрозомния триглицерид трансфериращпротеин (MTTP) | Ломитапид | Повишени плазмени концентрации на ломитапид (вж. точка 4.5). |
| Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5) | Аванафил | Повишени плазмени концентрации на аванафил (вж. точки 4.4 и 4.5) |
| Силденафил | Когато се прилага за лечение само на пулмонална артериална хипертония (ПАХ), е противопоказан.Повишени плазмени концентрации на силденафил. Следователно рискът от свързани със силденафил нежелани събития (което включва хипотония и синкоп) се увеличава. Вижте точка 4.4 и точка 4.5 за едновременно приложение на силденафил припациенти с еректилна дисфункция. | |
| Варденафил | Повишени плазмени концентрации наварденафил (вж. точки 4.4 и 4.5) | |
| Седативи/хипнотици | Перорален мидазолам, триазолам | Повишени плазмени концентрации на перорален мидазолам и триазолам.Следователно рискът от прекомерна седация и респираторна депресия от тези средства се увеличава. За повишено внимание при парентерално приложение на мидазоламвижте точка 4.5. |
| Намалени нива на лекарствения продукт лопинавир/ритонавир | ||
| Растителни продукти | Жълт кантарион | Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) поради риск от намалени плазмени концентрации и намалени клинични ефекти налопинавир и ритонавир (вж. точка 4.5). |
Пероралният разтвор Kaletra е противопоказан при деца на възраст под 14 дни, бременни жени, пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност и пациенти, лекувани с дисулфирам или метронидазол поради потенциален риск от токсичност на помощното вещество пропиленгликол (вж. точка 4.4).
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Не са установени безопасността и ефективността на Kaletra при пациенти със значителни подлежащи чернодробни нарушения. Kaletra е противопоказан при пациенти с тежки чернодробни увреждания (вж. точка 4.3). Пациенти с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирано антиретровирусно лечение, са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, вижте съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.
По време на комбинираното антиретровирусно лечение пациентите с предшестващо нарушение на чернодробната функция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на чернодробните функционални отклонения и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. При такива пациенти, ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се има предвид прекъсване или преустановяване на лечението.
Повишени трансаминази със или без повишени нива на билирубин са били съобщавани при HIV-1 моно-инфектирани и при индивиди, третирани с цел постекспозиционна профилактика до 7 дни след започване на лопинавир/ритонавир заедно с други антиретровирусни средства. В някои случаи нарушението на чернодробната функция е било сериозно.
Преди започване на лечението с лопинавир/ритонавир трябва да бъдат проведени съответните лабораторни тестове, а по време на лечението трябва да се провежда строго проследяване.
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени плазмени концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с протеините, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.
Хемофилия
Има съобщения за повишен риск от кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е бил даван допълнително фактор VIII. В повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или въведено отново, ако преди това е било прекъснато. Установена е причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Поради това пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупредени за възможносттта от увеличено кървене.
Панкреатит
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително онези, които развиват хипертриглицеридемия. В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнестични данни за панкреатит и/или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, свързвани с панкреатит. Подчертаното повишение на нивата на триглицеридите представлява рисков фактор за развитие на панкреатит. Пациентите в напреднала фаза на НІV може да са изложени на риск от повишени нива на триглицеридите и панкреатит.
Панкреатит трябва да се предполага, ако са налице клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните показатели (като повишени нива на серумната липаза или амилаза), които навеждат на мисълта за панкреатит. Пациентите с подобни признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с Kaletra да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4.8).
Синдром на имунно реактивиране
По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни, опортюнистични патогени и да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или локализирани микобактериални инфекции, и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.
При прояви на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Удължаване на PR интервала
Доказано е, че комбинацията лопинавир/ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервалa при някои здрави възрастни индивиди. Сред пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, рядко се съобщава за атриовентрикуларен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и предшестващи абнормени изменения в проводната система или при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават PR-интервала (като верапамил или атазанавир). Kaletra трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на
липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на Р450. Има вероятност Kaletra да предизвиква повишение на плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират главно от CYP3A. Тези повишени плазмени концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им събития (вж. точки 4.3 и 4.5).
Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта на бедаквилин).
Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (като лопинавир/ритонавир) може да повиши експозицията на метаболит на деламанид, който е свързан с удължаване на QTc. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид с лопинавир/ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта на деламанид).
Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия са съобщени при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир. Съпътстващото приложение с колхицин е противопоказано при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.5)
Комбинирането на Kaletra със:
-
тадалафил, показан за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.5) не се препоръчва;
-
риоцигуат не се препоръчва (вж. точка 4.5);
-
фузидинова киселина при костно-ставни инфекции (вж. точка 4.5) не се препоръчва;
-
салметерол (вж. точка 4.5) не се препоръчва;
-
ривароксабан не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Не се препоръчва комбинирането на Kaletra с аторвастатин. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то той трябва да се прилага във възможно най-ниска доза, при внимателно проследяване на безопасността. Необходимо е да се подхожда внимателно и да се обмисли намаление на дозите, в случай че Kaletra се употребява едновременно с росувастатин. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).
PDE5 инхибитори
Необходимо е особено внимание при изписване на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти, получаващи Kaletra. Очаква се едновременното прилагане на Kaletra с тези лекарствени продукти съществено да увеличи техните концетрации и може да доведе до свързани нежелани събития като хипотония, синкоп, зрителни нарушения и продължителна ерекция (вж. точка 4.5). Съпътстващото прилагане на аванафил или варденафил и лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Съпътстващото прилагане на силденафил, изписан за лечение на белодробна артериална хипертония с Kaletra, е противопоказано (вж точка 4.3).
Необходимо е особено внимание при предписване на Kaletra и лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират удължаване на QT интервала, като: хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин. Действително, Kaletra би могла да увеличи концентрациите на едновременно прилаганите лекарствени продукти и това може да доведе до усилване на техните нежелани реакции върху сърцето. Сърдечни събития при употреба на Kaletra са съобщавани в предклинични проучвания, следователно потенциалните сърдечни ефекти на Kaletra засега не могат да бъдат изключени (вж. точки 4.8 и 5.3).
Едновременното приложение на Kaletra с рифампицин не се препоръчва. Рифампицин в комбинация с Kaletra предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир. Адекватно излагане на действието на лопинавир/ритонавир може да се постигне, когато се използва по-висока доза Kaletra, но това е асоциирано с по-висок риск от чернодробна и стомашно-чревна токсичност. Следователно такова съвместно приложение трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4.5).
Съпътстващото прилагане на Kaletra и флутиказон или други глюкокортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, такива като будезонид и триамцинолон, не се препоръчва освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включващи синдром на Cushing и адренална супресия (вж точка 4.5).
Други
Пациентите, приемащи пероралния разтвор, по-специално тези с увреждане на бъбречната функция или с намалена способност да метаболизират пропиленгликол (напр. пациенти от азиатски произход), трябва да се наблюдават за нежелани реакции, потенциално свързани с пропиленгликолова токсичност (като гърчове, ступор, тахикардия, хиперосмоларност, лактатна ацидоза, бъбречна токсичност, хемолиза) (вж. точка 4.3).
Kaletra не лекува HIV инфекцията или СПИН. Пациентите, приемащи Kaletra, могат все още да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.
Освен пропиленгликол, както беше описано по-горе, Kaletra перорален разтвор съдържа алкохол (42% v/v), който е потенциално вреден за страдащите от чернодробно заболяване, алкохолизъм, епилепсия, мозъчни увреждания или заболявания, а също и за бременни жени, както и за деца. Той може да модифицира или усили ефектите на други лекарствени продукти. Kaletra перорален разтвор съдържа до 0,8 g фруктоза на доза, когато се приема съгласно препоръчителната дозировка. Поради това продуктът може да бъде неподходящ при наследствена непоносимост към фруктоза. Kaletra перорален разтвор съдържа до 0,3 g глицерол на доза. Само при необмислено високи дози, той може да предизвика главоболие и стомашно-чревни смущения. Също така, в състава на Kaletra перорален разтвор влизат макроголглицерол хидроксистеарат 40 (полиоксил 40 хидрогенирано рициново масло) и калий, които може да предизвикат стомашно-чревни смущения само в необмислено високи дози. Необходимо е пациентите, прилагащи нискокалиева диета, да бъдат предупреждавани.
Специфичен риск от токсичност във връзка със стойностите на алкохол и пропилен гликол в Kaletra перорален разтвор.
Медицинските специалисти трябва да бъдат осведомени, че Kaletra перорален разтвор е високо концентриран и съдържа 42,4% алкохол (v/v) и 15,3% пропиленгликол (w/v). Всеки 1 ml Kaletra перорален разтвор съдържа 356,3 mg алкохол и152,7 mg пропилегликол.
Специално внимание трябва да се отдели за точно изчисление на дозата Kaletra, изписването върху рецептата , подаването на информация и инструкции за дозирането, за да се минимизира рискът за медицински грешки и предозиране. Това е особено важно при кърмачета и деца.
Трябва да се има предвид общата стойност на алкохол и пропилен гликол във всички лекарствени продукти, които се дават на деца, за да се избегне токсичност от тези помощни вещества. Децата трябва да бъдат наблюдавани отблизо за токсичност, свързана с Kaletra перорален разтвор, включително: хиперосмоларитет със или без лактатна ацидоза, бъбречна токсичност, депресия на централна нервна система (ЦНС) (включващо ступор, кома, и апнея), припадъци, хипотония, сърдечни аритмии и промени в ЕКГ и хемолиза. Докладвани са постмаркетингови животозастрашаващи случаи на сърдечна токсичност (включващо пълен атриовентрикуларен (AV) блок, брадикардия, и кардиомиопатия), лактатна ацидоза, остра бъбречна недостатъчност, депресия на ЦНС и респираторни усложнения, водещи до смърт, предимно при недоносени новородени, получаващи Kaletra перорален разтвор (вж. точки 4.3 и 4.9).
