Tevimbra 100 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FF09

Механизъм на действие

Тислелизумаб е хуманизирано имуноглобулин вариант G4 (IgG4) моноклонално антитяло срещу PD-1, свързващо се към извънклетъчния домейн на човешкия PD-1. Той конкурентно блокира свързването на PD-L1 и PD-L2, като инхибира PD-1-медиираните отрицателни сигнали и засилва функционалната активност в Т-клетките при in vitro клетъчно базирани анализи.

Клинична ефикасност и безопасност

Въз основа на моделиране и симулация на връзките експозиция-отговор по отношение на ефикасност и безопасност на тислелизумаб, няма клинично значими разлики в ефикасността или безопасността между дозите 200 mg веднъж на всеки 3 седмици и 400 mg веднъж на всеки 6 седмици.

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Неоадювантно и адювантно лечение на операбилен НДРБД: BGB-A317-315

BGB-A317-315 е рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо проучване фаза 3 за сравнение на ефикасността и безопасността на неоадювантно лечение с тислелизумаб плюс дублетна химиотерапия на основата на платина, последвано от тислелизумаб адювантно, спрямо неоадювантно лечение с плацебо плюс дублетна химиотерапия на основата на платина, последвано от плацебо адювантно при пациенти с операбилен НДРБД в стадий II или IIIA.

Проучването включва пациенти с хистологично потвърден НДРБД в стадий II или IIIA (AJCC 8-мо издание) с ECOG PS 0 или 1 и без известни EGFR мутации или ALK генно пренареждане и потвърдено подходящи за R0 резекция с лечебна цел. Пациенти със стадий IIIB не са включени в проучването.

Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които са включени в терапевтичното показание и отразяват популацията пациенти със стадий II – IIIA според 8-мото издание на стадиращата система AJCC:

• Размер на тумора > 4 cm или тумори с различни размери, придружени от статус N1 или N2;

• Тумори, които са инвазивни за гръдните структури (директно навлизат във висцералната плевра, париеталната плевра, стената на гръдния кош, главния бронх, диафрагмалния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард);

• Тумори > 4 см, които причиняват обструктивна ателектаза, достигаща до областта на хилума, засягайки частично или изцяло белия дроб, или засягат главния бронх, независимо от разстоянието до карината, или навлизат във висцералната плевра (PL1 или PL2) за статус N0;

• Тумори с отделен(и) възел(ли) в същия лоб като първичния тумор на белия дроб.

  Общо 453 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават:

• Рамо на лечение с тислелизумаб: тислелизумаб 200 mg неоадювантно на ден 1 в комбинация с цисплатин 75 mg/m², или карбоплатин AUC от 5 mg/ml/min и пеметрексед 500 mg/m², или паклитаксел 175 mg/m² в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл в продължение на 3 до 4 цикъла. След операцията тислелизумаб 400 mg е прилаган адювантно на всеки 6 седмици до 8 цикъла.

• Рамо на лечение с плацебо: плацебо неоадювантно в ден 1 в комбинация с цисплатин 75 mg/m², или карбоплатин AUC от 5 mg/ml/min и пеметрексед 500 mg/m², или

паклитаксел 175 mg/m² в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл в продължение на 3 до

4 цикъла. След операцията плацебо е прилагано адювантно на всеки 6 седмици до 8 цикъла.

Пациентите с неплоскоклетъчна хистология са получавали пеметрексед, докато пациентите с плоскоклетъчна хистология са получавали паклитаксел, като изборът на цисплатин или карбоплатин е правен от изследователите за всички пациенти. Ако е било показано, пациентите са получавали постоперативна адювантна лъчетерапия преди тислелизумаб или плацебото, прилагани адювантно. Приложението на тислелизумаб и химиотерапия е продължило до завършване на лечението, прогресия на заболяването, неприемлива нежелана реакция, смърт или решение на пациента и/или изследователя за прекратяване на лечението по проучването.

Двойните първични крайни точки са преживяемост без събития (EFS) чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) и честота на голям патологичен отговор (major pathological response, MPR) чрез заслепен независим патологичен преглед (blinded independent pathology review, BIPR). Вторичните крайни точки за ефикасност включват честота на пълен патологичен отговор (pathological complete response, pCR) чрез BIPR и обща преживяемост (overall survival, OS).

Демографските данни и изходните характеристики са като цяло балансирани между двете рамена на лечение. Изходните характеристики за всички 453 рандомизирани пациенти са: средна възраст 62 години (диапазон от 30 до 80 години); 40% от пациентите са на ≥65 години; 3,3% от пациентите са на ≥75 години; 90,5% от пациентите са мъже; 100% са от азиатски произход (всички включени за участие в Китай), 65,3% са с ECOG PS 0; 84,5% са настоящи или бивши пушачи; 78,1% са с установена плоскоклетъчна хистология; 58,5% са със заболяване в стадий IIIA; 57,8% са с PD-L1 експресия ≥1%.

84,1% от пациентите в рамото на пембролизумаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия имат дефинитивна операция в сравнение с 76,2% от пациентите в рамото на платина-базирана химиотерапия.

Проучването демонстрира статистически значимо подобрение в MPR, EFS, pCR и OS при пациенти, рандомизирани в рамото на тислелизумаб, в сравнение с рамото на плацебо.

При предварително определения междинен анализ на EFS (дата на заключване на данните 21 август 2023 г.) HR за EFS е 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; едностранна p-стойност 0,0003), а

медианата на времето за проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 24,6 месеца в рамото на тислелизумаб, и 22,7 месеца в рамото на плацебо.

Таблица 3, Фигура 1 и Фигура 2 обобщават резултатите за ефикасност.

При предварително определен окончателен анализ (дата на заключване на данните

07 март 2025 г.) медианата на времето за проследяване на общата преживяемост (OS) по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 43,3 месеца (95% CI: 41,2, 44,6) в рамото на тислелизумаб и 41,6 месеца (95% CI: 39,9, 43,8) в рамото на плацебо.

Таблица 3 Резултати за ефикасност в BGB-A317-315¹

CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; NE = не може да се оцени; NR = не е достигнато

Пациентите без операция или патологични резултати са считани за неотговорили.

1Предварително определеният окончателен анализ на MPR се основава на данните с дата на заключване 20 февруари 2023 г., а предварително определеният окончателен анализ на EFS и OS се основава на данните с дата на заключване 07 март 2025 г.

а Коефициентът на риск и 95% CI са изчислени посредством регресионен модел на Cox, стратифициран по хистология, стадий на заболяването и експресия на PD-L1 от интерактивна технология за отговор (Interactive Response Technology, IRT).

б p-стойността е изчислена посредством логаритмично трансфромиран ренков тест, стратифициран по хистология, стадий на заболяването и експресия на PD-L1 от IRT.

в 95% CI е изчислен посредством метода на Clopper-Pearson.

г Разликата в общия риск по Mantel-Haenszel е изчислена заедно с нейните 95% CI, съставени чрез нормално приближение и оценка на вариантността по Sato, стратифицирана по хистология, стадий на заболяването и експресия на PD-L1 от IRT.

д p- стойността е изчислена посредством метода на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по хистология, стадий на заболяването и експресия на PD-L1 от IRT.

Събития Медиана

(%) (95% CI)

рамо на тислелизумаб 72 (31,9)

рамо на плацебо 98 (43,2)

NR (50,3, NE)

30 , 6 (16,6, 45,3)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,58 (0,43, 0,79)

рамо с тислелизумаб рамо с плацебо

Фигура 1 Графика на Kaplan-Meier за преживяемост без събития в BGB-A317-315

рамо на тислелизумаб рамо с плацебо

Събития Медиана

(%) (95% CI)

Коефициент

на риск p-стойност (95% CI)

рамо на тислелизумаб 52 (23,0)

рамо с плацебо 70 (30,8)

NR (NE, NE)

NR (NE, NE)

0,65 (0,45, 0,93) 0,0093

Фигура 2 Графика на Kaplan-Meier за обща преживяемост в BGB-A317-315

В проучване BGB-A317-315 е извършен подгрупов анализ при пациенти, които са с PD-L1 ≥ 1% (рамо на тислелизумаб [n=130; 58%] спрямо рамо на плацебо [n=132; 58%]) и PD-L1 < 1% (което изключва неоценимите/неопределените) (рамо на тислелизумаб [n=89; 39%] спрямо рамо на плацебо [n=84; 37%]). HR за EFS е 0,53 (95% CI: 0,35, 0,79) при пациенти с PD-L1 ≥ 1% и 0,70 (95% CI: 0,43, 1,14) при пациенти с PD-L1 < 1%. HR за OS е 0,61 (95% CI: 0,38, 0,98) при

пациенти с PD-L1 ≥ 1% и 0,91 (95% CI: 0,50, 1,64) при пациенти с PD-L1 < 1%.