Въз основа на находките в педиатрично проучване (наблюдаваните експозиции са приблизително 35% AUC12 и 75% по-ниска Cmin, отколкото при възрастни), малките деца от 14 дни до 3 месеца могат да имат субоптимална експозиция с потенциален риск от неадекватно вирусно потискане и поява на резистентност (вж. точка 5.2).
Тъй като Kaletra перорален разтвор съдържа алкохол, не се препоръчва употребата му с полиуретанови сонди за хранене поради потенциална несъвместимост.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 1 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro. Едновременното прилагане на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A, може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции. Kaletra не инхибира CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 при клинично приложимите концентрации (вж. точка 4.3).
Доказано е, че in vivo Kaletra индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 (включително CYP2C9 и CYP2C19) и чрез глюкурониране. Това може да доведе до понижени плазмени концентрации и възможно намаляване на ефикасността на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани реакции, са изброени в точка 4.3.
В таблицата по-долу са представени известните и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти. Този списък не е предвиден да бъде пълен или изчерпателен. Необходимо е да се правят справки с отделните КХП.
Таблица на взаимодействията
Взаимодействията между Kaletra и едновременно прилаганите лекарствени продукти са представени в таблицата по-долу (повишението е означено с “↑”, понижението с “↓”, липсата на промяна с “↔”, веднъж дневно с “QD”, два пъти дневно с “BID” и три пъти дневно с "TID").
Ако не е посочено друго, представените по-долу проучвания са проведени с препоръчителната доза лопинавир/ритонавир (т.е 400/100 mg два пъти дневно).
| Едновременно прилагано лекарство по терапевтична област | Ефекти върху нивата на лекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки по отношение на едновремeнното прилагане с Kaletra |
| Антиретровирусни средства | ||
| Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) | ||
| Ламивудин | Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. |
| Абакавир, зидовудин | Абакавир, зидовудин: Концентрациите може да бъдат понижени поради повишенотоглюкоронидиране от лопинавир/ритонавир. | Клиничната значимост на понижението на концентрациите на абакавир и зидовудин не е известна. |
| Тенофовир дизопроксил фумарат (DF), 300 mg QD(еквивалентен на 245 mg тенофовир дизопроксил) | Тенофовир: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата.По-високите концентрации на тенофовир може да потенцират свързаните с тенофовир нежелани събития, включително бъбречнинарушения. |
| Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs) | ||
| Eфавиренц, 600 mg QD | Лопинавир: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Вижте точка 4.2 относно препоръките за дозиране на Kaletra или обмислетеалтернативна терапия. |
| Невирапин, 200 mg BID | Лопинавир: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Вижте точка 4.2 относно препоръките за дозиране на Kaletra или обмислетеалтернативна терапия. |
| Eтравирин(Лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 mg BID) | Eтравирин: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Лопинавир: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата |
| Рилпивирин(Лопинавир/ритонавир капсули 400/100 mg BID) | Рилпивирин: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Лопинавир:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(потискане на ензимите CYP3A) | Съпътстващото приложение на Kaletra с рилпивирин води до повишеване на плазмената концентрация на рилпивирин, но не се налага адаптиране на дозата |
| HIV CCR5 – антагонисти | |||
| Маравирок | Маравирок:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | При едновременно прилагане с Kaletra 400/100 mg два пъти дневно, дозата на маравирок трябва да се намали до150 mg два пъти дневн | |
| Интегразен инхибитор | |||
| Ралтегравир | Ралтегравир: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата | |
| Едновременно прилагане с други HIV протеазни инхибитори (PIs)Съгласно съвременните насоки за лечение двойната терапия с протеазни инхибитори не се препоръчва като цяло. | |||
| Фозампренавир/ ритонавир (700/100 mg BID)(Лопинавир/ритонавир 400/100 mg BID)илиФозампренавир (1 400 mg BID)(Лопинавир/ритонавир 533/133 mg BID) | Фозампренавир: Концентрациите на ампренавир са значително понижени. | Едновременното прилагане на високи дози фозампренавир (1 400 mg два пъти дневно) и Kaletra перорален разтвор(533/133 mg два пъти дневно) при лекувани с протеазни инхибитори пациенти води до по-висока честота на стомашно-чревните нежелани събития и повишаване на триглицеридите при комбинирания режим на лечение, без повишаване на вирусологичната ефикасност, в сравнение със стандартните дози фозампренавир/ритонавир. Съпътстващото прилагане на тези лекарствени продукти не сепрепоръчва. | |
| Типранавир/ритонавир (500/100 mg BID) | Лопинавир: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Съпътстващото прилагане на тези лекарствени продукти не се препоръчва. | |
| Антиацидни средства | |||
| Омепразол (40 mg QD) | Омепразол: ↔Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. | |
| Ранитидин (150 mg единична доза) | Ранитидин: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. | |
| Алфа1 адренорецепторни антагонисти | |||
| Алфузозин | Алфузозин:Очаква се концентрациите на алфузозин да се увеличат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение на Kaletra и алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като алфузозин-свързаната токсичност, включително хипотонията, може да се увеличи. | |
| Аналгетици | ||
| Фентанил | Фентанил:Повишен риск от нежелани реакции (респираторна депресия, седация) дължащи се на висока плазмена концентрация, поради инхибиране на CYP3A4 отлопинавир/ритонавир. | Препоръчва се внимателно проследяване на нежеланите реакции (особено респираторна депресия, а така също и седация), когато фентанил се прилага едновременно с Kaletra. |
| Антистенокардни средства | ||
| Ранолазин | Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир сеочаква концентрациите на ранолазин да се повишат. | Съпътстващото приложение на Kaletra и ранолазин епротивопоказано (вж. точка 4.3) |
| Антиаритмици | ||
| Амиодарон, Дронедарон | Амиодарон, дронедарон: Концентрациите може да бъдат повишени, поради инхибирането на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото прилoжение на Kaletra и амиодарон или дронедарон е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като съществува повишен риск от аритмии или други сериозни нежеланиреакции. |
| Дигоксин | Дигоксин:Плазмените концентрации може да бъдат повишени поради инхибирането наP-гликопротеин (P-gp) от лопинавир/ритонавир.Повишените нива на дигоксин може да намалеят с времето поради индуциране на P-gp. | Препоръчва се повишено внимание и терапевтично лекарствено проследяване на концентрациите на дигоксин, когато това е възможно, при едновременно прилагане на Kaletra и дигоксин.Необходимо е особено внимание при предписване на Kaletra при пациенти на лечение с дигоксин, тъй като силният инхибиращ ефект на ритонавир върху P-gp се очаква да доведе до значително повишение на нивата на дигоксин.Започването на лечение с дигоксин при пациенти, вече приемащи Kaletra, обикновено води до по-ниско оточакваното повишение на концентрациите на дигоксин. |
| Бепридил, системен лидокаин и хинидин | Бепридил, системен лидокаин и хинидин:Концентрациите могат да се увеличат при едновремнно прилагане слопинавир/ритонавир. | Препоръчва се повишено внимание и проследяване на терапевтичните лекарствени концентрации, когато това е възможно. |
| Aнтибиотици | ||
| Кларитромицин | Кларитромицин:Очаква се умерено повишение на AUC на кларитромицин поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | При пациенти с увреждане на бъбречната функция (CrCL< 30 ml/min) трябва да се обмисли понижаване на дозата на кларитромицин (вж. точка 4.4). Необходимо е повишено внимание при прилагане на кларитромицин с Kaletra при пациенти снарушение на чернодробната или бъбречна функция. |
| Противоракови средства и киназни инхибитори | ||
| Абемациклиб | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. | Едновременното приложение на абемациклиб и Kaletra трябва да се избягва. Ако се прецени, че това приложение е неизбежно, вижте Кратката характеристика на продукта за абемациклиб относно препоръки за корекция на дозата. Наблюдавайте за нежелани лекарствениреакции, свързани с абемациклиб. |
| Апалутамид | Апалутамид е умерен до силен индуктор на CYP3A4 и това може да доведе до понижена експозиция на лопинавир/ритонавир.Серумните концентрации на апалутамид може да бъдат повишени поради инхибирането на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Понижената експозиция на Kaletra може да доведе до потенциална загуба на вирусологичен отговор.В допълнение, едновременното приложение на апалутамид и Kaletra може да доведе до сериозни нежелани събития, включително гърч поради по-високите нива на апалутамид. Съпътстващото прилагане на Kaletra с апалутамид не епрепоръчително. |
| Афатиниб(Ритонавир 200 mg два пъти дневно) | Афатиниб:AUC: ↑Cmax: ↑Степента на увеличение на AUC и Cmax зависи от времето на прилагане на ритонавир.Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на BCRP (BCRP/ABCG2) и P-gp отлопинавир/ритонавир. | Необходимо е повишено внимание при прилагане на афатиниб с Kaletra. Вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ афатиниб относно препоръките за корекция на дозата. Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с афатиниб. |
| Церитиниб | Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от лопинавир/ритонавир. | Необходимо е повишено внимание при прилагане на церитиниб с Kaletra. Вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащцеритиниб относно |
| препоръките за корекция на дозата. Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани сцеритиниб. | ||
| Повечето от инхибиторите на тирозин киназа, като дасатиниб и нилотиниб, винкристин, винбластин | Повечето от инхибиторите на тирозин киназа, като дасатиниб и нилотиниб, а също и винкристин и винбластин: Риск от повишаване броя на нежеланите събития, дължащ се на по-високи серумни концентрации, порадиинхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се внимателно проследяване на поносимостта към тези противоракови средства. |
| Енкорафениб | Серумните концентрации може да бъдат повишени поради инхибирането на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Едновременното приложение на енкорафениб с Kaletra може да повиши експозицията на енкорафениб, което може да повиши риска от токсичност, включително риска от сериозни нежелани събития като например удължаване на QT интервала.Едновременното приложение на енкорафениб и Kaletra трябва да се избягва.Ако се счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използва Kaletra, пациентите трябва да се проследяват по отношение набезопасността. |
| Фостаматиниб | Повишение на експозицията на метаболита на фостаматиниб R406. | Едновременното приложение на фостаматиниб с Kaletra може да повиши експозицията на метаболита на фостаматиниб R406, водещо до свързани с дозата нежелани събития, като например хепатотоксичност, неутропения, хипертония, диария. Вижте КХП на фостаматиниб за препоръкиотносно намаляване на дозата при поява на такива събития. |
| Ибрутиниб | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Едновременно приложение на ибрутиниб и Kaletra може да увеличи експозицията на ибрутиниб, което да повиши риска от токсичност, включително риска от синдром на туморния разпад. Трябва да се избягва едновременно приложение наибрутиниб и Kaletra. Ако се |
| счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използва Kaletra, намалете дозата на ибрутиниб до 140 mg ивнимателно наблюдавайте пациента за токсичност. | ||
| Нератиниб | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. | Съпътстващата употреба на нератиниб с Kaletra е противопоказано поради сериозни и/или животозастрашаващи потенциални реакции, включително хепатотоксичност (вж.точка 4.3). |
| Венетоклакс | Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир, което води до повишен риск от синдром на туморния разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж. точка 4.3 и направете справка с КХП за венетоклакс).При пациенти, които са завършили фазата на титриране и са на постоянна дневна доза венетоклакс, намалете дозата венетоклакс до поне 75% когато се използва със силни инхибитори на CYP3A (направете справка с КХП на венетоклакс относно указанията за дозиране).Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци на токсичност,свързани с венетоклакс. |
| Антикоагуланти | ||
| Варфарин | Варфарин:Концентрациите може да бъдат променени при едновременно прилагане слопинавир/ритонавир поради индуциране на CYP2C9. | Препоръчва се проследяване на INR (international normalised ratio). |
| Ривароксабан (Ритонавир 600 mg два пъти дневно) | Ривароксабан AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%Поради инхибиране на CYP3A и P-gp от лопинавир/ритонавир | Едновременното приложение на ривароксабан и Kaletra може да увеличи експозицията на ривароксабан, което може да увеличи риска от кървене.Употребата на ривароксабан не се препоръчва при |
| пациенти, получаващисъпътстващо лечение с Kaletra (вж. точка 4.4). | ||
| Дабигатран етексилат, Едоксабан | Дабигатран етексилат, Едоксабан:Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на P-gp от лопинавир/ритонавир. | Трябва да се обмисли клинично проследяване и/или намаляване на дозата на директно действащите перорални антикоагуланти (direct oral anticoagulants, DOAC), когато DOAC, който се транспортира от P-gp, но не се метаболизира чрез CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилагаедновременно с Kaletra. |
| Антиконвулсанти | ||
| Фенитоин | Фенитоин:Равновесните концентрации са умерено понижени поради индуциране на CYP2C9 и CYP2C19 отлопинавир/ритонавир.Лопинавир:Концентрациите са понижени поради индуциране на CYP3A от фенитоин. | Необходимо е повишено внимание при прилагане на фенитоин с Kaletra.Нивата на фенитоин трябва да бъдат проследявани при едновременно прилагане с Kaletra.При едновременно прилагане с фенитоин може да се обмисли повишаване на дозата на Kaletra.Адаптирането на дозата не епроучено в клиничната практика. |
| Карбамазепин и фенобарбитал | Карбамазепин: Серумните концентрации може да бъдат повишенипоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир.Лопинавир: Концентрациите може да бъдат понижени поради индуциране на CYP3A откарбамазепин и фенобарбитал. | Необходимо е повишено внимание при прилагане на карбамазепин или фенобарбитал с Kaletra.Нивата на карбамазепин и фенобарбитал трябва да бъдат проследявани при едновременно прилагане с Kaletra.При едновременно прилагане с карбамазепин или фенобарбитал може да се обмисли повишаване на дозата на Kaletra.Адаптирането на дозата не е проучено в клиничнатапрактика. |
| Ламотригин и валпроат | Ламотригин: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Поради индукция на глюкуронирането на ламотригинВалпроат: ↓ | Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за намаляване на VPA ефекта, когато Kaletra и валпроева киселина или валпроат се прилагат съпътстващо.При пациенти започващи или спиращи Kaletra и в момента приемащи подържаща доза ламотригин:може да се наложи дозата ламотригин да бъде увеличена, ако се добави Kaletra, или да се намали, ако се преустанови Kaletra; следователно трябва да се проведе мониторинг на плазмените нива на ламотригин, особено преди и по време на 2 седмици след започване или спиране на Kaletra, за да се види дали е необходимо адаптиране на дозата на ламотригин.При пациенти, в момента приемащи Kaletra и започващи ламотригин: може да не е необходимо адаптиране на дозата към прeпоръчителното увеличаване на дозаталамотригин. |
| Антидепресанти и анксиолитици | ||
| Тразодон единична доза(Ритонавир, 200 mg BID) | Тразодон:AUC: ↑ 2,4-пътиСлед едновременно прилагане на тразодон и ритонавир са наблюдавани нежелани събития на гадене, замаяност, хипотония и синкоп. | Не е известно дали комбинацията с Kaletra води до подобно повишение в експозицията на тразодон.Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание и преценка навъзможността за приемане на по-ниска доза тразодон. |
| Противогъбични средства | ||
| Кетоконазол и итраконазол | Кетоконазол, итраконазол: Серумните концентрации може да бъдат повишени порадиинхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Не се препоръчват високи дози кетоконазол и итраконазол(> 200 mg/дневно). |
| Вориконазол | Вориконазол:Концентрациите може да бъдат понижени. | Едновременното прилагане на вориконазол и ниска доза ритонавир (100 mg BID), както съдържащата се в Kaletra трябва да бъде избягвано, освен в случаите когато оценката на съотношението полза/рископравдава употребата на вориконазол. |
| Антиподагрозни средства | ||
| Колхицин единична доза(Ритонавир 200 mg два пъти дневно) | Колхицин:AUC: ↑ 3 пъти Cmax: ↑ 1,8 пътиПоради инхибиране на P-gp и/или CYP3A4 от ритонавир | Съпътстващото приложение на Kaletra и колхицин при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения е противопоказано, поради възможността за увеличение на колхицин-свързани сериозни и/или животозастрашаващи реакции като невромускулна токсичност (включително рабдомиолиза) (вж. точка 4.3 и 4.4). Препоръчва се намаляване на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция, ако се налага лечение с Kaletra. Направете справка с Краткатахарактеристика на продукта на колхицин. |
| Антихистамини | ||
| Астемизол Терфенадин | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение на Kaletra с астемизол и терфенадин е противопоказано, тъй като може да повиши риска от сериозни аритмии от тезисредства (вж. точка 4.3) |
| Антиинфекциозни средства | ||
| Фузидова киселина | Фузидова киселина: Концентрациите може да се повишат поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир | Едновременното приложение на Kaletra и фузидова киселина е противопоказано при дерматологични показания поради повишен риск от нежелани събития свързани с фузидовата киселина, особено рабдомиолиза (вж. точка 4.3).Когато се прилага при костно-ставни инфекции, където едновременнотоприложение не може да бъде |
| избегнато, е препоръчителен строг мониторинг за мускулни нежелани събития(вж. точка 4.4) | ||
| Антимикобактериални средства | ||
| Бедаквилин (единична доза)(Лопинавир/ритонавир 400/100 mg BID,многократна доза) | Бедаквилин:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔По-изразен ефект върху плазмената експозиция на бедаквилин може да се наблюдава при продължително едновременно приложение с лопинавир/ритонавир.Инхибиране на CYP3A4, вероятно дължащо се на лопинавир/ритонавир. | Поради риска от нежелани събития, свързани с бедаквилин, комбинирането на бедаквилин с Kaletra трябва да се избягва. Ако ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с Kaletra трябва да се извършва предпазливо.Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.4 и направете справка с Кратката характеристика на продукта набедаквилин). |
| Деламанид (100 mg BID)(Лопинавир/ритонавир 400/100 mg BID) | Деламанид:AUC: ↑ 22%DM-6705 (активен метаболит на деламанид): AUC: ↑ 30%По-изразен ефект върху експозицията на DM-6705 може да се наблюдава при продължително едновременно приложение слопинавир/ритонавир. | Поради риска от удължаване на QTc, свързано с DM-6705, ако едновременното приложение с Kaletra се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП на деламанид). |
| Рифабутин, 150 mg QD | Рифабутин (изходно лекарство и активен 25-O-дезацетилов метаболит):AUC: ↑ 5,7 пъти Cmax: ↑ 3,5 пъти | Когато се приема с Kaletra препоръчителната доза от рифабутин е 150 mg три пъти седмично, на определени дни (например понеделник-сряда-петък). Препоръчва се внимателно проследяване за рифабутин-свързани нежелани реакции, в това число неутропении и увеити, дължащи се на увеличената експозиция спрямо рифабутин. При пациенти, при които дозата 150 mg три пъти седмично не се понася, се препоръчва намаляване на дозата рифабутин – 150 mg два пъти седмично, в определени дни. Трябва да се има предвид, че два пъти седмично доза от 150 mg рифабутин може би няма да осигури оптималната експозиция от рифабутин, което води до риск от проява на резистентност към рифамицин и до липса на лечение.Не се налагаадаптиране на дозата за Kaletra. |
| Рифампицин | Лопинавир:Може да се наблюдава значително понижение на концентрациите на лопинавир поради индуциране на CYP3A от рифампицин. | Не се препоръчва едновременното прилагане на Kaletra с рифампицин, тъй като понижението на концентрациите на лопинавир може на свой ред да доведе до значително понижение на терапевтичния ефект на лопинавир. Коригиране на дозата на Kaletra400 mg/400 mg (т.е. Kaletra 400/100 mg + ритонавир 300 mg) два пъти дневно позволява компенсиране на индуциращия ефект на рифампицина върху CYP3A4. Подобно адаптиране на дозата, обаче, може да бъде свързано с повишаване на ALT/AST и увеличаване на стомошно-чревните нарушения. Ето защо, подобно едновременно прилагане трябва да се избягва, освен ако не сепрецени за абсолютно необходимо. Ако такова |
| едновременно прилагане се прецени като неизбежно, то тогава заедно с рифампицин могат да се прилагат повишени дози на Kaletra 400 mg/400 mg, два пъти дневно при внимателно проследяване на безопасността и терапевтичния ефект. Дозата на Kaletra трябва да се титрира нагоре едва след започване на лечението срифампицин (вж. точка 4.4). | ||
| Антипсихотици | ||
| Луразидон | Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир се очаква концентрациите налуразидон да се повишат. | Съпътстващото приложение с луразидон е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Пимозид | Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир се очаква концентрациите на пимозид да се повишат. | Съпътстващото приложение на Kaletra и пимозид е противопоказaно, тъй като може да се повиши риска от сериозни хематологични отклонения или други сериозни нежелани реакцииот това средство (вж. точка 4.3). |
| Кветиапин | Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир, се очаква концентрациите на кветиапин да се повишат. | Съпътстващото приложение на Kaletra и кветиапин е противопоказaно, тъй като кветиапин-свързанататоксичност може да се увеличи. |
| Бензодиазепини | ||
| Mидазолам | Перорален мидазолам: AUC: ↑ 13 пъти Парентерален мидазолам: AUC: ↑ 4 пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Kaletra не трябва да се прилага едновременно с перорален мидазолам (вж. точка 4.3), а едновременното прилагане на Kaletra с парентерален мидазолам, трябва да става с повишено внимание. Ако Kaletra се прилага едновременно с парентерален мидазолам, то това трябва да става в интензивно отделение или подобен сектор, където е осигурено постоянно клинично проследяване и подходяща медицинска намеса в случай на респираторна депресия и/или удължена седация. Трябва дасе има предвид коригиране на дозата на мидазолам, особено |