Първа линия на лечение на несквамозен НДРБД: BGB-A317-304

BGB-A317-304 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза III за изследване на ефикасността и безопасността на тислелизумаб в комбинация с платина-пеметрексед спрямо само платина-пеметрексед като лечение от първа линия при пациенти с локално авансирал несквамозен НДРБД, при които не е прилагана химиотерапия, и които не са кандидати за хирургична резекция или химиотерапия на основата на платина, или са с метастазирал несквамозен НДРБД.

От проучването са изключени пациенти с активни мозъчни или лептоменингеални метастази, известни EGFR мутации или ALK транслокации, чувствителни към наличната таргетна инхибиторна терапия, с активно автоимунно заболяване или с всяко състояние, изискващо системно лечение или с кортикостероиди (>10 mg дневно преднизон или еквивалент), или с други имуносупресори.

Общо 334 пациенти са рандомизирани (2:1) да получават тислелизумаб 200 mg в комбинация с пеметрексед 500 mg/m² и карбоплатин AUC 5 mg/ml/min или цисплатин 75 mg/m² (T+PP рамо, N = 223), или пеметрексед 500 mg/m² и карбоплатин AUC 5 mg/ml/min или цисплатин 75 mg/m² (PP рамо, N = 111). Изборът на платина (цисплатин или карбоплатин) е по преценка на изследователя.

Лечението се прилага на цикли от 3 седмици. След приложение на 4, 5 или 6 цикъла химиотерапия или тислелизумаб в комбинация с химиотерапия по преценка на изследователя, пациентите в рамото на T+PP получават тислелизумаб 200 mg в комбинация с пеметрексед 500 mg/m² на цикли от 3 седмици до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност; пациентите в PP рамото получават само пеметрексед 500 mg/m² до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност, а пациенти, при които прогресията на заболяването е потвърдена от независим комитет за преглед (Independent Review Committee,

IRC), получават възможност да преминат към монотерапия с тислелизумаб на цикли от 3 седмици.

Рандомизирането е стратифицирано по експресия на PD-L1 в туморните клетки (TC) (<1% спрямо 1% до 49% спрямо ≥50%) и стадий на заболяването (IIIB спрямо IV), съгласно класификацията на Американския съвместен комитет по рак (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 7-мо издание на ръководство за стадиране на рак. Експресията на PD-L1 е оценена в централна лаборатория, като е използван теста Ventana PD-L1 (SP263), който идентифицира PD-L1 оцветяването на туморните клетки. Туморите са оценявани на всеки

6 седмици през първите 6 месеца, после на всеки 9 седмици за следващите 6 месеца, а след това на всеки 12 седмици.

Изходните характеристики на пациентите в проучването BGB-A317-304 са: медиана на възрастта 61 години (диапазон: 25 до 75), 29% на възраст 65 и повече години; 74% мъже; 100% азиатци (всички включени в Китай); 23,4% с ECOG PS 0 и 76,6% с ECOG PS 1; 18,3% със заболяване стадий IIIB; 26,6% с неизвестен статус на ALK пренареждане и 73,4% с отрицателно ALK пренареждане; 36,2% никога не са пушили; 5,4% с метастази в мозъка. Характеристиките възраст, пол, ECOG PS, стадий, статус по отношение на тютюнопушене, PD-L1 ТС скор и предшестващо антитуморно лечение са били балансирани между терапевтичните групи.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) по RECIST v1.1 според IRC в анализа на intent-to-treat групата (ITT). Вторичните крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (overall survival, OS), честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителност на отговора (duration of response, DoR) според IRC и според изследователя.

Проучването постига първичната си крайна точка при междинния анализ (дата на заключване на данните 23.01.2020 г.), показвайки статистическо значимо подобрение на PFS при T+PP в сравнение с PP. Стратифицираният коефициент на риск е 0,65 (95% ДИ: 0,47, 0,91; p = 0,0054) с медиана на PFS 9,7 месеца при T+PP и 7,6 месеца при PP. Медианата на времето на проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan Meier е 9,9 месеца в рамото на T+PP и

9,7 месеца в рамото на РР.

Резултатите за ефикасност от крайния анализ (дата на заключване на данните 26.10.2020 г.) съответстват с тези от междинния анализ. При крайния анализ медианата на времето на проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 18,4 месеца в рамото на T+PP и 18,0 месеца в рамото на РР.

От 334 пациенти в проучването BGB-A317-304, 110 (33%) пациенти са имали експресия на PD-L1 в туморните клетки ≥50%. От тях 74 пациенти са в групата на тислелизумаб и химиотерапия, а 36 пациенти – в групата на плацебо и химиотерапия. Резултатите за ефикасност при пациентите с експресия на PD-L1 в туморните клетки ≥50% от крайния анализ са показани в Таблица 4, а кривите на Kaplan-Meier за PFS и OS са показани съответно във Фигури 3 и 4.

Таблица 4 Резултати за ефикасност в BGB-A317-304 при пациенти с експресия на PD-L1

≥50%

Фигура 3 Kaplan-Meier графика на PFS в BGB-A317-304 при пациенти с PD-L1 ≥50%

Events Median Hazard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

T+PP 33 (44,6)

PP 22 (61,1)

14,6 (11,5 - NE) 0,31 (0,18, 0,55)

4,6 (3,5 - 9,7)

T+PP

PP

ВерояPтrнoоgrсeтssзioаnп-Fрrеeжe SиuвrяvеivмalоPсrтobбaеbзiliiпtyр(о%гр) есия (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

T+PP

PP

0

Time (M onths)

Брой пациенти в риск:

Време (месеци)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Брой пациенти в риск

Вероятност за обща преживяемост (%)

Фигура 4 Kaplan-Meier графика на OS в BGB-A317-304 при пациенти с PD-L1 ≥50%

Първа линия на лечение на сквамозен НДРБД: BGB-A317-307

BGB-A317-307 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза III за сравнение на ефикасността и безопасността на тислелизумаб в комбинация с паклитаксел плюс карбоплатин или nab-паклитаксел плюс карбоплатин спрямо тази при лечение само с паклитаксел плюс карбоплатин като лечение от първа линия при пациенти с локално авансирал сквамозен НДРБД, при които не е прилагана химиотерапия, и които не са кандидати за хирургична резекция или химиотерапия на основата на платина, или са с метастазирал сквамозен НДРБД.

От проучването са изключени пациенти с активни мозъчни или лептоменингеални метастази, известни EGFR мутации или ALK транслокации, чувствителни към наличната таргетна инхибиторна терапия, активно автоимунно заболяване или всяко състояние, изискващо системно лечение или с кортикостероиди (>10 mg дневно преднизон или еквивалент), или с други имуносупресори.

Общо 360 пациенти са рандомизирани (1:1:1) да получават тислелизумаб 200 mg в комбинация с паклитаксел 175 mg/m² и карбоплатин AUC 5 mg/ml/min (T+PC рамо, N = 120) или тислелизумаб 200 mg в комбинация с nab-паклитаксел 100 mg/m² и карбоплатин AUC

1. mg/ml/min (T+nPC рамо, N = 119), или паклитаксел 175 mg/m² и карбоплатин AUC 5 mg/ml/min (PC рамо, N = 121).

   Лечението се прилага на цикли от 3 седмици, докато пациентът завърши приложението на 4 до 6 цикъла химиотерапия или тислелизумаб в комбинация с химиотерапия по преценка на изследователя. Пациентите в рамото на T+nPC и T+PC получават тислелизумаб до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. Пациентите в PC рамото, с прогресия на заболяването, получават възможност да преминат към монотерапия с тислелизумаб на цикли от 3 седмици.