| ако се прилага повече от една доза мидазолам. | ||
| Бета2-адренорецепторни агонисти (дълго действащи) | ||
| Салметерол | Салметерол:Очаква се концентрациите да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Комбинацията може да доведе до повишен риск от кардиоваскуларни нежелани събития свързани със салметерол, включително удължаване на QT интервала, палпитации и синусова тахикардия. Следователно не се препоръчва съпътстващоприложение на Kaletra и салметерол ( вж. точка 4.4). |
| Блокери на калциевите канали | ||
| Фелодипин, нифедипин и никардипин | Фелодипин, нифедипин и никардипин:Концентрациите може да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се клинично проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти при съпътстващо прилагане на тези лекарства с Kaletra. |
| Кортикостероиди | ||
| Дексаметазон | Лопинавир:Концентрациите може да бъдат понижени поради индуциране на CYP3A от дексаметазон. | Препоръчва се клинично проследяване на антивирусната ефекасностпри съпътстващо прилагане на тези лекарства с Kaletra. |
| Инхалаторно, инжекционно или интраназално приложен флутиказон пропионат, будезонид, триамцинолон | Флутиказон пропионат, 50 µg интраназално, 4 пъти дневно: Плазмени концентрации ↑ Кортизолови нива ↓ 86% | По-изразени ефекти могат да се очакват, когато флутиказон проприонат се инхалира.Системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и адренална супресия са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторно или интраназално прилаган флутиказон проприонат; това може също да се прояви и при други кортикостероиди, метаболизиращи се по пътя на P450 3А, например будезонид и триамцинолон. Следователно, съпътстващото прилагане на Kaletra и тези глюкокортикоиди не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението не надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид намаляване надозата на глюкокортикоида и |
| редовно проследяване за локалните и системни ефекти или преминаване към глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). Освен това, прекратяването на приема на глюкокортикоидите трябва да става при постепенно намаляване на дозата им за по-продължителен период отвреме. | ||
| Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5) | ||
| Аванафил | Аванафил: | Прилагането на аванафил с |
| (ритонавир 600 mg BID) | AUC: ↑ 13 пъти | Kaletra е противопоказано |
| Поради инхибиране на CYP3A | (вж. точка 4.3). | |
| от лопинавир/ритонавир. | ||
| Тадалафил | Тадалафил :AUC: ↑ 2 пътиПоради инхибиране на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир | За лечението на пулмонална артериална хипертония: Едновременното прилагане на Kaletra със силденафил е протовопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на Kaletra със тадалафил не се препоръчва. |
| За еректилна дисфункция: Специални предпазни мерки трябва да се приложат при назначаване на силденафил или тадалафил на пациенти, приемащи Kaletra, повишено наблюдение за нежелани събития, включително хипотония, синкоп, зрителни промени и удължена ерекция (вж. точка 4.4). При едновременно прилагане с Kaletra дозата на силденафил не трябва да превишава 25 mg за 48 часа, а дозата на тадалафил не трябва дапревишава 10 mg за 72 часа. | ||
| Силденафил | Силденафил:AUC: ↑ 11 пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир | |
| Варденафил | Варденафил:AUC: ↑ 49 пътипоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Прилагането на варденафил с Kaletra е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Ерго алкалоиди | ||
| Дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир, | Съпътстващото приложение на Kaletra и ерго алкалоиди е противопоказaно, тъй катоможе да доведе до остра |
| ерготаминова токсичност,включително вазоспазъм и исхемия (вж. точка 4.3). | ||
| Средства, повлияващи стомашно-чревния мотилитет | ||
| Цизаприд | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир, | Съпътстващото приложение на Kaletra и цизаприд е противопоказaно, тъй като може да повиши риска отсериозни аритмии от това средство (вж. точка 4.3). |
| HCV директно действащи антивирусни средства | ||
| Елбасвир/Гразопревир (50/200 mg QD) | Елбасвир:AUC: ↑ 2,71 пъти Cmax: ↑ 1,87 пъти C24: ↑ 3,58 пъти | Съпътстващото приложение на елбасвир/газопревир и Кaletra е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Гразопревир: AUC: ↑ 11,86 пъти Cmax: ↑ 6,31 пъти C24: ↑ 20,7 пъти | ||
| (комбинации от механизми, включително инхибиране на CYP3A) | ||
| Лопинавир: ↔ | ||
| Глекапревир/пибрентас-вир | Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B отлопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение на глекапревир/пибрентасвир и Kaletra не се препоръчва поради повишен риск от повишаване на ALT, свързано с повишена експозиция на глекапревир.Не се препоръчва едновременно приложение на Kaletra и софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир. |
| Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир | Серумните концентрации на софосбувир, велпатасвир и воксилапревир може да се повишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 отлопинавир/ритонавир. Приема се обаче, че клинично значение има само повишаването на експозицията навоксилапревир. | |
| HCV протеазниинхибитори | ||
| Симепревир 200 mg | Симепревир: | Едновременното приложение |
| дневно (ритонавир | AUC: ↑ 7,2 пъти | на Kaletra със симепревир не |
| 100 mg BID) | Cmax: ↑ 4,7 пъти | се препоръчва |
| Cmin: ↑ 14,4 пъти | ||
| Растителни продукти | ||
| Жълт кантарион | Лопинавир: | Билкови продукти, |
| (Hypericum perforatum) | Концентрациите може да бъдат | съдържащи жълт кантарион, |
| понижени поради индуциране | не трябва да се комбинират с | |
| на CYP3A от растителни | лопинавир и ритонавир. Ако | |
| продукти, съдържащи жълт | пациентът вече приема жълт | |
| кантарион. | кантарион, то той трябва да | |
| се прекрати и ако е възможно, да се проверят вирусните нива. Нивата на лопинавир и ритонавир може да се повишат при преустановяване приема на жълтия кантарион. Възможно е да се наложи коригиране на дозата на Kaletra. Индуциращият ефект може да персистира в продължение на поне 2 седмици след спиране на лечението с жълт кантарион (вж. точка 4.3). Ето защо, лечението с Kaletra може да започне безопасно 2 седмици след преустановяване приемана жълтия кантарион. | ||
| Имуносупресори | ||
| Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус | Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус: Концентрациите може да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се по-често проследяване на терапевтичната концентрация до стабилизиране на плазмените нива на тези лекарствени продукти. |
| Липидопонижаващи средства | ||
| Ловастатин и симвастатин | Ловастатин и симвастатин: Подчертано повишение на плазмените концентрации поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Тъй като повишените концентрации на HMG-CoA редуктазните инхибитори могат да предизвикат миопатия, включително рабдомиолиза, комбинирането на тези лекарствени продукти с Kaletra е противопоказано(вж. точка 4.3). |
| Липидомодифициращи средства | ||
| Ломитапид | Инхибиторите на CYP3A4 повишават експозицията на ломитапид, като силните инхибитори повишават експозицията приблизително 27 пъти. Поради инхибирането на CYP3A отлопинавир/ритонавир се очакваповишаване на концентрациите на ломитапид. | Съпътстващата употреба на Kaletra с ломитапид е противопоказана (вж. информация за предписване на ломитапид) (вж. точка 4.3). |
| Аторвастатин | Аторвастатин:AUC: ↑ 5,9 пъти Cmax: ↑ 4,7 пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Комбинирането на Kaletra с аторвастатин не се препоръчва. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то трябва да се прилагат възможно най-ниските дозипри внимателно проследяване |
| на безопасността (вж. точка 4.4). | ||
| Росувастатин, 20 mg QD | Росувастатин:AUC: ↑ 2 пъти Cmax: ↑ 5 пътиТъй като росувастатин се метаболизира слабо от CYP3A4, е наблюдавано повишение на неговите плазмени концентрации. Механизмът на това взаимодействие може да бъде обяснен с инхибиране натранспортните протеини. | Необходимо е повишено внимание и понижаване на дозата при едновременно прилагане на Kaletra с росувастатин (вж. точка 4.4). |
| Флувастатин или Правастатин | Флувастатин, правастатин; Не се очакват клинично значими взаимодействия. Правастатин не се метаболизира от CYP450. Флувастатин се метаболизирачастично от CYP2C9. | При необходимост от лечение с HMG-CoA редуктазен инхибитор се препоръчва приложението на флувастатин или правастатин. |
| Опиати | ||
| Бупренорфин, 16 mg QD | Бупренорфин: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. |
| Метадон | Метадон: ↓ | Препоръчва се проследяванена плазмените концентрации на метадон. |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинил естрадиол | Етинил естрадиол: ↓ | В случай на едновременно прилагане на Kaletra и контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол (независимо от метода на контрацепция напр. перорален или трансдермален), трябва да сеприлагат допълнителни контрацептивни методи. |
| Средства за отказване на тютюнопушенето | ||
| Бупропион | Бупропион и неговия активен метаболит, хидроксибупропион:AUC и Cmax ↓ ~50%Този ефект може да се дължи на индуциране на бупропионовия метаболизъм. | Ако едновременното прилагане на Kaletra и бупропион се прецени като неизбежно, то това трябва да става при редовно клинично проследяване на ефикасността на бупропион, без превишаване на препоръчителните дози, независимо от наблюдаванатаиндукция. |
| Заместителна терапия с тиреоидни хормони | ||
| Левотироксин | Съобщени са постмаркетингови случаи, показателни за потенциално взаимодействие между левотироксин и продукти, които съдържатритонавир. | Трябва да се наблюдава тиреостимулиращият хормон (ТСХ) при пациентите, лекувани с левотироксин, поне през първия месец следначалото и/или края на |
| лечението с лопинавир/ритонавир. | ||
| Вазодилататори: | ||
| Бозентан | Лопинавир - ритонавир: Плазмените концентрации на лопинавир/ритонавир може да се понижат поради индукция на CYP3A4 от бозентан.Бозентан:AUC: ↑ 5пъти Cmax: ↑ 6 пътиПървоначално, бозентан Cmin : ↑ приблизително 48-пъти.Поради инхибиране на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир. | Приложението на Kaletra с бозентан трябва да е с повишено внимание.При съпътстващо приложение на Kaletra с бозентан, трябва да се наблюдава ефикасността на HIV лечението и трябва пациентите да бъдат наблюдавани внимателно за токсичност от бозентан, особено по време на първатаседмица на едновременното приложение. |
| Риоцигуат | Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от лопинавир/ритонавир. | Не се препоръчва едновременната употреба на риоцигуат с Kaletra (вж. точка4.4 и Kратката характеристика на продукта, съдържащ риоцигуат). |
| Други лекарствени продукти | ||
| Въз основа на известните метаболитни профили не се очакват клинично значимивзаимодействия между Kaletra и дапсон, триметоприм/сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол. | ||
Бременност
Като общо правило, когато се решава да се прилагат антиретровирусни средства за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и последващо, за намаляване на риска от вертикално предаване на HIV на новороденото, данните от проучванията при животни, както и клиничният опит при бременни жени трябва да се имат предвид, за да се охарактеризира безопасността за фетуса.
Оценка на лопинавир/ритонавир е направена при повече от 3 000 жени по време на бременност, включително повече от 1000, които са били в първия триместър.
При пост-маркетингово, наблюдение, отчитано чрез Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry), въведен от януари 1989 г., не е съобщаван повишен риск от вродени дефекти при експозиции с Kaletra сред над 1 000 жени, експонирани по време на първия триместър. Честотата на вродените дефекти след експозиция с лопинавир след който и да е триместър е сравнима с честотата, наблюдавана в общата популация. Не е наблюдаван модел от вродени дефекти, предполагащ обща етиология.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на споменатите данни, рискът за малформации е малко вероятен при хора. Лопинавир може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.
Кърмене
Проучвания при плъхове показват, че лопинавир се екскретира в млякото. Не е известно дали този лекарствен продукт се екскретира в кърмата при човека. Като общо правило се препоръчва жени, живеещи с НІV да не кърмят своите бебета, за да избегнат предаването на НІV.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват въздействие върху фертилитета. Няма данни за въздействието на лопинавир/ритонавир върху фертилитета при хора.
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за случаи на гадене по време на лечението с Кaletra (вж. точка 4.8).
Kaletra перорален разтвор съдържа около 42% v/v алкохол.
a. Обобщен профил на безопасността
Безопасността на Kaletra е изследвана при над 2 600 пациенти във Фаза ІІ-IV клинични изпитвания, от които над 700 са получавали доза от 800/200 mg (6 капсули или 4таблетки) веднъж дневно. Наред с нуклеозните инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) в някои проучвания,Kaletra е използвана в комбинация с ефавиренц или невирапин.
Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението с Kaletra по време на клиничните изпитвания са били диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Диария, гадене и повръщане могат да възникнат в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия могат да настъпят по-късно. Възникналите, вследствие на лечението нежелани събития са довели до преждевременно прекъсване на проучването при 7% от участниците във Фаза II-IV проучванията.
Важно е да се отбележи, че са докладвани случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително тези, които са развили хипертриглицеридемия. Освен това, са съобщени редки случаи на удължаване на PR интервала по време на лечението с Kaletra (вж. точка 4.4).
б. Списък на нежеланите лекарствени реакци в табличен вид
Нежелани реакции от клинични изпитвания и пост-маркетинговия опит при възрастнии пациенти и при деца
Следните събития са били посочени като нежелани лекарствени реакции. Категорията честота включва всички съобщени събития с умерена или тежка интензивност, независимо от индивидуалната оценка за причинност. Нежеланите реакции са представени по системо-органни класове. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност: много чести (≥1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Нежелани лекарствени реакции при клинични и пост-маркетингови проучвания при възрастни пациенти | ||
| Системо-органни класове | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести Чести | Инфекция на горния респираторен трактИнфекции на долния респираторен тракт инфекции на кожата, включително целулит, фоликулит и фурункул |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Анемия, левкопения, неутропения, лимфаденопатия |
| Нарушения на имунната система | ЧестиНечести | Свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедемСиндром на имунно реактивиране |
| Нарушения на ендокринната система | Нечести | Хипогонадизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ЧестиНечести | Нарушения в кръвната захар, включително захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, загуба на тегло, понижаване на апетитаУвеличаване на теглото, повишаване на апетита |
| Психични нарушения | ЧестиНечести | ТревожностПатологични сънища, намалено либидо |
| Нарушения на нервната система | ЧестиНечести | Главоболие (включително мигрена), невропатия (включително периферна невропатия), сънливост, безсъниеИнсулт, конвулсия, дисгеузия, агеузия, тремор |
| Нарушения на очите | Нечести | Зрителни нарушения |
| Нарушения на ухото илабиринта | Нечести | Тинитус, вертиго |
| Сърдечни нарушения | Нечести | Атеросклероза под формата на миокарденинфаркт, атриовентрикуларен блок, инсуфициенция на трикуспидалната клапа |
| Съдови нарушения | ЧестиНечести | ХипертонияДълбока венозна тромбоза |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести ЧестиНечести | Диария, гаденеПанкреатит1, повръщане, гастро-езофагеална рефлуксна болест, гастроентерит и колит, коремна болка (в горната част и по-долу), раздуване на корема, диспепсия, хемороиди, метеоризъмСтомашно-чревни кръвоизливи, включително язва, дуоденит, гастрит и ректални кръвоизливи, стоматит и улцерации в устата, фекална инконтиненция, запек и сухота в устата |
| Хепато-билиарни нарушения | Чести Нечести | Хепатит включително завишаване на AST, ALT и GGTЖълтеница, чернодробна стеатоза, хепатомегалия, холангит, хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ЧестиНечестиРедки | Oбрив, включително макуло-папулозен обрив, дерматит/обрив, включително екзема и себореен дерматит, нощно потене, пруритусАлопеция, възпаление на капилярите, васкулитСиндром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ЧестиНечести | Миалгия, мускулно-скелетна болка, включително артралгия и болки в гърба, мускулни нарушения като спазми и слабостРабдомиолиза, остеонекроза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | НечестиС неизвестна честота | Понижен креатинов клиранс, нефрит, хематурияНефролитиаза |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Чести | Еректилна дисфункция, менстурални нарушения – аменорея, менорагия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Умора, включително астения |
1 Вижте точка 4.4: панкреатит и липиди.
в. Описание на подбрани нежелани лекарствени рекции
Синдром на Cushing е съобщен при пациенти, приемащи ритонавир и инхалиран или интраназално приложен флутиказон пропионат; той също може да се прояви и при други кортикостероиди, които се метаболизират посредством пътя на P450 3A, напр. буденозид (вж. точка 4.4 и т 4.5).
Повишена креатинфосфокиназа (КФК), миалгия, миозит и, рядко, рабдомиолиза са съобщени при протеазни инхибитори, по-специално в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Съобщеното време на проявлението
им обаче е много различно и може да настъпи много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общопризнати рискови фактори, напреднало HIV заболяване или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) Честотата на тези случаи не е известна (вж. точка 4.4).
г. Педиатрична популация
При деца на и над 14-дневна възраст профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастните (вж. Таблицата в точка б).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Досега има ограничени данни за случаи на остро предозиране с Kaletra при хора. Докладвано е предозиране с Kaletra перорален разтвор (включително и фатален изход).
Докладвани са следните събития, свързани с неволно предозиране при недоносени новородени: пълен атриовентрикуларен блок, кардиомиопатия, лактатна ацидоза, и остра бъбречна недостатъчност.
Нежеланите клинични признаци, наблюдавани при кучета включват саливация, повръщане и диария/абнормени изпражнения. Белезите на токсичност, наблюдавани при мишки, плъхове или кучета включват намалена активност, атаксия, изтощение, дехидратация и тремори.
При предозиране с Kaletra няма специфичен антидот. Лечението на предозирането с Kaletra се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Ако е показано, трябва да се постигне елиминиране на нерезорбираното количество активно вещество чрез повръщане или промивка на стомаха. Прилагането на активен въглен може също да бъде използвано за подпомагане отстраняването на нерезорбираното активно вещество. Тъй като Kaletra се свързва с протеините във висока степен, малко вероятно е диализата да бъде от полза за значимо отстраняване на активното вещество.