   Рандомизирането е стратифицирано по експресия на PD-L1 в туморните клетки (TC) (<1% спрямо 1% до 49% спрямо ≥50%) и стадий на заболяването (IIIB спрямо IV), съгласно класификацията на Американския съвместен комитет по рак (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 7^-мо издание на ръководство за стадиране на рак. Експресията на PD-L1 е оценена в централна лаборатория, като е използван теста Ventana PD-L1 (SP263), който идентифицира PD-L1 оцветяването на туморните клетки. Туморите са оценявани на всеки

2. седмици през първите 6 месеца, после на всеки 9 седмици до края на първата година, а след това на всеки 12 седмици до прогресия на заболяването.

Изходните характеристики на проучваната популация са: медиана на възрастта 62,0 години (диапазон: 34 до 74), 35,3% на възраст 65 и повече години; 91,7% мъже; 100% азиатци (всички включени в Китай), 23,6% с ECOG PS 0 и 76,4% с ECOG PS 1; 33,9% диагностицирани със стадий IIIB и 66,1% със стадий IV на изходно ниво; 16,4% никога не са пушили; 38,3% с PD-L1 TC скор <1%, 25,3% с PD-L1 TC скор ≥1% и ≤49%, 34,7% с PD-L1 TC скор ≥50%.

Характеристиките възраст, пол, ECOG PS, стадий, статус по отношение на тютюнопушене, PD-L1 TC скор и предшестващо лечение на рак са били балансирани между терапевтичните групи.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от IRC по RECIST v1.1 при анализ на ITT, изследвана последователно в рамената T+PC спрямо PC и рамената T+nPC спрямо PC. Вторичните крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (OS), честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DoR) според IRC и според изследователя.

Проучването постига първичната си крайна точка при междинния анализ (дата на заключване на данните 06.12.2019 г.), показвайки статистическо значимо подобрение на PFS с тислелизумаб в комбинация с паклитаксел и карбоплатин (T+PC рамо) и тислелизумаб в комбинация с nab-паклитаксел и карбоплатин (T+nPC рамо) в сравнение само с паклитаксел и карбоплатин (PC рамо). Стратифицираният HR (T+PC рамо спрямо PC рамо) е 0,48 (95% ДИ: 0,34, 0,69; p <0,0001). Стратифицираният HR (T+nPC рамо спрямо PC рамо) е 0,45 (95% ДИ: 0,32, 0,64; p <0,0001). Медианата на PFS е 7,6 месеца в T+PC рамото, 7,6 месеца в T+nPC рамото и 5,4 месеца в PC рамото. Медианата на времето на проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 8,8 месеца в рамото на Т+РС, 8,8 месеца в рамото на T+nPC и 8 месеца в рамото на PC.

Крайният анализ (дата на заключване на данните 30.09.2020 г.) показва съответствие с резултатите от междинния анализ. При крайния анализ медианата на времето на проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 18,8 месеца в рамото на T+PC, 18,9 месеца в рамото на T+nPC и 18,1 месеца в рамото на РС.

Резултатите за ефикасност от крайния анализ са показани в Таблица 5 и Фигура 5 и Фигура 6.

Таблица 5 Резултати за ефикасност в BGB-A317-307

Фигура 5 Kaplan-Meier графика на PFS в BGB-A317-307 според IRC

T+PC рамо спрямо T+nPC рамо спрямо PC рамо

T+PC: Събития (%) = 80 (66,7) Медиана (95% ДИ): 7,7 (6,7-10,4)

T+nPC: Събития (%) = 79 (66,4) Медиана (95% ДИ): 9,6 (7,4-10,8)

PC: събития (%) = 86 (71,1) Медиана (95% ДИ): 5,5 (4,2-5.6)

HR (95% ДИ) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62]

HR (95% ДИ) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

Вероятност за преживяемост без прогресия (%)

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

60

50

40

30

20

10

0

Time (M onths)

Number of patients still at risk

Time T+PC T+nPC

PC

0 3

Брой пациенти все още с риск

ДИ = доверителен интервал; Т+РС = тислелизумаб + паклитаксел + карбоплатин; T+nPC = тислелизумаб+nab-паклитаксел +карбоплатин; PC = паклитаксел + карбоплатин.

Фигура 6 Kaplan-Meier графика на OS в BGB-A317-307

Време (месеци)

Време T+PC T+nPC PC

Обща вероятност за преживяемост (%)

T+PC рамо спрямо T+nPC рамо спрямо PC рамо

ДИ = доверителен интервал; Т+РС = тислелизумаб + паклитаксел + карбоплатин; T+nPC = тислелизумаб+nab-паклитаксел +карбоплатин; PC = паклитаксел + карбоплатин, NE = не може да се оцени.

Анализът в подгрупите показва съответстващ ефект от лечението по отношение на PFS в основните демографски и прогностични подгрупи, включително PD-L1 експресия <1%, 1 до 49% и ≥50%, както и стадий на заболяването IIIB и IV:

• за T+PC, с PFS HR 0,57 (95% ДИ, HR = 0,34, 0,94) за PD-L1 <1%, 0,40 (95% ДИ,

  HR = 0,21, 0,76) за 1 до 49% и 0,44 (95% ДИ, HR = 0,26, 0,75) за ≥50%

• за T+nPC, с PFS HR 0,65 (95% ДИ, HR = 0,40, 1,06) за PD-L1 <1%, 0,40 (95% ДИ,

HR = 0,22, 0,74) за 1 до 49% и 0,33 (95% ДИ, HR = 0,18, 0,59) за ≥50%

Лекуван преди това НДРБД: BGB-A317-303

BGB-A317-303 е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза III за изследване на ефикасността и безопасността на тислелизумаб в сравнение с доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД (сквамозен или несквамозен), които са имали прогресия на заболяването по време на или след предшестващо лечение на основата на платина.

От проучването са изключени пациенти с известна EGFR мутация или ALK пренареждане, предшестващо лечение с PD-(L)1 инхибитор или CTLA-4 инхибитор, активно автоимунно заболяване или всяко състояние, изискващо системно лечение или с кортикостероиди (>10 mg дневно преднизон или еквивалент), или с други имуносупресори.

Общо 805 пациенти са рандомизирани в съотношение (2:1) да получават тислелизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици (N = 535) или доцетаксел 75 mg/m² интравенозно на всеки

3 седмици (N = 270). Рандомизирането е стратифицирано по хистология (сквамозен спрямо несквамозен), линия на лечение (втора спрямо трета линия) и експресия на PD-L1 в туморните клетки (TC) (≥25% спрямо <25%). Приложението на доцетаксел и тислелизумаб продължава до прогресия на заболяването, оценена от изследователя по RECIST v1.1, или до неприемлива токсичност. PD-L1 експресията е оценена в централна лаборатория, като е използван теста Ventana PD-L1 (SP263), който идентифицира PD-L1 оцветяването на туморните клетки.

Туморите са оценявани на всеки 9 седмици в продължение на 52 седмици след рандомизирането и на всеки 12 седмици след това. Преживяемостта е проследявана на всеки 3 месеца след прекратяване на лечението по проучването.

Изходните характеристики на проучваната популация са: медиана на възрастта 61 години (диапазон: 28 до 88), 32,4% на възраст 65 и повече години, 3,2% на възраст 75 и повече години; 77,3% мъже; 17,0% от европеидната раса и 79,9% от азиатски произход; 20,6% с ECOG PS 0 и 79,4% с ECOG PS 1; 85,5% с метастазирало заболяване; 30,3% никога не са пушили; 46,0% със сквамозна и 54,0% с несквамозна хистология; 65,8% с див тип и 34% с неизвестен EGFR статус; 46,1% с див тип и 53,9% с неизвестен ALK статус; 7,1% с мозъчни метастази, които са лекувани преди това.

57,0% от пациентите са с PD-L1 TC скор <25% и 42,5% са с PD-L1 TC скор ≥25%. Всички пациенти са получавали предшестваща дублетна химиотерапия на основата на платина: 84,7% от пациентите са получили поне едно предшестващо лечение, 15,3% са получили две предшестващи лечения.

Двойните първични крайни точки за ефикасност са OS при групите за анализ ITT и PD-L1 ТС скор ≥25%. Допълнителните крайни точки за ефикасност включват оценени от изследователя PFS, ORR и DoR.