В случай на предозиране с Kaletra перорален разтвор, диализа може да отсрани и алкохол, и пропилен гликол.
Фармакологични свойства - Kaletra 80 mg/ml / 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: противовирусни средства за системна употреба, противовирусни средства за лечение на инфекции с HIV, комбинации, АТС код: J05AR10
Механизъм на действие
Лопинавир осигурява антивирусната активност на Kaletra. Лопинавир e инхибитор на протеазите на НІV-1 и НІV-2. Инхибирането на протеазата на HIV предотвратява разцепването на полипротеина gag-pol, което води до производство на незрял, невирулентен вирус.
Ефекти върху електрокардиограмата
В рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 39 здрави възрастни е оценен QTcF интервала с 10 измервания за 12 часа в Ден 3. Средните максимални разлики в QTcF (95% горна граница на доверителния интервал), сравнени с тези при плацебо, са 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) за дози от 400/100 mg два пъти дневно и супратерапевтичните дози от 800/200 mg два пъти дневно за лопинавир/ритонавир (LPV/r), съответно. Индуцираното с високи дози лопинавир/ритонавир (800/200 mg два пъти дневно) удължаване на QRS интервала от 6 ms на 9,5 ms допринася за удължаването на QT. Двата дозировъчни режима са довели до експозиции в Ден 3, приблизително 1,5 и 3 пъти по-високи от тези, наблюдавани при препоръчителната доза LPV/r, веднъж или два пъти дневно в стационарно състояние. При никой от участниците не е наблюдавано удължаване на
QTcF ≥ 60 ms, в сравнение с изходното ниво или QTcF интервал, превишаващ потенциално клинично значимия праг от 500 ms.
При същото проучване в Ден 3 е наблюдавано и умерено удължаване на PR- интервала при лица, приемащи лопинавир/ритонавир. Средните промени в PR-интервала, сравнени с изходното ниво, са варирали от 11,6 ms до 24,4 ms в 12-часовия интервал след прилагане на дозата. Максималният PR интервал е бил 286 ms и не е наблюдаван сърдечен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен (вж. точка 4.4).
Антивирусна активност in vitro
In vitro антивирусната активност на лопинавир срещу лабораторни и клинични НІV щамове на НІV е оценена съответно в остро инфектирани лимфобластни клетъчни линии и периферни кръвни лимфоцити. При отсъствие на човешки серум средната стойност на IС50 на лопинавир срещу 5 различни HIV-1 лабораторни щамове е била 19 nM. При отсъствие и при наличие на 50% човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу HIV-1IIIB в MT4 клетките е била съответно 17 nM и 102 nM. При отсъствие на човешки серум, средната IС50 на лопинавир срещу няколко клинични изолата на НІV-1 е била 6,5 nM.
Резистентност
In vitro изследване за резистентност
Селектирани са in vitro HIV-1 изолати с понижена чувствителност към лопинавир. HIV-1 ce пасира (пресява) in vitro само с лопинавир и с лопинавир плюс ритонавир, в съотношения на концентрациите, представящи плазмените концентрационни съотношения, установени по време на лечението с Kaletra. Генотипният и фенотипният анализ на вирусите, селектирани при тези пасажи, предполага, че наличието на ритонавир в тези концентрационни съотношения, не повлиява измеримо селекцията на лопинавир-резистентните вируси.
Като цяло, in vitro характеризирането на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и другите протеазни инхибитори показва, че намалената чувствителност към лопинавир корелира тясно с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не корелира тясно с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.
Анализ на резистентността при пациенти, нелекувани с ARV препарати
При клинични проучвания с ограничен брой анализирани изолати, не е била наблюдавана селекция на резистеността към лопинавир при нелекувани пациенти без значима първоначална резистентност към протеазните инхибитори. Вижте по-нататък за подробно описание на клиничното проучване.
Анализ на резистентността при пациенти, лекувани с PI препарати
Селекцията на резистентността към лопинавир при пациенти с неуспешно прилагана предходна терапия с протеазни инхибитори, е била охарактеризирана чрез анализиране на лонгитудиалните изолати от 19 пациенти, лекувани с протеазни инхибитори в две Фаза ІІ и едно Фаза ІІІ проучвания, при които са постигнати или непълна вирусологична супресия или вирусологичен ребаунд, последващ първоначалния отговор към Kaletra, и при които е установена увеличена in vitro резистентност между изходните данни и момента на ребаунд (дефиниран като поява на нови мутации или двукратна промяна във фенотипната
чувствителност към лопинавир). Повишената резистентност е била най-честа при участниците, чиито изходни изолати са имали редица мутации, свързани с протеазните инхибитори, но < 40-пъти намалена чувствителност към лопинавир. Най-често са възниквали мутациите V82A, I54V и M46I. Наблюдавани са и мутациите L33F, I50V и V32I, комбинирани с I47V/A. При изследваните 19 пациенти е установено 4,3-пъти нарастване на IC50 в сравнение с изходните данни (от 6,2 до 43 пъти в сравнение с див вирус).
Установени са генотипни корелации на намалена фенотипна чувствителност към лопинавир при вируси, селектирани от други протеазни инхибитори. Оценена е in vitro антивирусната активност на лопинавир срещу 112 клинични изолати от пациенти, при които лечението с един или повече протеазни инхибитори не е било успешно. Следните мутации на НІV протеазата са свързани с намалената in vitro чувствителност към лопинавир в този панел: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медианата
на ЕС50 за лопинавир срещу изолати с 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации в указаните по-горе позиции на аминокиселините е била съответно 0,8; 2,7; 13,5 и 44,0-кратно по-висока от ЕС50 срещу HIV от див тип. Всичките 16 вируса, показали > 20-кратна промяна в чувствителността, са съдържали мутации в позиции 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. В допълнение, те са съдържали медианна стойност от 3 мутации в аминокиселинните позиции 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В допълнение към мутациите описани по-горе, мутациите V321 и I47A са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чуствителност към лопинавир при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори, приемащи лечение с Kaletra, а мутациите I47A и L76V са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чувствителност към лопинавир при пациенти, приемащи лечение с Kaletra.
Заключенията относно значимостта на специфичните мутации или мутационни модели са предмет на промяна от допълнителни данни, като винаги се препоръчва консултиране с текущите интерпретационни системи за анализиране на резултатите от тестовете за резистентност.
Антивирусна активност на Kaletra при пациенти с неуспешна терапия с протеазенинхибитор Клиничното значение на намалената in vitro чувствителност към лопинавир е проучено чрез оценяване на вирусологичния отговор към терапията с Kaletra по отношение на изходния вирусен генотип и фенотип при 56 пациенти, с неуспешна предходна терапия с няколкопротеазни инхибитора. ЕС50за лопинавир срещу 56 изходни вирусни изолати е варирала от 0,6 до 96-кратно по-високи стойности от ЕС50срещу дивия тип HIV. След 48-седмично лечение сKaletra, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, са наблюдавани плазмени нива на НІV РНК ≤ 400 копия/ml при съответно 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) от пациентите с < 10-кратно, 10 до 40-кратно и > 40-кратно намалена изходна чувствителност към лопинавир. В допълнение, вирусологичен отговор е отбелязан при 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациенти със съответно 0 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации от горните мутации в НІV протеазата, свързани с намалена in vitro чувствителност към лопинавир. Тъй като тези пациенти не са били преди това експонирани на Kaletra или ефавиренц, част от отговора може да се отдаде на антивирусното действие на ефавиренц, по-специално при пациенти с високо резистентен на лопинавир вирус. Проучването не е включвало контролна група от пациенти, неприемащи Kaletra.
Кръстосана резистентност
Активност на други протеазни инхибитори срещу изолати, развили повишена резистентност към лопинавир след терапия с Kaletra при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори: Изследвано е наличието на кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори при 18 изолати по време на ребаунд, които са показали развитие на резистентност към лопинавир при 3 Фаза ІІ и едно Фаза III проучвания на Kaletra при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори. Средната промяна в IC50 на лопинавир за тези 18 изолати в началото и по време на ребаунд е била съответно 6,9 и 63 пъти, в сравнение с див вирус. Като цяло ребаунд-пробите или задържат наличната кръстосана резистентност (ако са показали такава в началото), или развиват значителна кръстосана резистентност към индинавир, саквинавир и атазанавир.
Установено е незначително намаляване на активността на ампренавир със средно повишаване
на IC50 от 3,7 до 8 пъти за ребаунд-пробите спрямо изходните. Материалите запазват чувствителност към типранавир със средно нарастване на IC50 в изходните проби и в тези по време на ребаунд съответно 1,9- и 1,8 пъти в сравнение с див вирус. Моля, прочетете кратката характеристика на продукта Aptivus за допълнителна информация.относно използването на типранавир, включително генотипните предиктори на клиничния отговор при лечение на лопинавир-резистентна HIV-1 инфекция.
Клинични резултати
Ефектите на Kaletra (в комбинация с други антиретровирусни средства) върху биологични маркери (нива на плазмената НІV РНК и брой CD4+ Т-клетки) са проучени в контролирани проучвания на Kaletra с продължителност 48 до 360 седмици.
Употреба при възрастни
Пациенти без предходно антиретровирусно лечение
Проучване М98-863 е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване при 653 пациенти без предходно антиретровирусно лечение, за оценка на Kaletra (400/100 mg два пъти дневно), в сравнение с нелфинавир (750 mg три пъти дневно ) плюс ставудин и ламивудин. Средният изходен брой на CD4+ T–клетките е бил 259 клетки/mm3 (обхват: от 2 до 949 клетки/mm3 и средното изходно ниво на плазмената НІV РНК е било 4,9 log10 копия/ml (обхват: от 2,6 до 6,8 log10 копия/ml).
Таблица 1
| Резултати на 48-седмица: Проучване M98-863 | ||
| Kaletra (N=326) | Нелфинавир (N=327) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml* | 75% | 63% |
| НІV РНК <50 копия/ml*† | 67% | 52% |
| Средното увеличение на броя CD4+T-клетки (клетки/mm3) спрямо изходното ниво | 207 | 195 |
* intent to treat анализ, при който пациентите с липсващи данни се считат за неуспешно виросулогично излекувани
†*p < 0,001
Сто и тринадесет пациенти, лекувани с нелфинавир и 74 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир, са имали НІV РНК над 400 копия/ml по време на лечението от Седмица 24 до Седмица 96.От тях, изолатите от 96 пациенти, лекувани с нелфинавир и 51 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са могли да бъдат амплифицирани за тестване на резистентността. Резистентност спрямо нелфинавир, дефинирана като наличие на мутациите D30N или L90M в протеазата, е била наблюдавана при 41/96 (43%) пациенти. Резистентност спрямо лопинавир, дефинирана като наличие на каквато и да е първична мутация или мутация в активен участък на протеазата (виж по-горе), е била наблюдавана при 0/51 (0%) пациенти.
Отсъствието на резистентност спрямо лопинавир е потвърдено от фенотипните анализи.
Продължителен вирусологичен отговор към Kaletra (в комбинация с нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза ) е наблюдаван и при едно малко клинично Фаза ІІ проучване (М97-720) в продължение на 360 седмично лечение. Първоначално сто пациенти са лекувани с Kaletra (в това число 51 пациенти, получаващи 400/100 mg два пъти дневно и 49 пациенти, получаващи или 200/100 mg два пъти дневно или 400/200 mg два пъти дневно).
Всички пациенти са преминали на “открит” прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно между 48 и 72 седмица.Тридесет и девет пациенти (39%) са прекъснали проучването, в това число 16 (16%) поради нежелани събития, едно от които с летален изход. Шестдесет и един пациенти са завършили проучването (35 пациенти, получавали препоръчителната доза от 400/100 mg два пъти дневно по време на цялото проучване).
Таблица 2
| Резултати на 360-седмица: Проучване M97-720 | |
| Kaletra (N=100) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml | 61% |
| НІV РНК < 50 копия/ml | 59% |
| Средното увеличение на броя CD4+T-клетки (клетки/mm3 ) от изходното ниво | 501 |
По време на 360-седмичния период на лечение, генотипният анализ на вирусни изолати е бил успешно проведен при 19 от 28 пациенти с потвърдени НІV РНК над 400 копия/ml, неразкрили първични мутации или мутации в активните участъци на протеазата (аминокиселини в позиция 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипна резистентност към протеазния инхибитор.
Пациенти с предходно антиретровирусно лечение
М97-765 е рандомизирано двойно сляпо, оценяващо Kaletra в две дозировки (400/100 mg и 400/200 mg, и двете два пъти дневно) плюс невирапин (200 mg два пъти дневно) и два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза при 70 пациенти, предходно лекувани с единствен протеазен инхибитор, и нелекувани с ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Средният изходен брой на CD4 клетките е бил 349 клетки/mm3 (обхват: 72 до 807 клетки/mm3), а средната изходна плазмена НІV-1 РНК е била 4,0 log10 копия/ml (обхват: 2,9 до 5,8 log10 копия/m).
Таблица 3
| Резултати на 24-седмица: Проучване M97-765 | |
| Kaletra 400/100 mg (N=36) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml (ITT)* | 75% |
| НІV РНК < 50 копия/ml (ITT)* | 58% |
| Средното увеличение на броя CD4+ T-клетки (клетки/mm3)от изходното ниво | 174 |
* intent to treat анализ, при който пациенти с липсващи данни се считат за неуспешно виросулогично излекувани
М98-957 е рандомизирано, отворено клинично проучване, оценяващо Kaletra в две дозировки (400/100 mg и 533/133 mg, и двете два пъти дневно) плюс ефавиренц (600 mg веднъж дневно) и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза при 57 пациента, лекувани с няколко протеазни инхибитора, и нелекувани с ненуклеозидни инхибитори на обратната транкриптаза. Между седмица 24 и седмица 48 от пациентите, рандомизирани на доза 400/ 100mg, са преминали на доза 533/133 mg. Средният изходен брой CD4 клетки е бил 220 клетки/mm3 (интервал: 13 до 1 030 клетки/mm3).
Таблица 4
| Резултати на 48-седмица: Проучване M98-957 | |
| Kaletra 400/100 mg (N=57) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml * | 65% |
| Средното увеличение на брояCD4+ T-клетки (клетки/mm3 ) | 94 |
* intent to treat анализ, при който пациенти с липсващи данни се считат за неуспешно вирусологично излекувани
Педиатрична употреба
М98-940 е отворено проучване на пероралния разтвор на Kaletra при 100 нелекувани до този момент с антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (44%) и такива, вече били на антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (56%). Всички пациенти до момента не са били на терапия с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите са рандомизирани или на 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2, или на 300 mg лопинавир
/75 mg ритонавир на m2. Пациентите без предходно лечение са приемали също нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите, лекувани вече с антиретровирусни агенти, са приемали невирапин плюс до два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза. Безопасността, ефикасността и фармакокинетичните профили на двата дозови режима са оценявани при всеки пациент, след 3 седмична терапия. След това всички пациенти са продължили с доза от 300/75 mg на m2. Пациентите са били на средна възраст 5 години (интервал: 6 месеца до 12 години), като 14 пациенти са били под 2-годишна възраст и
6 пациенти са били на възраст една или под една години. Средният изходен брой на CD4
клетките е бил 838 клетки/mm3, а средната начална плазмена РНК на HIV-1 е била 4,7 log10 копия/ml.
Таблица 5
| Резултати на 48-седмица: Проучване M98-940* | ||
| Пациенти без предходно антиретровирусно лечениелечение (N=44) | Пациенти с предходно антиретровируснолечение (N=56) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml | 84% | 75% |
| Средното увеличение на броя CD4+ T-клеткиспрямо изходно ниво (клетки/mm3) | 404 | 284 |
* анализ на пациентите с намерение за лечение, при който пациентите с липсващи стойности се считат за вирусологичен неуспех
Проучване P1030 е отворено изпитване за установяване на дозата, оценяващо фармакокинетичния профил, поносимостта, безопасността и ефикасността на Kaletra перорален разтвор в доза от 300 mg лопинавир/75 mg ритонавир на m2 два пъти дневно плюс 2 NRTI при инфектирани с HIV-1 кърмачета ≥ 14 дни и < 6 месеца. При включването, медианата (диапазон) на HIV-1 РНК е 6,0 (4,7-7,2) log10 копия/ml, а медианата (диапазон) на процента на CD4+T-клетките е 41 (16-59).
| Резултати на 24-седмица: Проучване Р1030 | ||
| Възраст: ≥ 14 дни и< 6 седмици (N=10) | Възраст: ≥ 6 седмици и< 6 месеца (N=21) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml* | 70% | 48% |
| Медиана на промяната от изходно | - 1% (95% CI: -10, 18) | + 4% (95% CI: -1, 9) |
| ниво на броя CD4+ T-клетки | (n=6) | (n=19) |
| (клетки/mm3) | ||
Таблица 6
*Процент на лицата, които са имали HIV-1 < 400 копия/ml и са останали на лечение Проучване P1060 е рандомизирано контролирано изпитване на терапията с невирапин в
сравнение с тази, базирана на лопинавир/ритонавир, при пациенти на възраст от 2 до 36 месеца, инфектирани с HIV-1, които са били (кохорта I) и не са били (кохорта II) с експозиция на невирапин по време на бременността с цел предотвратяване на предаването от майката на
детето. Лопинавир/ритонавир е прилаган два пъти дневно в доза от 16/4 mg/kg при пациенти на възраст от 2 месеца до < 6 месеца, 12/3 mg/kg при пациенти ≥ 6 месеца и < 15 kg, 10/2,5 mg/kg при пациенти ≥ 6 месеца и ≥ 15 kg до < 40 kg или 400/100 mg за пациенти ≥ 40 kg. Схемата на лечение, базирана на невирапин, е 160-200 mg/m2 веднъж дневно в продължение на 14 дни, след това 160-200 mg/m2 на всеки 12 часа. И двете терапевтични групи включват зидовудин
180 mg/m2 на всеки 12 часа и ламивудин 4 mg/kg на всеки 12 часа. Медианата на проследяване е 48 седмици в кохорта I и 72 седмици в кохорта II. При включването, медианата на възрастта е 0,7 години, медианата на броя на CD4 Т-клетките е 1 147 клетки/mm3, медианата на процента на CD4 Т-клетките е 19% и медианата на HIV-1 РНК е > 750 000 копия/ml. Сред 13 пациенти с вирусологичен неуспех в групата с лопинавир/ритонавир с данни за резистентност, не е открита резистентност към лопинавир/ритонавир.
Таблица 7
| Резултати на 24-седмица: Проучване Р1060 | ||||
| Кохорта I | Кохорта II | |||
| лопинавир/ ритонавир (N=82) | невирапин(N=82) | лопинавир/ ритонавир(N=140) | невирапин(N=147) | |
| Вирусологиченнеуспех* | 21,7% | 39,6% | 19,3% | 40,8% |
*Дефинирано като потвърдено ниво на плазмена HIV-1 РНК > 400 копия/ml на 24-та седмица или вирусен ребаунд > 4 000 копия/ml след 24-та седмица. Общата степен на неуспех съчетава разликите в лечението във възрастовите интервали, претеглена от точността на оценката в рамките на всеки възрастов интервал р=0,015 (кохорта I); р < 0,001 (кохорта II)
Проучването CHER е рандомизирано, отворено проучване, сравняващо 3 терапевтични стратегии (отложено лечение, ранно лечение за 40 седмици или ранно лечение за 96 седмици) при деца с перинатално придобита HIV-1 инфекция. Схемата на лечение е зидовудин плюс ламивудин плюс 300 mg лопинавир/75 mg ритонавир на m2 два пъти дневно до 6 месечна възраст, след това 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2 два пъти дневно. Няма съобщени случаи на неуспех, в следствие на ограничаваща терапията токсичност.