BGB-A317-303 постига и двете двойни първични крайни точки, OS, при групите за анализ ITT и PD-L1 скор ≥25%. В предварително определения междинен анализ (дата на заключване на данните 10.08.2020 г.) е наблюдавано статистически значимо подобрение на OS при ITT популацията. Резултатите са в полза на рамото на тислелизумаб (HR = 0,64; 95% ДИ: 0,53, 0,78; p < 0,0001). Медианата на OS е 17,2 месеца за рамото на тислелизумаб и 11,9 месеца за рамото на доцетаксел. Медианата на времето на проследяване по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 19,5 месеца в рамото на тислелизумаб и 17,0 месеца в рамото на доцетаксел. При крайния анализ (дата на заключване на данните 15.07.2021 г.) е наблюдавано статистически значимо подобрение на OS при групата за анализ PD-L1 ≥25% в полза на рамото на тислелизумаб (стратифициран HR = 0,53; 95% ДИ: 0,41, 0,70; p < 0,0001) с медиана на OS 19,3 месеца за рамото на тислелизумаб и 11,5 месеца за рамото на доцетаксел. При крайния анализ медианата на времето на проследяване по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 31,1 месеца в рамото на тислелизумаб и 27,9 месеца в рамото на доцетаксел.

Крайният анализ (дата на заключване на данните 15.07.2021 г.) показва съответстващи резултати за ефикасност в ITT популацията в сравнение с междинния анализ.

Таблица 6 и Фигура 7 обобщават резултатите за ефикасност в BGB-A317-303 (ITT анализирана група) в крайния анализ.

Таблица 6 Резултати за ефикасност в BGB-A317-303

OS = обща преживяемост; ДИ = доверителен интервал; PFS = преживяемост без прогресия; ORR = честота на обективен отговор; DoR = продължителност на отговора.

Медианите са изчислени по метода на Kaplan-Meier с 95% ДИ, изчислен с помощта на метода Brookmeyer и Crowley.

a

б

в

Коефициентът на риск е изчислен въз основа на стратифициран модел на Cox, като групата на доцетаксел е референтна група.

Стратифициран по стратифициращи фактори: хистология (сквамозен спрямо несквамозен), линия на лечение (втора спрямо трета), и PD-L1 експресия в туморните клетки (≥25% PD-L1 скор спрямо

<25% PD-L1 скор).

Потвърден от изследователя.

Рамо A (тислелизумаб): n= 535, събития= 365; Медиана 16,9,

95% ДИ: 15,24 – 19,09

Рамо B (доцетаксел): n=270, събития= 206; Медиана 11,9, 95%

ДИ: 9.63 – 13,54

HR (95% ДИ): 0,66 (0,56 – 0,79)

Време (месеци)

Брой пациенти в риск

Време: Рамо A Рамо B

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Вероятност за преживяемост

Фигура 7 Kaplan-Meier графика на OS в BGB-A317-303 (група за анализ ITT)

Предварително определеният анализ на подгрупите показва съответстващ ефект от лечението по отношение на OS в полза на тислелизумаб в основните демографски и прогностични подгрупи.

Таблица 7 обобщава резултатите за ефикасност за OS по туморна експресия на PD-L1 (<25% TC, ≥25% TC) при предварително определения анализ на подгрупите.

Таблица 7 Резултати за ефикасност за OS по туморна експресия на PD-L1 (<25% TC,

≥25% TC) в BGB-A317-303

Дребноклетъчен рак на белия дроб

Първа линия на лечение на ДРБД в екстензивен стадий: BGB-A317-312

BGB-A317-312 е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване фаза III за сравнение на ефикасността и безопасността на тислелизумаб в комбинация с цисплатин или карбоплатин плюс етопозид спрямо плацебо в комбинация с цисплатин или карбоплатин плюс етопозид като първа линия на лечение при пациенти с дребноклетъчен рак на белия дроб в екстензивен стадий (ЕС-ДРБД).

В проучването са включени пациенти с хистологично или цитологично потвърдена диагноза ЕС-ДРБД, които не са получавали предшестващо системно лечение за ЕС-ДРБД, и с функционален статус по ECOG 0 или 1.

Общо 457 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават:

• рамо на тислелизумаб + химиотерапия: тислелизумаб 200 mg плюс карбоплатин AUC 5 mg/ml/min или цисплатин 75 mg/m² в Ден 1 и етопозид 100 mg/m² интравенозно в Дни 1, 2 и 3 от всеки 21-дневен цикъл за максимум 4 цикъла.

• рамо на плацебо + химиотерапия: плацебо плюс карбоплатин AUC 5 mg/ml/min или цисплатин 75 mg/m² в Ден 1 и етопозид 100 mg/m² интравенозно в Дни 1, 2 и 3 от всеки 21-дневен цикъл за максимум 4 цикъла.

Изборът на средство на основата на платина (цисплатин или карбоплатин) е по преценка на изследователя. Прилагането на тислелизумаб 200 mg като монотерапия или плацебо продължава на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването, загуба на клинична полза или неприемлива токсичност.

Рандомизацията е стратифицирана по функционален статус по ECOG (0 спрямо 1), химиотерапия (карбоплатин спрямо цисплатин), избрана от изследователя, и мозъчни метастази (да спрямо не).

Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS) в intent-to-treat групата за анализ. Вторичните крайни точки за ефикасност включват оценяваната от изследователя преживяемост без прогресия (PFS), честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DoR) по RECIST v.1.1.

Демографските и изходните характеристики са като цяло балансирани между 2-те рамена на лечение. Изходните характеристики за всичките 457 рандомизирани пациенти са: медиана на възрастта 62 години (диапазон: 31 до 78 години); 37,2% са на възраст ≥65 години; 81,4% са мъже; 100% са азиатци (всичките са включени в Китай), 84,9% с ECOG PS 1; 1,1% са с анамнеза за мозъчни метастази; 79% получават карбоплатин по избор на изследователя; 62,6% са настоящи пушачи; а 89,3% са със заболяване в стадий IV съгласно класификацията на AJCC, 7-мо издание на ръководство за стадиране на рак.

Към момента на предварително определения окончателен анализ (дата на заключване на данните 19 април 2023 г.) в BGB-A317-312 е демонстрирано статистически значимо подобрение в OS при пациенти, рандомизирани в рамото на тислелизумаб плюс химиотерапия, в сравнение с рамото на плацебо плюс химиотерапия. Стратифицираният HR е 0,75 (95% ДИ: 0,61; 0,93; 1-странна р-стойност 0,004), с медиана на OS 15,5 месеца в рамото на тислелизумаб плюс химиотерапия в сравнение с 13,5 месеца в рамото на плацебо плюс химиотерапия.

В дескриптивен актуализиран анализ (дата на заключване на данните 29 декември 2023 г.) са демонстрирани резултати за ефикасност, които съответстват на тези от окончателния анализ. Медианата на времето на проследяване на OS по обратния метод на Kaplan-Meier е 39,8 месеца

(95% ДИ: 36,2 до 41,4 месеца) в рамото на тислелизумаб плюс химиотерапия и 36,4 месеца (95% ДИ: 35,0 до 40,9 месеца) в рамото на плацебо плюс химиотерапия.

Резултатите за ефикасност от актуализирания анализ са показани в Таблица 8 и на Фигура 8. Данните при пациенти с мозъчни метастази са твърде ограничени, за да се изведат заключения за тази популация.

Таблица 8 Резултати за ефикасност в BGB-A317-312 – актуализиран анализ

a Медианата е изчислена с помощта на метода на Kaplan-Meier с 95% ДИ, изчислени по метода на Brookmeyer и Crowley с преобразуване чрез повторно логаритмуване.

б Коефициентът на риск и 95% ДИ са изчислени с помощта на регресионния модел на Cox, стратифициран по ECOG PS (1 спрямо 0) и по лечение на основата на платина (карбоплатин спрямо цисплатин) с референтна група плацебо + химиотерапия.

в Обективните отговори са потвърдени съгласно RECIST v1.1.

г 95% ДИ е изчислен с помощта на метода на Clopper-Pearson.

Фигура 8 Графика на Kaplan-Meier за OS в BGB-A317-312

(%)

(95% ДИ)

(95% ДИ)

тислелизумаб + етопозид + платина плацебо + етопозид + платина

тислелизумаб + етопозид + платина плацебо + етопозид + платина

Събития

Медиана

Коефициент на риск

Време (месеци)

Аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка (G/GEJ). Първа линия лечение на G/GEJ аденокарцином: BGB-A317-305

BGB-A317-305 е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III, сравняващо ефикасността и безопасността на тислелизумаб плюс химиотерапия на основата на платина и флуоропиримидин спрямо плацебо плюс химиотерапия на основата на платина и флуоропиримидин като първа линия на лечение при пациенти с локално авансирал неподлежащ на резекция или метастазирал аденокарцином на G/GEJ.

Проучването включва само пациенти с хистологично потвърден аденокарцином и без предшестваща системна терапия за авансирало заболяване. Пациентите може да са получавали предишна неоадювантна или адювантна терапия, стига да е била завършена и да нямат рецидив или прогресия на заболяването в продължение на поне 6 месеца.

Пациентите са включени независимо от тяхното ниво на експресия на туморен PD-L1, което е оценено проспективно в централна лаборатория чрез скор по Скалата за позитивност на туморната област (Tumour Area Positivity, TAP), който се определя като общ процент от туморната площ (тумор и всяка дезмопластична строма), покрита от туморни клетки с PD-L1 мембранно оцветяване (с всякакъв интензитет) и свързани с тумор имунни клетки с PD-L1 оцветяване (с всякакъв интензитет), визуално оценени от патолози с помощта на теста Ventana PD-L1 (SP263).

Проучването изключва пациенти, които са имали сквамозноклетъчен или недиференциран, или друг хистологичен тип G/GEJ рак и пациенти, които са имали HER-2 положителни тумори.

Рандомизирането е стратифицирано по географски регион (Китай [включително Тайван] спрямо Япония и Южна Корея спрямо останалите държави по света [останалите държави по света, включително САЩ и Европа]), PD-L1 експресия (PD-L1 скор по ТАР ≥5% спрямо PD-L1 скор по ТАР < 5%), наличие на перитонеални метастази („да“ спрямо „не“) и ICC опция

(оксалиплатин плюс капецитабин спрямо цисплатин плюс 5-FU).

Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават тислелизумаб 200 mg или плацебо на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия на основата на платина и флуоропиримидин в 21-дневен цикъл. Тислелизумаб (или плацебо) се прилага до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. След 24 месеца лечение, изпитваната терапия може да продължи след втората година, ако изследователят прецени, че това е в интерес на пациента въз основа на оценка на клиничната полза и потенциалните рискове.

Химиотерапията се състои от:

• оксалиплатин 130 mg/m² i.v. в ден 1 и капецитабин 1 000 mg/m² перорално два пъти дневно в продължение на 14 последователни дни, повтарящи се на всеки 3 седмици. Оксалиплатин е прилаган за до 6 цикъла, а капецитабин е прилаган като поддържаща терапия по преценка на изследователя до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

  или

• цисплатин 80 mg/m² i.v. в ден 1 и 5-FU 800 mg/m²/ден чрез непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 24 часа дневно в дни 1 до 5, повтаряща се на всеки 3 седмици. Цисплатин и 5-FU са дадени за до 6 цикъла.

Първичните крайни точки за ефикасност са общата преживяемост (OS) в набора за положителен анализ на PD-L1 (PD-L1 скор по ТАР ≥5%) и набора за ITT анализ (всички рандомизирани пациенти). Вторичните крайни точки за ефикасност са PFS, ORR и DoR, оценени от изследователя съгласно RECIST v1.1, и свързано със здравето качество на живот (HRQoL).

Оценката на тумора се извършва приблизително на всеки 6 седмици през първите 48 седмици и след това приблизително на всеки 9 седмици.

Общо 997 пациенти са рандомизирани или в рамото на тислелизумаб + химиотерапия (n = 501), или в групата на плацебо + химиотерапия (n = 496). От 997 пациенти, 546 (54,8%) са имали

PD-L1 скор по ТАР ≥5% (тислелизумаб + химиотерапия: n = 274; плацебо + химиотерапия: n = 272), 931 (93,4%) са получили лечение с оксалиплатин + капецитабин (тислелизумаб + химиотерапия : n = 466; плацебо + химиотерапия: n = 465).

При пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 със скор по ТАР ≥ 5%, изходните характеристики за изследваната популация са: медиана на възрастта 62 години (диапазон: 23 до 84), 39,2% възраст 65 години или по-възрастни; 72,2% мъже; 23,1% бели и 73,8% от азиатски произход; 33,7% с ECOG PS от 0 и 66,3% с ECOG PS от 1. Общо 79,9% от пациентите са имали първична локализация на тумора в стомаха; 98,5% от пациентите са имали метастатично заболяване на изходно ниво; 43,6% и 39,7% и пациентите са имали съответно чернодробни и перитонеални метастази.

При предварително уточнен междинен анализ, BGB-A317-305 демонстрира статистически значимо подобрение на OS за пациенти, рандомизирани в групата на тислелизумаб + химиотерапия, в сравнение с групата на плацебо + химиотерапия при пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥5%. Стратифицираният HR е 0,74 (95% ДИ: 0,59 до 0,94; едностранна p-стойност 0,0056), с медиана на OS 17,2 месеца в групата на тислелизумаб + химиотерапия в сравнение с

12,6 месеца в групата на плацебо + химиотерапия. Проучването демонстрира също статистически значимо подобрение на PFS при пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥5%. Стратифицираният HR е 0,67 (95% ДИ: 0,55 до 0,83; едностранна p-стойност < 0,0001), с медиана на PFS от 7,2 месеца за тислелизумаб + химиотерапия в сравнение с 5,9 месеца за плацебо + химиотерапия.

При предварително определен окончателен анализ, BGB-A317-305 демонстрира статистически значимо подобрение за всички рандомизирани пациенти. Стратифицираният HR е 0,80 (95% ДИ: 0,70 до 0,92; едностранна p-стойност от 0,0011), с медиана на OS 15,0 месеца в групата на тислелизумаб + химиотерапия в сравнение с 12,9 месеца в групата на плацебо + химиотерапия. Актуализираните резултати от OS при пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥5% са в съответствие с резултатите от първичния анализ.

Окончателните резултати от анализа за ефикасност при пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥5% са

показани в Таблица 9 и Фигура 9.

Таблица 9 Резултати за ефикасност при пациенти с BGB-A317-305 с PD-L1 скор по ТАР

≥ 5% (окончателен анализ)

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

1.0

0.9

0.8

T+Х: n = 274, събития = 192, медиана: 16,4, 95% ДИ13,6, 19,1)

П+Х: n = 272, събития = 219, медиана: 12,8, 95% ДИ 12,0, 14,5)

0.7

HR (95% ДИ): 0,71 (0,58, 0,86)

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Вероятност на преживяемост

Фигура 9 Графика на Kaplan-Meier за OS при пациенти от проучване BGB-A317-305 с PD-L1 скор по ТАР ≥ 5% (окончателен анализ)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Arm A

Time:

Survival Probability

Number of Patients at Risk:

Time (Months)

Брой пациенти в риск

Време (месеци)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Arm B

T+Х = Тислелизумаб + химиотерапия, П+Х = плацебо + химиотерапия

Както логаритмично-трансформираният ренков тест, така и регресионният модел на Cox са стратифицирани по региони (Източна Азия спрямо САЩ, Европа) и наличие на перитонеални метастази.

Езофагеален сквамозноклетъчен карцином (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) Първа линия на лечение на OSCC: BGB-A317-306

BGB-A317-306 е рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано, глобално проучване от фаза III за сравнение на ефикасността на тислелизумаб в комбинация с химиотерапия на основата на платина спрямо плацебо в комбинация с химиотерапия на основата на платина при пациенти с неподлежащ на резекция, локално авансирал рецидивиращ или метастазирал OSCC.

В проучването са включени пациенти, които не подлежат на лъчехимиотерапия или операция с куративна цел. Пациентите са включени, независимо от нивото на експресия на PD-L1. Където е възможно, взетите архивни/пресни образци на туморна тъкан са изследвани ретроспективно за статус на експресия на PD-L1. Експресията на PD-L1 е оценена със скор според Скалата за позитивност на туморната област (Tumour Area Positivity Score, TAP), дефиниран като общият процент на туморната област (туморна и дезмопластична строма), покрита от туморни клетки с PD-L1 мембранно оцветяване при всяка интензивност и тумор-асоциирани имунни клетки с PD-L1 оцветяване при всяка интензивност, както визуално е оценено с тест VENTANA PD-L1 (SP263).