Таблица 8
| Коефициент на риск за смърт или неуспех на терапия от първа линия спрямо отложено лечение с ART: Проучване CHER | ||
| 40-седмично рамо (N=13) | 96-седмично рамо (N=13) | |
| Коефициент на риск за смърт или неуспех на терапия * | 0,319 | 0,332 |
*Неуспех, дефиниран като клинична, имунологична прогресия на заболяването, вирусологичен неуспех или схема, ограничаваща токсичността на ART
р=0,0005 (40-седмично рамо); р< 0,0008 (96-седмично рамо).
Фармакокинетичните свойства на лопинавир, прилаган съвместно с ритонавир са оценени при здрави възрастни доброволци и при HIV инфектирани пациенти; не се установяват съществени разлики между двете групи. Лопинавир напълно се метаболизира от CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, посредством което повишава плазмените нива на лопинавир. По време на проучванията, прилагането на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно дава средни равновесни плазмени концентрации на лопинавир от 15 до 20 пъти по-високи от тези на ритонавир при инфектирани с НІV пациенти. Плазмените нива на ритонавир са под 7% от тези, получени след прием на ритонавир в доза 600 mg два пъти дневно. Антивирусната ЕС50 in vitro на лопинавир е приблизително 10 пъти по-ниска от тази на ритонавир. Следователно, антивирусната активност на Kaletra се дължи на лопинавир.
Абсорбция
Многократният прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно за 2 седмици без ограничения на хранителния режим води до средни ± SD максимални плазмени концентрации на лопинавир (Cmax) от 12,3 ± 5,4 mcg/ml, които настъпват приблизително 4 часа след приложението. Средната устойчива концентрация за целия период, преди сутрешната доза, е 8,1 ± 5,7 mcg/ml.
Стойността на AUC за лопинавир за 12-часовия дозов интервал е средно 113,2 ± 60,5 mcg•h/ml. Абсолютната бионаличност при човека на лопинавир в комбинация с ритонавир в един продукт не е установена.
Ефекти на храната върху пероралната абсорбция
Kaletra меки капсули и разтвор са биоеквивалентни при условия на хранене (храна с умерено съдържание на мазнини). Прилагането на единична доза 400/ 100mg меки капсули Kaletra с храна, с умерено съдържание на мазнини (500 - 682 kcal, 22,7% до 25,1% от мазнини) е свързано със средно увеличаване на AUC и Cmax на лопинавир съответно с 48% и 23%, в сравнение с прием на гладно. За пероралния разтвор на Kaletra, съответното увеличаване на AUC и Cmax на лопинавир е съответно 80 и 54%. Прилагането на Kaletra с храна, с високо съдържание на мазнини (872 kcal, 55,8% от мазнини ) увеличава AUC и Cmax на лопинавир със съответно 96% и 43%, за меките капсули; и със съответно 130 и 56%, за пероралния разтвор. За да се повиши бионаличността и за да се сведе до минимум вариабилността е необходимо Kaletra да се приема с храна.
Разпределение
При стационарно състояние, лопинавир е приблизително 98-99% свързан с плазмените протеини. Лопинавир се свързва и с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG) и с албумина, като все пак афинитетът му към AAG е по-висок. При стационарно състояние, свързването на лопинавир с протеините остава константно за всички наблюдавани концентрации над
400/100 mg Kaletra два пъти дневно и е сходно при здрави доброволци и НІV-позитивни пациенти.
Биотрансформация
In vitro експериментите с човешки хепатални микрозоми показват, че лопинавир е подложен основно на окислителен метаболизъм. Лопинавир се метаболизира в хепаталната цитохром P450 система, почти изключително от изоензима CYP3A. Ритонавир e мощен инхибитор на CYP3A, който инхибира метаболизма на лопинавир и следователно увеличава неговите плазмени нива. Проучване с 14С-маркиран лопинавир при хора показва, че 89% от плазмената радиоактивност след единична доза от 400/100 mg Kaletra се дължи на изходното активно вещество. При човека са идентифицирани най-малко 13 оксидативни метаболита на лопинавир. Главните метаболити с антивирусна активност са епимерната двойка 4-окси и
4-хидроксиметаболитите, но съставляват съвсем малка част от общата плазмена радиоактвност. Установено е, че ритонавир индуцира метаболитни ензими, което води до индукция на неговия собствен метаболизъм и вероятно до индукция на метаболизма на лопинавир. При многократен прием концентрациите на лопинавир преди прием на следваща доза се понижават с времето, като се стабилизират след приблизително 10 дни до 2 седмици.
Елиминиране
След приложение на доза от 400/100 mg 14С-лопинавир/ритонавир, приблизително 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от приетата доза 14С-лопинавир може да се установи съответно в урината и изпражненията. Непромененият лопинавир представлява приблизително 2,2% и 19,8% от приетата доза, установявана съответно в урината и изпражненията. След многократно приложение, по-малко от 3% от дозата на лопинавир се екскретира, непроменена с урината.
Ефективното време на полуживот на лопинавир (от максимална до Ctrough) при 12-часов междудозов интервал е средно 5 – 6 часа, а видимият клирънс при перорален прием (CL/F) на лопинавир е 6 до 7 l/h.
Специални популации
Педиатрична популация
Данните от клинични проучвания при деца под 2-годишна възраст включват фармакокинетиката на Kaletra в доза 300/75 mg/m2 два пъти дневно, проучена при общо
31 педиатрични пациенти, на възраст от 14 дни до 6 месеца. Фармакокинетиката на Kaletra 300/75 mg/m2 два пъти дневно с невирапин и 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно, приложена самостоятелно, са проучвани при 53 педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до
12 години. Средните стойности (SD) за проучванията са представени в таблицата по-долу. Схемата с 230/57,5 mg/m2 Kaletra два пъти дневно без невирапин и с 300/75 mg/m2 Kaletra два пъти дневно, едновременно с невирапин дава плазмени концентрации на лопинавир, сходни с тези, установени при възрастни пациенти, приемащи доза от 400/100 mg два пъти дневно без невирапин.
| Cmax (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC12 (µgh/ml) |
| Кохорта на възраст ≥ 14 дни до < 6 седмици (N = 9): | ||
| 5,17 (1,84) | 140 (0,48) | 43,39 (14,80) |
| Кохорта на възраст ≥ 6 седмици до < 6 месеца (N = 18): | ||
| 9,39 (4,91) | 195 (1,80) | 74,50 (37,87) |
| Кохорта на възраст ≥ 6 месеца до < 12 години (N = 53): | ||
| 8,2 (2,9)a | 3,4 (2,1)a | 72,6 (31,1)a |
| 10,0 (3,3)b | 3,6 (3,5)b | 85,8 (36,9)b |
| Възрастни | ||
| 12,3 (5,4) | 8,1 (5,7) | 113,2 (60,5) |
а. Kaletra перорален разтвор 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно без невирапин б. Kaletra перорален разтвор 300/75 mg/m2 два пъти дневно с невирапин
в. Kaletra филмирани таблетки 400/100 mg два пъти дневно в стационарно състояние
Пол, раса и възраст
Фармакокинетиката на Kaletra при хора в напреднала възраст не е проучена. При възрастни пациенти не са наблюдавани свързани с възрастта или пола разлики във фармакокинетичните свойства. Разлики във фармакокинетичните свойства, свързани с расата, не са идентифицирани.
Бъбречна недостатъчност
Фармакокинетиката на Kaletra не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност; но тъй като бъбречният клирънс на лопинавир е пренебрежимо малък, не се очаква намаление на общия телесен клирънс при пациенти с бъбречна недостатъчност.
Чернодробна недостатъчност
При проучване с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно при многократно дозиране са сравнявани равновесните фармакокинетични параметри на лопинавир при пациени с лека до умерена чернодробна недостатъчност, инфектирани с HIV, и тези при пациени с нормална чернодробна функция, инфектирани с HIV. Наблюдавано е ограничено повишение в общите концентрации на лопинавир с приблизително 30%, което не се очаква да има клинична значимост (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Kaletra 80 mg/ml / 20 mg/ml
Пероралният разтвор съдържа:
алкохол 42,4% v/v,
нишестен сироп с високо съдържание на фруктоза, пропиленгликол (15,3% w/v),
пречистена вода, глицерол, повидон,
подсладител-110 (смес от моноамониев глициризинат и глицерол),
аромат ваниля (съдържащ р-хидроксибензоена киселина, р-хидроксибензалдехид, ванилова киселина, ванилин, хелиотропин, етилов ванилин),
макроголглицерол хидроксистеарат 40 (полиоксил 40 хидрогенирано рициново масло) бонбонена есенция (съдържаща етил малтол, етил ванилин, ацетоин, дихидрокумарин, пропиленгликол),
ацесулфам калий, захарин натрий, натриев хлорид, лютива мента, масло натриев цитрат, лимонена киселина, левоментол.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Съхранение по време на употреба: Ако се държи извън хладилника, да не се съхранява при температура над 25°С и неизползваното след 42 дни (6 седмици) количество да се изхвърли. Препоръчително е, да се записва върху опаковката датата на изваждане от хладилника.
Kaletra перорален разтвор се предлага в многодозови кафяви бутилки от полиетилен терефталат (PET) по 60 ml.
За Kaletra перорален разтвор са налични два вида опаковки:
-
120 ml (2 бутилки x 60 ml), с 2 х 2 ml спринцовки, градуирани през 0,1 ml За обеми до 2 ml. За по-големи обеми е налична алтернативна опаковка.
-
300 ml (5 бутилки x 60 ml) с 5 х 5 ml спринцовки, градуирани през 0,1 ml За обеми над 2 ml. За по-малки обеми е налична алтернативна опаковка.