Пациентите, които са получавали предшестващо системно лечение за авансирало или метастазирало заболяване, са изключени. Необходим е интервал без лечение от 6 месеца, ако пациентът е получавал предшестваща неоадювантна/адювантна терапия с химиотерапия на основата на платина.

От проучването са изключени пациенти с данни за фистула или пълна езофагеална обструкция, която не се поддава на лечение.

Рандомизирането е стратифицирано по географски региони (Азия [без Япония] спрямо Япония спрямо останалата част от света), предшестваща дефинитивна терапия (да спрямо не) и избор на химиотерапия от изследователя (investigator choice of chemotherapy, ICC; платина с флуоропиримидин или платина с паклитаксел).

Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават тислелизумаб 200 mg или плацебо на всеки 3 седмици в комбинация с ICC в рамките на 21-дневен цикъл. Дублетната химиотерапевтична схема се състои от:

• платина (цисплатин [60 до 80 mg/m² i.v. в ден 1] или оксалиплатин [130 mg/m² i.v. в ден 1]) и флуропиримидин (5-FU [750 до 800 mg/m² i.v. в дни 1 до 5] или капецитабин [1000 mg/m² перорално два пъти дневно в дни 1 до 14]), или

• платина (цисплатин [60 до 80 mg/m² i.v. в ден 1 или 2] или оксалиплатин [130 mg/m² i.v. в ден 1 или 2]) и паклитаксел (175 mg/m² i.v. в ден 1).

  Пациентите са лекувани с тислелизумаб в комбинация с химиотерапия или плацебо в комбинация с химиотерапия до прогресия на заболяването, както е оценено от изследователя по RECIST, версия 1.1 или до неприемлива токсичност. След 24 месеца лечение лечението по проучването е можело да продължи след втората година, ако изследователя счита, че това е в интерес на пациента въз основа на оценката на клиничната полза и потенциалните рискове.

  Туморите са оценявани на всеки 6 седмици през първите 48 часа, а след това на всеки 9 седмици.

  Първичната крайна точка за ефикасност е обща преживяемост (overall survival, OS) в групата с намерение за лечение (intent-to-treat, ITT). Вторичните крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), степен на обективен отговор (objective response rate, ORR), и продължителност на отговора (duration of response, DoR), както е оценено от изследователя по RECIST v1.1, OS в PD-L1 положителната (PD-L1 скор по ТАР

  ≥10%) подгрупа и свързано със здравето качество на живот (HROoL).

  Общо 649 пациенти са рандомизирани да получават тислелизумаб в комбинация с химиотерапия (N = 326) или плацебо в комбинация с химиотерапия (N = 323). От 649 пациенти 290 (44,7%) пациенти са получили платина + флуоропиримидин, 358 пациенти са с PD-L1 скор по ТАР ≥5%, 184 пациенти са с PD-L1 скор по ТАР <5% и 107 пациенти са с неизвестно ниво на статуса за PD-L1.

  При пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 със скор по ТАР ≥ 5%, основните характеристики са: медиана на възрастта 63,0 години (диапазон: 40 до 84), 44,7% на възраст 65 и повече години; 84,9% мъже; 20,9% бели, а 78,2% от азиатски произход. 87,7% имат заболяване с метастази при включване в проучването и 12,3% са с локално авансирало заболяване. Всички пациенти имат хистологично потвърден сквамозноклетъчен карцином. Изходният функционален статус по ECOG е 0 (29,9%) или 1 (70,1%).

  Към датата на заключване на данните за междинния анализ (28 февруари 2022 г.) BGB-A317-306 показва статистически значимо подобрение в OS за всички рандомизирани пациенти.

  Стратифицираният HR е 0,66 (95% ДИ, 0,54-0,80, 1-странна р-стойност от <0,0001), с медиана на OS 17,2 месеца за рамото на тислелизумаб с химиотерапия срещу 10,6 месеца за рамото на плацебо с химиотерапия.

  Актуализиран анализ (до 3-годишно проследяване; дата на заключване на данните 24 ноември 2023 г.) показва резултати за ефикасност, съответстващи на тези от междинния анализ.

  Медианата на времената за проследяване по обърнатия метод на Kaplan-Meier са 44,2 месеца в рамото на тислелизумаб в комбинация с химиотерапия и 43,8 месеца в рамото на плацебо в комбинация с химиотерапия.

  Резултатите за ефикасност за пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥ 5%, към проследяване към 3^-тата година, както е показано в Таблица 10 и Фигура 10.

  Таблица 10 Резултати за ефикасност в BGB-A317-306 при пациенти с PD-L1 скор по ТАР

  ≥ 5% - 3-годишно проследяване (дата на заключване на данните 24 ноември 2023 г.)

  Крайна точка	Тислелизумаб + химиотерапия(n = 172)	Плацебо + химиотерапия(n = 186)
  OS
  Смърт, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
  Медиана (месеци) (95% ДИ)	19,1 (16,1, 24,1)	10,0 (8,6, 11,9)
  Коефициент на риска (95% ДИ)a	0,62 (0,49, 0,79)
  p-стойностб	< 0,0001
  PFS
  Събития, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
  Медиана (месеци) (95% ДИ)	8,2 (7,0, 9,8)	5,5 (4,3, 6,4)
  HR (95% ДИ)a	0,50 (0,39, 0,65)
  p-стойностб	< 0,0001
  ORR, % (95% ДИ)в	64,0 (56,3, 71,1)	36,0 (29,1, 43,4)
  OS = обща преживяемост; ДИ = доверителен интервал; HR = коефициент на риска; PFS = преживяемост без прогресия; ORR = степен на обективен отговорa Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox.б Едностранна номинална p-стойност от стратифициран log rank test.в Точен 2-странен доверителен интервал по Clopper-Person.

  1.0

  0.9

  0.8

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

  HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

  Survival Probability

  1,0

  0,9

  0,8

  Тислелизумаб + химиотерапия: n = 172, Събития = 128 Медиана: 19,1 , 95% ДИ 16,1 - 24,1

  Плацебо + химиотерапия: n = 186, Събития = 151 Медиана: 10,0, 95% ДИ 8,6 - 11,9

  Коефициент на риск (95% ДИ): 0,62 (0,49 - 0,79)

  0,7

  0,6

  0,5

  0,4

  0,3

  0,2

  0,1

  0,0

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

  Брой пациенти в риск

  Време (месеци)

  Време 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

  Тислелизумаб

  + химиотерапия 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0

  Плацебо

  + химиотерапия 186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0

  Вероятност за преживяемост

  Фигура 10 Графика на Kaplan-Meier на OS в BGB-A317-306 при пациенти с PD-L1 скор по ТАР ≥5% - 3-годишно проследяване (дата на заключване на данните 24 ноември 2023 г.)

  Time: Tislelizumab

  +Chemotherapy

  Placebo

  +Chemotherapy

  Number of Patients at Risk:

  Time (Months)

  Коефициентът на риска е основа на стратифицирания регресионен модел на Cox.

  Лекуван преди това OSCC: BGB-A317-302

  BGB-A317-302 е рандомизирано, контролирано, открито, глобално проучване фаза III за сравнение на ефикасността на тислелизумаб спрямо химиотерапия при пациенти с неподлежащ на резекция, рецидивиращ, локално авансирал или метастазирал OSCC, който прогресира по време на или след предшестващо системно лечение. Пациентите са включени в проучването, независимо от нивото на туморна експресия на PD-L1. Където е възможно, взетите архивни/пресни образци на туморна тъкан са изследвани ретроспективно за статус на експресия на PD-L1. Експресията на PD-L1 е оценена в централна лаборатория, като е използван теста Ventana PD-L1 (SP263), който идентифицира както PD-L1 оцветяването на тумора, така и на свързаните с тумора имунни клетки.

  В проучването са изключени пациенти с предшестващо лечение с анти-PD-1/PD-L1 инхибитори и туморна инвазия в органи, разположени в съседство с мястото на заболяване на хранопровода (напр. аорта или дихателните пътища).

  Рандомизирането е стратифицирано по географски региони (Азия [без Япония] спрямо Япония спрямо USA/EU), ECOG PS (0 спрямо 1) и възможност за избор на химиотерапия от изследователя (investigator choice of chemotherapy, ICC) (паклитаксел спрямо доцетаксел спрямо иринотекан). Изборът на ICC е определен от изследователя преди рандомизирането.

  Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават тислелизумаб 200 mg на всеки 3 седмици или избраната от изследователя химиотерапия (ICC) от следните по-долу, като всички са били прилагани интравенозно:

• паклитаксел от 135 до 175 mg/m² на ден 1, прилаган на всеки 3 седмици (както и в дози от 80 до 100 mg/m² със схема на дозиране всяка седмица, съгласно локалните и/или специфични за държавата указания за стандартна грижа), или

• доцетаксел 75 mg/m² на ден 1, прилаган на всеки 3 седмици, или

• иринотекан 125 mg/m² на ден 1 и 8, прилаган на всеки 3 седмици.

Пациентите са лекувани с Tevimbra или с една от ICC до прогресия на заболяването, оценена от изследователя по RECIST версия 1.1, или до неприемлива токсичност.

Туморите са оценявани на всеки 6 седмици през първите 6 месеца, а след това на всеки 9 седмици.

Първичната крайна точка за ефикасност е обща преживяемост (OS) в групата с намерение за лечение (intent-to-treat, ITT). Вторичните крайни точки за ефикасност са OS в групата с положителен анализ за PD-L1 (PD-L1 скор според визуално оценимата Комбинирана позитивна скала (Combined Positive Score), известна сега като Скала за позитивност на туморната област (Tumour Area Positivity score) [TAP] [PD-L1 скор] ≥10%), степен на обективен отговор (objective response rate, ORR), преживяване без прогресия (progression-free survival, PFS) и продължителност на отговора (duration of response, DoR), както е оценено от изследователя по RECIST v1.1.

Общо 512 пациенти са включени в проучването и са рандомизирани да получават тислелизумаб (N = 256) или ICC (N = 256; паклитаксел [n = 85], доцетаксел [n = 53] или иринотекан [n = 118]). От тези 512 пациенти, 142 (27,7%) са с PD-L1 скор ≥10%, 222 (43,4%) са с PD-L1 скор <10%, и 148 (28,9%) са с неизвестно изходно ниво на статуса за PD-L1.

Изходните характеристики на проучваната популация са: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 35 до 86), 39,5% на възраст 65 години или повече; 84% мъже; 19% бели и 80% от азиатски произход; 25% с ECOG PS 0 и 75% с ECOG PS 1. Деветдесет и пет процента от проучваната популация имат заболяване с метастази при включване в проучването. Всички пациенти са получавали поне една предшестваща противоракова химиотерапия; която при 97% от пациентите е комбинирана химиотерапия на основата на платина.

По време на предварително определения краен анализ BGB-A317-302 показва статистическо значимо подобрение на OS при пациенти, рандомизирани в рамото на тислелизумаб в сравнение с рамото на ICC. Стратифицираният HR е 0,70 (95% ДИ: 0,57, 0,85; 1-странна

р-стойност от 0,0001), с медиана на OS от 8,6 месеца (95% ДИ: 7,5, 10,4) в рамото на тислелизумаб в сравнение с 6,3 месеца (95% ДИ: 5,3, 7,0) в рамото на ICC. Медианата на времето на проследяване по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 20,8 месеца в рамото на тислелизумаб и 21,1 месеца в рамото на ICC.

Актуализиран анализ с допълнителни 24 месеца проследяване след предварително определения краен анализ показва резултати за ефикасност, съответстващи на крайния анализ. Медианата на времето на проследяване по обърнатия метод на Kaplan-Meier е 44,7 месеца в рамото на тислелизумаб и 44,0 месеца в рамото на ICC.

Резултатите за ефикасност в актуализирания анализ са показани в Таблица 11 и Фигура 11.

Таблица 11 Резултати за ефикасност в BGB-A317-302 – Актуализиран анализ

Брой пациенти в риск: Време

Тислелизумаб ICC

Вероятност за преживяемост

Фигура 11 Графика на Kaplan-Meier на OS в BGB-A317-302 (анализ на групата ITT) - актуализиран анализ

Номинална едностранна р-стойност от log-rank тест, стратифициран по функционален статус по ECOG и избора на химиотерапия от изследователя.

Ефикасност и PD-L1 подгрупи (Актуализиран анализ):

При актуализирания анализ за OS в PD-L1 положителната подгрупа (PD-L1 скор ≥10%), стратифицираният HR за OS е 0,54 (95% ДИ: 0,36 до 0,79). Медианата на преживяемост е

10,2 месеца (95% ДИ: 8,5 до 14,5 месеца) и 5,1 месеца (95% ДИ: 3,8 до 8,2 месеца) съответно за рамото на тислелизумаб и ICC.

В PD-L1 отрицателната подгрупа (PD-L1 скор <10%), стратифицираният HR за OS е 0,86 (95% ДИ: 0,65 до 1,14), с медиана на общата преживяемост 7,5 месеца (95% ДИ: 5,5 до 8,9 месеца) и 5,8 месеца (95% ДИ: 4,8 до 6,9 месеца) съответно за рамото на тислелизумаб и ICC.

Назофарингеален карцином (NPC)

Първа линия на лечение на рецидивиращ или метастатичен NPC: BGB-A317-309

BGB-A317-309 е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза III за сравнение на ефикасността и безопасността на тислелизумаб в комбинация с гемцитабин и цисплатин спрямо плацебо в комбинация с гемцитабин и цисплатин като лечение от първа линия при пациенти с рецидивиращ или метастатичен NPC.

Пациентите не са лекувани преди за рецидивиращ или метастатичен NPC. Изисква се да е минал период без лечение от най-малко 6 месеца, ако пациентът е получавал предходна неоадювантна химиотерапия, адювантна химиотерапия, лъчетерапия или химиорадиотерапия с куративна цел за неметастатично заболяване. Проучването изключва пациенти с локален рецидив, подходящ за операция или лъчетерапия с куративна цел, и пациенти, които са получавали предишни терапии, насочени към PD-1 или PD-L1.

Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават тислелизумаб 200 mg на всеки 3 седмици или плацебо в комбинация с цисплатин 80 mg/m² в Ден 1 плюс гемцитабин 1 g/m² в Ден 1 и Ден 8 на всеки 21-дневен цикъл за 4 до 6 цикъла. Рандомизираните пациенти са стратифицирани по пол и статус на чернодробни метастази.

Тислелизумаб или плацебо е прилаган до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На пациентите в рамото на плацебо е дадена възможност да преминат към монотерапия с тислелизумаб след потвърдена от независима комисия за преглед (IRC) прогресия на заболяването.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от IRC по RECIST в1.1 в групата за анализ с намерение за лечение (ITT). Вторичните крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (OS), PFS, оценена от изследователя, честота на обективен отговор (ORR) и продължителност на отговора (DoR), оценена от IRC.

Общо 263 пациенти са рандомизирани да получават тислелизумаб в комбинация с гемцитабин и цисплатин (N = 131) или плацебо в комбинация с гемцитабин и цисплатин (N = 132).

Характеристиките на популацията по проучването на изходното ниво са: медиана на възрастта 50 години (диапазон: 23 до 74 години), 91,6% от пациентите са на възраст под 65 години; 78,3% от пациентите са мъже; 63,1% имат функционален статус по ECOG 1; 100% са от азиатски произход (от Китай, Тайланд и Тайван); и 46,7% са настоящи или бивши пушачи. 95,1% от популацията по проучването са имали метастатично заболяване при рандомизирането, с хистологични подтипове на NPC, включително 86,3% некератинизиран, 6,5% кератинизиран плоскоклетъчен карцином и 7,2% некласифициран NPC. Повечето (76%) пациенти имат ниво на ДНК на вируса на Epstein-Barr (EBV) ≥500 IU/ml. Характеристиките на изходното ниво са като цяло балансирани между 2-те рамена.

Към момента на предварително определения междинен анализ (при крайна дата на заключване на базата данни 26 март 2021 г.), в BGB-A317-309 е демонстрирано статистически значимо подобрение на PFS при пациентите, рандомизирани в рамото на тислелизумаб в комбинация с гемцитабин и цисплатин в сравнение с тези в рамото на плацебо плюс гемцитабин и цисплатин. Стратифицираният HR е 0,52 (95% ДИ: 0,38, 0,73; 1-странна p-стойност <0,0001), с медиана на PFS от 9,2 месеца в рамото на тислелизумаб плюс химиотерапия в сравнение със 7,4 месеца в рамото на плацебо плюс химиотерапия.

Актуализираният анализ (при крайна дата на заключване на базата данни 08 декември 2023 г.) показва последователност на резултатите за ефикасност с тези от междинния анализ

(Таблица 12 и Фигура 12). Към този момент 52,3% от пациентите в контролното рамо са преминали към монотерапия с тислелизумаб. Медианите на времената за проследяване на OS по обърнатия метод на Kaplan-Meier са 41,4 месеца в рамото на тислелизумаб плюс химиотерапия и 40,8 месеца в рамото на плацебо плюс химиотерапия.

Данните, получени от пациенти с NPC на възраст 65 или повече години са твърде ограничени, за да се направят заключения в тази популация.

Таблица 12 Резултати за ефикасност в BGB-A317-309 (Група за ITT анализ) – Актуализиран анализ

Съкращения: NE = не може да се оцени; OS = обща преживяемост; ДИ = доверителен интервал; PFS

= преживяемост без прогресия.

a Медианите са оценени по метода на Kaplan-Meier с 95% ДИ, оценени по метода на Brookmeyer и Crowley.

б Стратифициран по пол (мъже спрямо жени) и статус на чернодробни метастази (със спрямо без).

Фигура 12 Диаграма на Kaplan-Meier за PFS в BGB-A317-309 според IRC (група за ITT анализ) – Актуализиран анализ

* Химиотерапия = гемцитабин + цисплатин.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тислелизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на злокачествени неоплазми (освен на централната нервна система, хематопоетичната и лимфната тъкан) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката (ФK) на тислелизумаб е оценена за Tevimbra както като монотерапия, така и в комбинация с химиотерапия.

ФК на тислелизумаб е характеризирана чрез популационни ФК анализи с данни за концентрации от 2 596 пациенти с авансирали злокачествени заболявания, които са получавали тислелизумаб в дози от 0,5 до 10 mg/kg на всеки 2 седмици, 2,0 и 5,0 mg/kg телесно тегло на всеки 3 седмици и 200 mg на всеки 3 седмици.

Времето за постигане на 90% стационарно състояние е приблизително 84 дни (12 седмици) след дози от 200 mg веднъж на всеки 3 седмици, като процентът на кумулиране в стационарно състояние е приблизително 2 пъти РК експозицията на тислелизумаб.

Абсорбция

Тислелизумаб се прилага интравенозно и поради това има незабавна и пълна бионаличност. Разпределение

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че обемът на разпределение в стационарно състояние е 6,42 l, което е типично за моноклоналните антитела с ограничено разпределение.

Биотрансформация

Очаква се тислелизумаб да се разгради до малки пептиди и аминокиселини по катаболитен път.

Елиминиране

Въз основа на популационен PK анализ, клирънсът на тислелизумаб е 0,153 l/ден с интериндивидуална вариабилност от 26,3% и среден геометричен терминален полуживот приблизително 23,8 дни с коефициент на вариация (CV) от 31%.

Линейност/нелинейност

При схеми на прилагане от 0,5 mg/kg до 10 mg/kg веднъж на всеки 2 или 3 седмици (включително 200 mg веднъж на всеки 3 седмици и 400 mg веднъж на всеки 6 седмици), наблюдаваната PK на тислелизумаб е линейна и експозицията е пропорционална на дозата.

Специални популации

Влиянието на различни ковариати върху PK на тислелизумаб са оценени в популационни PK анализи. Следните фактори нямат клинично значим ефект върху експозицията на тислелизумаб: възраст (диапазон от 18 до 90 години), телесно тегло (диапазон от 32 до 130 kg), пол, раса (европеидна, азиатска и други), лека до умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLCr] ≥30 ml/min), лека до умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤3 пъти ГГН и каквато и да е AST), както и туморното натоварване.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания на тислелизумаб при пациенти с бъбречно увреждане. В популационния РК анализ на тислелизумаб не са установени клинично значими разлики в клирънса на тислелизумаб между пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CLCr 60 до

89 ml/min, N = 1 046) или умерена степен на бъбречно увреждане (CLCr 30 до 59 ml/min, n = 320) и пациенти с нормална бъбречна функция (CLCr ≥90 ml/min, n = 1 223). Леката и

умерената степен на бъбречно увреждане нямат ефект върху експозицията на тислелизумаб (вж. точка 4.2). Въз основа на ограничения брой пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (n = 5), ефектът на тежката степен на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на тислелизумаб не е категоричен.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални проучвания на тислелизумаб при пациенти с чернодробно увреждане. В популационния РК анализ на тислелизумаб не са установени клинично значими разлики в клирънса на тислелизумаб между пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин >1,0 до 1,5 x ГГН и каквато и да е AST,

n = 396) или умерена степен на чернодробно увреждане (билирубин >1,5 до 3 x билирубин и каквато и да е AST; n = 12), в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (билирубин ≤ ГГН и AST = ГГН, n = 2 182) (вж. точка 4.2). Въз основа на ограничения брой пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (билирубин >3 x ГГН и каквато и да е AST, n = 2), ефектът на тежката степен на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на тислелизумаб не е известен.

Натриев цитрат дихидрат Лимонена киселина монохидрат

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат L-хистидин

Трехалоза дихидрат Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

3 години След отваряне

Веднъж отворен, този лекарствен продукт трябва да се разреди и приложи чрез инфузия незабавно (вж. точка 6.6 за указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение).

След приготвяне на разтвора за инфузия

Tevimbra не съдържа консерванти. Демонстрирана е химичната и физичната стабилност в периода на използване до 10 дни (240 часа) на 2 °C до 8 °C. Тези 10 дни (240 часа) включват съхранението на разредения разтвор в хладилник (2 °C до 8 °C), времето за достигане до стайна температура (25 °C или по-ниска) и времето за завършване на инфузията в рамките на 4 часа.

От микробиологична гледна точка след разреждане продуктът трябва да се използва незабавно.

Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение при употреба са отговорност на потребителя. Разреденият разтвор не трябва да се замразява.

а се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Tevimbra 10 ml концентрат се доставят в прозрачен флакон от стъкло тип 1 със сива запушалка от хлоробутил с FluroTec покритие и обкатка с отчупваща се горна част.

Tevimbra е наличен в опаковки, съдържащи 1 флакон и групови опаковки, съдържащи 2 (2 опаковки с 1) флакона.

Разреденият разтвор за инфузия трябва да се приготви от медицински специалист при използване на асептична техника.

Приготвяне на разтвор за инфузия

• Извадете необходимия брой флакони от хладилника като внимавате да не ги разклащате.

• Проверете визуално всеки флакон за наличие на видими частици или промяна в цвета преди приложение. Концентратът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълтеникав разтвор. Не използвайте флакон, ако разтворът е мътен, или ако има видими частици или промяна в цвета.

• Обърнете флаконите внимателно, без да ги разклащате. Изтеглете необходимия обем от флакона(ите) в спринцовка и го прехвърлете в сак за интравенозна инфузия, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да приготвите разреден разтвор с крайна концентрация варираща от 2 до 5 mg/ml. Смесете разредения разтвор с внимателно обръщане, за да избегнете образуване на пяна или излишно разклащане на разтвора.

  Приложение

• Приложете разредения разтвор на Tevimbra чрез инфузия посредством интравенозна система, снабдена със стерилен, непирогенен, вграден или добавен филтър от

  0,2 микрона или 0,22 микрона с ниско свързване на протеини, с площ на повърхността приблизително 10 cm².

• При 200 mg веднъж на всеки 3 седмици първата инфузия трябва да се приложи в продължение на 60 минути. Ако се понесе добре, следващите инфузии може да се прилагат в продължение на 30 минути.

  Инфузията на началната доза Tevimbra 400 mg трябва да се приложи в продължение на 120 минути (над 90 минути, ако се използва като последващо лечение след доза 200 mg веднъж на всеки 3 седмици). При добра поносимост втората инфузия може да се приложи в продължение на 60 минути. Ако втората инфузия бъде понесена добре, следващите инфузии може да се прилагат в продължение на 30 минути.

• Не трябва да се прилагат други лекарствени продукти през същата инфузионна система.

• Tevimbra не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или еднократна болус инжекция.

• В края на инфузията, интравенозната система трябва да се промие.

• Изхвърлете всяко неизползвано количество, останало във флакона.

• Флаконите Tevimbra са само за еднократно приложение.

  Изхвърляне

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.